Автор: admin

Введение

Изучение энергетического обмена в головном мозге привлекает особое внимание нейрохимиков и нейрофизиологов – При углубленном изучении деятельности мозга выяснено, что процессы, лежащие в основе таких специфических лишь для нервной ткани явлений, как проведение нервных импульсов, возбудимость, способность к хранению и переработке поступающей информации, а также многочисленные биохимические и биофизические процессы, связанные с поддержанием своеобразной пространственно-функциональной архитектоники мозга, с непрерывным образованием функциональных ансамблей нейронов, с обновлением и образованием синаптических структур и других, протекают с очень значительными энергетическими затратами.

Эти наблюдения, а также наличие теснейшей связи между окислительными процессами и функциональной активностью нервной ткани позволили сформулировать принципиально важное положение о том, что интенсивность энергетического обмена является одним из ведущих факторов, лимитирующих деятельность мозга. Большой вклад в обоснование данного положения внесен основоположниками функциональной нейрохимии – Е.С. Лондоном, А.В. Палладиным, Г.Е. Владимировым, МИ. Прохоровой, Г. Мак-Ильвейном, Г. Кребсом, Л. Соколовым, Б. Съёшио и др.

1. ПОТРЕБЛЕНИЕ ГОЛОВНЫМ МОЗГОМ КИСЛОРОДА

Одним из важнейших показателей, характеризующих интенсивность энергетического обмена, служит скорость дыхания. При определении артериовенозной разницы по кислороду, выполненном на интактных животных или людях, было установлено, что потребление кислорода мозгом человека составляет в среднем 1,5–1,7 мкмоль-г/мин», а мозгом крыс – 4,6–4,9 мкмоль-г/мин.

С помощью различных методических приемов показано, что по интенсивности дыхания головной мозг занимает ведущее место среди крупных органов и тканей. В качестве примера можно привести данные о среднем потреблении кислорода тканями взрослых крыс:

Головной мозг 5,43

Сердце: интенсивная работа 4,20 покой 3,06

Почки – 2,40

Печень 1,80

Головной мозг, составляющий не более 2% от массы тела, потребляет до 20–25% от всего поступающего в организм количества кислорода; более того, у новорожденных животных или человека на дыхание головного мозга может расходоваться до 50% от общего количества кислорода, потребляемого организмом.

Сопоставление дыхания разных отделов мозга животных показывает общую закономерность: снижение интенсивности дыхания по мере перехода от филогенетически более молодых передних отделов мозга к более старым задним отделам. Максимальная интенсивность дыхания установлена в коре больших полушарий; далее по скорости поглощения кислорода отделы мозга можно расположить в такой убывающей последовательности: мозжечок и промежуточный мозг > средний и продолговатый мозг > спинной мозг. Различия в интенсивности дыхания отдельных зон коры больших полушарий выражены слабо.

Высокая интенсивность окислительных реакций характерна не для всей нервной ткани; установлено, что периферические нервы используют лишь около 3% того кислорода, который потребляется эквивалентным по массе количеством ткани из центральных отделов нервной системы. В литературе имеются противоречивые данные о сравнительной интенсивности дыхания двух важнейших типов клеток нервной системы: нейрональных и нейроглиальных. Большинство исследователей указывают на значительно более интенсивные окислительные процессы в нейронах по сравнению с нейроглиальными клетками. Следует, однако, отметить, что сравнение интенсивности дыхания нейрональных и нейроглиальных клеток сопряжено с определенными методическими трудностями, поскольку практически отсутствуют надежные и быстрые методы получения интактных клеток мозга, не загрязненных миелином и другими примесями.

Учитывая парциальные объемы отдельных типов клеток и структур мозга, а также данные об интенсивности их дыхания, можно приблизительно оценить вклад нейронов и глии в общее потребление О. Для коры больших полушарий крыс установлено, что около/0% от общего поглощения кислорода приходится на нейроны, а примерно 30% – на глиальные клетки, причем перикарион нейронов, занимающий около 5% объема в коре больших полушарий, потребляет до 25% кислорода; синаптические окончания, занимающие около 15% объема, – примерно 10% кислорода.

2. ПОТРЕБЛЕНИЕ ГЛЮКОЗЫ ГОЛОВНЫМ МОЗГОМ

Наряду с высокой скоростью дыхания для мозга характерно интенсивное потребление глюкозы крови. Ни один орган не поглощает глюкозу крови с такой скоростью и в таких количествах, как мозг, и ни для одной ткани организма не отмечено такой острой потребности в этом субстрате окисления для поддержания нормального функционального состояния. Головным мозгом потребляется до 70% глюкозы, образующейся в печени и выделяющейся из нее в кровь. Потребление глюкозы мозгом взрослого человека, рассчитанное по артериовенозной разнице, составляет в среднем 0,25–0,30 мкмоль-г/мин. У мелких лабораторных животных этот показатель выше и в среднем равен 0,60–0,80 мкмоль-г/мин.

Эти данные позволяют считать, что глюкоза является основным субстратом окисления в головном мозге. Определение дыхательного коэффициента полностью подтверждает такое предположение. Действительно, по данным Г. Мак-Ильвейна, для головного мозга взрослого человека артериовенозная разница по кислороду равна 6,7±0,8 мл О2/100 мл протекающей крови, а по диоксиду углерода – 6,6±0,8 мл СО2/100 мл крови. Другими словами, количество потребляемого мозгом 02 практически эквивалентно количеству выделяемого им С02; дыхательный коэффициент близок к единице: по расчетам Г. Мак-Ильвейна, он составляет 0,99±0,03. Это говорит о том, что преимущественным путем метаболизма глюкозы в головном мозге является ее окисление в реакциях аэробного гликолиза, сопряженных с реакциями цикла трикарбоновых кислот.

Расчеты, проведенные на основании многочисленных экспериментов с глюкозой, содержащей С в различных положениях углеродной цепи, показывают, что около 85–90% глюкозы, потребляемой мозгом взрослого животного, полностью окисляется до С02 и Н20; около 5% расходуется в реакциях гликолиза с образованием молочной кислоты и лишь 5–7% используется в других реакциях. В некоторых случаях, например в экспериментах на мелких лабораторных животных с использованием введенной интрацистернально глюкозы С, показана возможность полного 100% окисления этого субстрата до С02 и Н20.

Необычайная зависимость функционирования головного мозга от постоянного притока глюкозы из крови объясняется прежде всего тем, что собственные запасы данного углевода в мозговой ткани чрезвычайно малы по сравнению с высокой интенсивностью его окисления. По данным многих исследователей, содержание глюкозы в мозге животных и человека составляет в среднем 1,5–4,5 мкмоль-г. Даже при условии использования глюкозы только для окисления ее запасы в мозге могут быть полностью исчерпаны за 3–6 мин.

При уменьшении уровня глюкозы в крови печень, почки, скелетные и сердечная мышцы для – поддержания энергетического баланса и сохранения функциональной активности способны окислять целый ряд других субстратов. Головной же мозг в этих условиях продолжает потреблять по-прежнему высокие количества глюкозы и кислорода. И лишь при снижении концентрации глюкозы крови ниже критических величин значительно падает потребление мозговой тканью, как глюкозы, так и кислорода и развивается коматозное состояние с потерей сознания.

Попытки компенсировать развитие комы и поддерживать энергетический баланс головного мозга путем введения животным различных метаболитов глюкозы даже в весьма значительных количествах были неудачными; при гипогликемической коме лишь внутривенные инъекции глюкозы могут нормализовать энергетический метаболизм мозга и вывести животное из коматозного состояния. Эти наблюдения указывают на весьма ограниченную способность головного мозга компенсировать уменьшенное поступление глюкозы за счет окисления других энергетических субстратов. Основной причиной этого является низкая проницаемость гематоэнцефалического барьера в мозге взрослых животных для других субстратов окисления.

Транспорт глюкозы в мозг осуществляется преимущественно с помощью специальной системы переносчиков, активно функционирующей в широких пределах концентраций глюкозы в крови – от 2,75 до 16,50 мкмоль/мл». На долю пассивной диффузии приходится не более 5% от общего потока глюкозы.

Исследования активного переноса глюкозы через ГЭБ, выполненные in vitro на препаратах капилляров мозга, которые рассматривают как анатомический локус ГЭБ, работы на культуре клеток мозга, а также эксперименты in vivo с С-глюкозой или ее дериватами, позволили установить основные характеристики этого процесса. В табл. 1 приведены некоторые кинетические параметры транспорта глюкозы и ряда других соединений через ГЭБ. Сравнение значений Км и позволяет убедиться, насколько активнее переносится через ТЭБ глюкоза по сравнению с другими веществами.

Если сопоставить приведенные в табл. 1 Км и со средними значениями потребления этого субстрата мозгом крыс, то становится очевидно, что в нормальных физиологических условиях поступление глюкозы через ГЭБ не лимитирует ее метаболизм. Однако при гипогликемии или усиленном использовании глюкозы, например нри интенсификации гликолиза в условиях дефицита кислорода или при судорогах, скорость переноса глюкозы через ГЭБ может ограничивать начальные этапы ее метаболизма.

Таблица 1. Характеристика транспортных систем гематоэнцефалического барьера

Транспортируемые соединения	Преимущественный субстрат	мМ	V МКМОЛЬМИН Т
Гексозы	Глюкоза	9	1600
Монокарбоновые кислоты	Лактат	1,9	120
Нейтральные аминокислоты	Фенилаланин	0,12	30
Основные аминокислоты	Лизин	0,1	6
Амины	Холин	0,22	6
Пурины	Аденин	0,027	1
Нуклеозиды	Аденозин	0,018	0,7

Потребность мозга в кислороде и глюкозе заметно изменяется в ходе онтогенеза, значительно повышаясь с его ростом и дифференцировкой, а также формированием отдельных структурно-функциональных ансамблей нейронов. По мере развития головного мозга скорость окисления глюкозы в нем возрастает и одновременно увеличивается зависимость функциональной активности нейронов от интенсивности окислительных процессов как источника энергии.

3. ГЛИКОГЕН КАК ВОЗМОЖНЫЙ ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЙ ИСТОЧНИК В ГОЛОВНОМ МОЗГЕ

Сопоставление данных содержания глюкозы в мозге разных животных и скорости ее потребления мозговой тканью показывает, сколь незначительны собственные ресурсы этого метаболита в мозге, и объясняет отмеченную зависимость функциональной активности головного мозга от поступления углеводов с кровью. Возникает вопрос, в какой мере уровень глюкозы в мозге может поддерживаться за счет гликогена.

Уровень этого полисахарида в мозговой ткани разных животных составляет в среднем 2,5–4,5 мкмоль/г. Общее содержание гликогена в мозге эмбрионов и новорожденных животных значительно выше, чем в мозге взрослых. Например, в мозге у новорожденных мышей гликогена в 3 раза больше, чем в мозге взрослых животных. По мере роста и дифференцировки мозга, а также возрастания зависимости функционального состояния мозга от скорости дыхания концентрация гликогена быстро снижается и далее в мозге взрослого животного поддерживается относительно постоянной. Эти изменения связывают с быстрой активацией фосфорилазной системы в первые дни постнатального развития и с повышением ее чувствительности к различным регуляторным воздействиям, в частности к гормональной регуляции.

Гликоген в качестве субстрата участвует в энергетическом обмене. В экспериментах, выполненных на кошках, к перфузионной жидкости добавляли глюкозу 1–6С. Анализ С02 в оттекающей от мозга крови показал разбавление С02, образующегося из меченой глюкозы, нерадиоактивной углекислотой, источником которой служил окисляющийся гликоген мозга. Расчеты показывают, что лишь до 7–10% энергетических потребностей головного мозга могут покрываться за счет расщепления гликогена.

В качестве энергетического источника используется свободная фракция гликогена, на долю которой приходится около 20–25% от общего содержания углевода в мозге. Остальная часть гликогена находится в связанном состоянии – это наиболее интенсивно обновляющаяся фракция гликогена. Именно за счет связанного гликогена происходит пополнение фонда расщепляющейся свободной фракции. Особенно важное значение этот субстрат имеет в головном мозге при экстремальных состояниях, когда уменьшается поступление в мозг глюкозы крови. Однако из-за небольших размеров пула гликогена в мозге полное расщепление его до глюкозы с последующим окислением может произойти в течение 5–7 мин.

Таким образом, собственные углеводные запасы в нервной ткани относительно невелики и не могут обеспечить энергетические потребности нормально функционирующего головного мозга в течение длительного времени. Это обстоятельство наряду с отмеченной ограниченной способностью мозга использовать другие субстраты окисления лежит в основе характерной для нервной ткани зависимости от постоянного поступления глюкозы из крови-

Для того чтобы понять, каким образом в головном мозге обеспечивается высокий уровень энергетического обмена, за счет чего глюкоза используется почти полностью именно в реакциях окисления и для обеспечения энергетических потребностей ткани, а не в других метаболических процессах, необходимо более детально рассмотреть вопросы регуляции скоростей основных путей окисления – гликолиза и цикла трикарбоновых кислот.

4. АЭРОБНОЕ ОКИСЛЕНИЕ ГЛЮКОЗЫ В ГОЛОВНОМ МОЗГЕ И МЕХАНИЗМЫ ЕГО РЕГУЛЯЦИИ

В последние годы в литературе появились сведения о специфичности регуляторных механизмов, контролирующих метаболизм глюкозы в функционально различных органах и тканях в условиях интактного организма. Особое внимание исследователей сосредоточено на изучении соотношения активностей и механизмов контроля над теми ферментами, которые конкурируют за использование субстратов, стоящих в точках перекреста нескольких метаболических путей. Имеются лишь единичные публикации, посвященные исследованию механизмов, обеспечивающих высокую интенсивность энергетического обмена мозга in vivo, а также регуляции метаболизма мозга. Это объясняется сложной и гетерогенной структурой, наличием ГЭБ и рядом других причин, затрудняющих интерпретацию экспериментальных данных и экстраполяцию результатов, полученных in vitro, на мозг интактного животного. Многие аспекты этой важной и сложной проблемы требуют дальнейших углубленных нейрохимических исследований.

Пути утилизации глюкозы в мозге; гликолиз и механизмы, контролирующие его скорость

Последовательность реакций аэробного гликолиза, а также средние значения активностей ферментов, катализирующих отдельные стадии, приведены на схеме 1.

Из сопоставления активностей ферментов видно, что наиболее медленными реакциями, которые могут лимитировать скорость потока метаболитов по гликолитической цепи, являются гексокиназная и фосфофруктокиназная реакции.

Представление о количественном соотношении промежуточных компонентов гликолиза дают следующие средние результаты определения уровня метаболитов в головном мозге крыс:

Гликоген	1,9 –	3,8
УДФ-глюкоза	0,08 –	0,17
Глюкоза	1,52 –	3,70
Глюкозо-6-фосфат	0,039-	0,049
Фруктозо-б-фосфат	0,017-	0,023
Фруктозо – 1,6 – дифосфат	0,010-	0,017
Дигидроацетонфосфат	0,024
2-Глицероальдегидфосфат	0,021-	0,046
З-Фосфоглицерат	0,100-	0,085
2-Фосфоглицерат	0,010-	0,016
Фосфоенол п ируват	0,035-	0,097
Пируват	0,120-	0,190
Лактат	1,26 –	1,70

Гексокиназная реакция. Первым этапом на пути вовлечения свободной D-глюкозы, поступающей в мозг из крови, в разнообразные метаболические превращения служит реакция фосфорилирования, катализируемая гексокиназой. Для регуляции энергетического метаболизма в головном мозге гексокиназная реакция имеет особое значение, так как она является основным поставщиком глюкозо-6-фосфата, необходимого для дальнейших превращений. В других тканях, таких как печень, сердечная и скелетная мышцы и др., источником большей части глюкозо-6- фосфата служит реакция расщепления гликогена или реакции глюконеогенеза.

Гексокиназная реакция является доминирующим путем пополнения пула метаболитов гликолиза в мозге, поскольку, как уже упоминалось, глюкоза представляет собой основной энергетический субстрат в этой ткани. Окисление иных энергетических субстратов и ввод компонентов в гликолитическую цепь через другие реакции в нервной ткани не имеет существенного значения.

Все это позволяет рассматривать гексокиназную реакцию как первый пункт контроля над скоростью энергетического обмена в головном мозге. Лишь в экстремальных ситуациях – при резкой гипогликемии или в условиях чрезвычайно интенсивного гликолиза при кислородной недостаточности – лимитирующим этапом может стать транспорт глюкозы через ГЭБ.

Активность гексокиназьг мозга относительно невелика, особенно по сравнению с активностью других ферментов гликолиза; в среднем она составляет 350–450 мкмоль субстратаг-ч~. Эта величина в 5–10 раз превышает среднюю скорость поступления глюкозы в мозг. Более того, при сопоставлении активности фермента в различных тканях максимальные величины получены рядом авторов именно в экспериментах с головным мозгом.

Распределение фермента в нервных клетках неравномерно; с помощью гистохимических, иммунохимических методов, а также при исследовании обогащенных препаратов установлена более высокая активность гексокиназы в нейронах, особенно в си-наптических окончаниях, по сравнению с олигодендроглией.

Интересная особенность отмечена при изучении распределения фермента между компартментами клетки: в отличие от ряда других тканей в мозге основная часть гексокиназы сосредоточена не в цитоплазме, а в митохондриях. В связывании фермента с внешней митохондриальной мембраной участвует специфический белок, детальные исследования свойств которого указывают на идентичность его с белком, формирующим поры. На прочность взаимодействия гексокиназы с мембранным белком оказывает влияние фосфолипидный компонент мембраны. Причины такого своеобразного внутриклеточного распределения гексокиназы в мозге пока не совсем ясны, но имеются предположения, что такая локализация обеспечивает более быстрое и эффективное фосфорилирование глюкозы за счет АТФ, синтезированного в митохондриях.

Необходимо отметить, что из четырех известных изофеоментов гексокиназы – ГКГ, ГКП, ГКШ, ГК1У в мозге встречается лишь первые два, причем на долю ГКТ приходится около 90% суммарной активности. Именно для этих двух изоферментов наиболее выражена способность связываться с внешней митохондриальной мембраной.

Связывание гексокиназы – обратимый процесс; на соотношение между связанной и солюбилизированной формами фермента влияет рад факторов, в первую очередь – отношение АТФ/АДФ, концентрация неорганического фосфата и глкжо-зо-6-фосфата, а также уровень свободных: жирных кислот. Действие указанных факторов проявляется в пределах их физиологических концентраций; это дало Вильсону основание предположить, что изменение субклеточного распределения гексокиназы служит важным механизмом регуляции активности фермента in vivo.

Такое предположение очень интересно, поскольку мембранно-связанная гексокиназа более активна, чем цитоплазматическая форма: значение Км для АТФ митохондриального фермента в 3 раза ниже, чем у солюбилизированного. Кроме того, связанная форма гексокиназы в меньшей степени ингибируется глюкозо-6-фосфатом. Установлено, что значение Kj солибилизированной формы гексокиназы равна в среднем 10~М, а митохондриальной – 10~*М; для сравнения можно привести средние значения концентрации глю-козо-6-фосфата в цитоплазме, где в основном сосредоточен этот метаболит – -10~М.

Накопление в клетках аденозинтрифосфата и возрастание отношения АТФ/АДФ приводит к усилению солюбилизации гексокиназы, что вызывает замедление скорости фосфорилирования глюкозы и, следовательно, торможение гликолиза. Напротив, при уменьшении уровня АТФ в клетке происходит новое связывание фермента с ионами магния в митохондриальной мембране, которое вследствие указанной разницы значений ведет к освобождению фермента от ингибирования глюкозо-6-фосфатом и повышению скорости реакции фосфорилирования субстрата.

В мозге интактных животных гексокиназа находится преимущественно в ингибированном состоянии. Исследования, выполненные in vivo, показали резкое повышение количества связанного фермента при усилении гликолиза и, напротив, возрастание доли солюбилизированной гексокиназы при снижении скорости гликолиза в условиях анестезии.

Таким образом, быстрые взаимопереходы солюбилизированной и связанной с митохондриями гексокиназы обеспечивают значительный «запас мощности» фермента, позволяя быстро менять скорость фосфорилирования глюкозы при сдвигах в энергетическом балансе мозга без изменения скорости синтеза фермента. Этот механизм контроля активности гексокиназы, чутко реагирующий на сдвиги таких балансовых показателей энергетического обмена, как отношение АТФ/АДФ, уровень неорганического фосфата, несомненно, играет большую роль в регуляции энергетического метаболизма мозга.

Соотношение путей метаболизма глюкозо-б-фосфата в мозге. Как известно, глюкозо-6-фосфат, образующийся в гексокиназной реакции, может быть использован в качестве исходного субстрата в нескольких метаболических путях: гликолиз, пентозофосфатный путь, синтез гликогена и др. Интенсивность использования его в той или иной последовательности реакций определяется соотношением активностей ферментов, конкурирующих за глюкозо-6-фосфат.

В табл. 2 приведены данные об интенсивности основных путей метаболизма глюкозо-6-фосфата в мозге и печени крыс, рассчитанные на основании экспериментов с С-глюкозой и анализа активностей ферментов. Несмотря на то, что эти расчеты весьма приблизительны, они все же дают наглядное представление о значительных отличиях в метаболизме глюкозо-6-фосфата в головном мозге и печени. Исследования альтернативных путей метаболизма глюкозо-б-фосфата/я vivo с помощью препаратов меченой глюкозы, содержащей С в разных положениях, а также результаты математического моделирования подтвердили, что вовлечение глюкозо-6-фосфата в реакции гликолиза с последующим окислением в ЦТК доминирует над другими путями использования этого субстрата в мозге взрослых животных.

Таблица 2. Интенсивность отдельных путей метаболизма глюкозо-6-фосфата в головном мозге и печени крыс

Метаболический путь	Доля глюкозо-6-фосфата, вовлекаемого в реакции, %
	мозг	печень
1. Окисление до С (Х и Н20 в ходе аэробного гликолиза и ЦТк	80–90	Около 20
2. Синтез гликогена	5–7	20–25
3. Расщепление в глюкозо-6-фосфатазной реакции до свободной глюкозы	Следы	До 50
4. Пентозофосфатный путь		5–15
5. Другие реакции	Менее 5	5–10

Преимущественное использование глюкозо-6-фосфата в реакциях гликолиза является характерной чертой энергетического метаболизма; оно обусловлено значительным превышением активности фосфогексоизомеразы и фосфофруктокиназы над активностью других ферментов, конкурирующих за общий субстрат. Относительная роль минорных путей метаболизма глюкозо-6-фосфата заметно меняется в мозге х возрастом животного, прежде всего это относится к пентозофосфатному пути.

Как известно, интенсивность использованиятлюкозо-6-фосфата в реакциях пентозофосфатного пути в-значительной степени определяется активностями ферментов, катализирующих начальные, наиболее медленные стадии: глюкозо-6-фосфатде-гидрогеназы и 6-фосфоглюконатдегадрогеназы.

Установлено, что активности этих ферментов в головном мозге молодых животных в 1,5–2 раза выше, чем у взрослых. Максимальные значения активностей отмечаются исследователями в период наиболее интенсивной миелинизации; у крыс этот период соответствует 20–30 дням постнатального развития. Более высокая активность найдена в головном мозге растущих животных и для ферментов неокислительной части пентозофосфатного пути: трансальдолазы, тракскетолазы, фосфопентоизомеразы и др. Все эти данные свидетельствуют о том, что такой путь метаболизма глюкозо-6-фосфата играет в развивающейся нервной ткани большую роль, чем в окончательно сформировавшемся мозге взрослых животных.

Определение скорости ПФП в экспериментах с глюкозой, содержащей С в положении «1» или «6», позволило рассчитать, что в мозге растущих животных в ПФП используется до 10–15% поступающей в мозг глюкозы, в то время как в мозге взрослых животных – лишь 2–3%.

В ходе окончательной дифференцировки и созревания структур головного мозга у новорожденных и молодых животных особенно интенсивно протекают процессы синтеза специфических липидов, в частности липидов миелиновых оболочек. Заканчивается деление и пролиферация различных типов нервных клеток. Такие морфологические изменения в ходе созревания мозга требуют повышенного образования восстановительных эквивалентов для реакций биосинтеза липидов, а также фосфопентоз как предшественников нуклеиновых кислот. Именно эти потребности покрываются за счет реакций ПФП. После окончания процессов миелинизации и пролиферации нервной ткани интенсивность этого пути метаболизма глюкозо-6-фосфата в головном мозге заметно снижается. Напротив, в ряде других тканей, где у взрослых животных идут интенсивные процессы липогенеза, относительная доля ПФП среди реакций метаболизма глюкозо-6-фосфата постепенно возрастает.

Сопоставление активности ферментов пентозофосфатного пути в различных типах клеток взрослого мозга позволило сделать вывод о разной его интенсивности в нейронах и нейроглии. Гистохимическими методами, а также при прямом определении в нейроглии в отличие от нейронов найдены более высокие значения активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, 6-фосфоглюконатдегидрогеназы, транскетолазы и других энзимов ПФП. Таким образом, в нейроглии пентозофосфатный путь является существенным путем метаболизма глюкозо-6-фосфата, в то время как в нейронах доминирует аэробный гликолиз, сопряженный с последующими реакциями цикла трикарбоновых кислот.

Фосфофруктокиназная реакция. Как уже упоминалось, основная масса глюкозо-6-фосфата в головном мозге используется в реакциях аэробного гликолиза. Важнейшим этапом гликолитической цепи, с точки зрения возможности контроля над скоростью гликолиза, является фосфофруктокиназная реакция. Активность фосфофруктокиназы в головном мозге и многих других тканях заметно ниже активности остальных ферментов гликолиза, в силу чего эта реакция может лимитировать общую скорость потока метаболитов по гликолитической цепи.

В отличие от гексокиназы запас каталитической мощности фосфофруктокиназы относительно невелик; увеличение активности этого фермента под действием кинетических регуляторных механизмов происходит в ограниченных пределах. Поэтому при ряде экстремальных воздействий скорость потока метаболитов по гликолитической цепи ограничивается именно на реакции фосфорилирования фруктозо-6-фосфата.

Фосфофруктокиназа имеет тетрамерную субъединичную структуру и состоит из комбинаций протомеров: мышечной, печеночной и мозговой или тромбоцитарной форм.

В головном мозге, как и в других тканях, в регуляции скорости фосфорилирования фруктозо-6-фосфата принимают участие одновременно несколько механизмов, однако их относительная роль в том, или ином органе различна. Фосфофруктокиназа представляет собой поливалентный аллостерический фермент активность которого подавляется АТФ и цитратом и стимулируется АДФ. Действие этих основных регуляторных факторов дополняется другими. В частности, АМФ и неорганический фосфат снимают ингибирующее действие АТФ; аналогичным образом влияет продукт реакции – фруктозодифосфат.

Изоферменты фосфофруктокиназы отличаются по чувствительности к регуляторным факторам: B-форма наиболее, а М-форма наименее чувствительна к ингибированию АТФ; В-форма сильно активируется фруктозодифосфатном, в то время как М-форма почти не активируется. Определенную роль в регуляции активности фермента в мозге играет кальмодулинзависимое фосфор илирование; в последние годы установлено участие в этом процессе нейроспецифического белка S-100.

Таким образом, рост отношения АТФ/АДФ как аллостерических эффекторов и компонентов цикла фосфорилирования – дефосфорилирования фермента приводит к снижению фосфофруктокиназной активности, а уменьшение отношения АТФ/ АДФ, напротив, повышает скорость реакции. По-видимому, этот механизм регуляции является ведущим в системе множественного контроля над активностью фосфофруктокиназы в головном мозге.

Необходимо подчеркнуть, что отношение АТФ/АДФ одновременно с фосфофруктокиназой контролирует и активность гексокиназы, причем направленность изменений – стимуляция или ингибирование – одинакова для обеих киназ. Это дало основание У. Лоури и соавторам рассматривать гексокиназу и фосфофруктокиназу в мозге как единый функциональный комплекс.

Двойной контроль над активностью важнейших энзимов гликолиза со стороны компонентов энергетического обмена является характерной особенностью головного мозга. Наличие синхронной регуляции одним и тем же фактором активности двух ведущих ферментов гликолитической цепи позволяет быстро и эффективно изменять скорость окисления глюкозы в клетках головного мозга в зависимости от изменений энергетического баланса.

Еще один механизм контроля над активностью фосфофруктокиназы, а именно – ингибирование фермента цитратом, в головном мозге играет, по всей вероятности, значительно меньшую роль, чем в других тканях. Это может быть обусловлено особенностями метаболизма лимонной кислоты в мозге.

Как известно, основным источником цитрата в мозге служит ацетилКоА, образующийся при окислительном декарбоксилировании пирувата. В то же время в других тканях значительные количества ацетилКоА для синтеза цитрата образуются при окислении жирных кислот, т.е. имеет место конкуренция между гликолизом и липолизом. Кроме того, в головном мозге взрослых животных лимонная кислота быстро окисляется в том же компартменте, где синтезируется, – в митохондриях, в силу чего концентрация этого метаболита в цитоплазме обычно не достигает значений, близких к К фосфофруктокиназы.

Конечные этапы гликолиза в головном мозге. Реакции, следующие за образованием фрустозо – 1,6 – дифосфата, в головном мозге катализируются ферментами, активность которых достаточно высока и в 5–10 раз превышает активность гексокиназы и фосфофруктокиназы. Поэтому ни скорость расщеплення фруктозо– 1,6–дифосфата, ни последующие этапы превращения фосфотриоз обычно не лимитируют общую скорость аэробного гликолиза в мозговой ткани.

Рассматривая ферментативные превращения фосфотриоз, необходимо отметить характерную для нервной ткани локализацию изоферментов енолазы. В глиальных клетках обнаружен гомодимер аос, идентичный енолазе печени, в то время как изоформа встречается только в нейронах. Установлена идентичность нейрональной формы енолазы и нейроспецифического кислого белка 14–3–2, описанного Б. Муром.

Как уже указывалось, в отличие от многих органов с интенсивным липолизом или интенсивно протекающим пентозофосфатным циклом в мозге взрослых животных дополнительный поток в пул метаболитов гликолиза трехуглеродных фрагментов имеет весьма ограниченное значение. Результаты экспериментов с различными предшественниками показывают, что на долю промежуточных компонентов гликолиза, образовавшихся из С-глицерата, в мозге приходится не более 2–5%. Это еще раз показывает важность для метаболизма головного мозга гексокиназной реакции, которая служит основным путем ввода углеродных компонентов в гликолитическую цепь.

Конечным продуктом аэробного гликолиза является пировиноградная кислота, основные пути метаболизма которой приведены на схеме 3. Рассматривая их, необходимо учитывать, что цитоплазматический пируват с помощью протонзависимой переносящей системы легко проникает через митохондриальные мембраны и включается в метаболические превращения в обоих клеточных компартментах.

Что касается реакций образования пирувата из аминокислот серина, глицина, треонина, цистина и цистеина, протекающих в цитоплазме, то они наиболее интенсивно осуществляются в печени и почках. В головном мозге они играют весьма малую роль в пополнении пула пирувата из-за низкой активности ферментов и очень плохой проницаемости ГЭБ для этих аминокислот.

Три реакции связывают пируват с ЦТК: пируеатдегидрогеназная, пируваткарбоксилазная и НАДФ-малатдегидрогеназная; если две первые протекают исключительно в митохондриях, то реакция, катализируемая НАДФ-малатдегидрогеназой, так называемым «маликэнзимом», протекает как в митохондриях, так и в цитоплазме. Основным путем включения углеродного скелета пировиноградной кислоты в ЦТК в мозге служит пируватдегидрогеназная реакция, тогда как в других тканях – печени, сердечной и скелетных мышцах, почках и др. – большее значение имеют реакции карбоксилирования пирувата, в первую очередь пируваткарбоксилазная реакция.

Легко обратимая аланинаминотрансферазная реакция протекает в митохондриальном и цитоплазматическом компартментах; в связи с тем, что активность соответствующего фермента невелика, эта реакция играет относительно небольшую роль в метаболизме пирувата в мозге. Эксперименты с С-предшественниками позволили рассчитать, что лишь около 2% пирувата превращается в аланин в физиологических условиях.

Однако участие в трансаминировании двух важнейших метаболитов нервной ткани – глутамата и а-кетоглутарата – заставило исследователей более внимательно изучить этот минорный путь метаболизма пирувата. Высказано предположение, что иитоплазматическая АлАТ может участвовать в регуляции конечных этапов гликолиза и утилизации глутамата.

Среди конечных этапов гликолиза и реакций, в которых участвует пировиноградная кислота, определенный интерес представляет лакташдегидрогеназная реакция. Подавляющая доля лактатдегидрогеназы в большинстве тканей связана с цитоплазмой. Однако в головном мозге до 10% от общей лактатдегидрогеназной активности клеток обнаруживается в митохондриях. В других тканях митохондриальной лактатдегидрогеназы значительно меньше; в печени, например, менее 1%. Предполагается, что это способствует более полному использованию конечных продуктов гликолиза в митохондриях.

ЛДГ и ее изозимы неравномерно распределяются между основными типами клеток мозга. Общая активность ЛДГ при расчете на 1 мг белка в глиальных клетках выше, чем в нейронах. На обогащенных фракциях и на культурах клеток показано преобладание «анаэробного» изофермента ДДГ5в глиальных клетках, в то время как для нейронов характерен «аэробный» изофермент ЯДГу Эти наблюдения, а также данные о меньшей скорости поглощения кислорода глиальными клетками по сравнению с нейронами хорошо согласуются со сделанным Х. Хиденом заключением о том, что нейронам свойственен аэробный обмен, тогда как метаболизм нейроглии адаптирован и к анаэробным условиям.

ЛДГ-реакция служит практически единственным путем метаболизма молочной кислоты в тканях животных, и лактат поэтому можно рассматривать как резервный фонд пирувата. Высокая активность ЛДГ, легкая обратимость этой окислительно-восстановительной реакции определяют ее важную роль в поддержании red—ox состояния пиридиновых нуклеотидов в клетке, в обеспечении динамического равновесия в системе пируватлактат.

Пировиноградная кислота, образующаяся в мозге в ходе реакций гликолиза, интенсивно используется для дальнейших метаболических превращений. Наглядно свидетельствует об этом сопоставление данных о скорости утилизации мозгом глюкозы и пирувата. Так, в экспериментах на белых крысах установлено, что скорость утилизации глюкозы составляет 0,65–0,70 мкмоль/мин», а пирувата – 1,30–1,40 мкмоль/мин» в расчете на 1 г ткани. Для сравнения можно указать, что скорость утилизации пирувата в печени заметно ниже и равна в среднем 0,35–0,40 мкмоль/мин» на 1 г ткани.

Представление о соотношении активностей ферментов, катализирующих основные пути метаболизма пирувата в митохондриях тканей крыс, дают результаты, приведенные в табл. 3.

Оценивая относительное значение каждого из основных метаболических превращений, в которых участвует пировиноградная кислота, необходимо подчеркнуть важную роль именно пируватдегидрогеназной реакции. Активность остальных ферментов, конкурирующих за пируват в митохондриях и вовлекающих этот субстрат в дальнейшие метаболические превращения, значительно ниже.

Таблица 3. Активность ферментов, участвующих в метаболизме пировиноградной кислоты в митохондриях головного мозга, печени и сердце крыс

Ферменты	Кора больших полушарий головного мозга	Печень	Сердце
Пируватдегвдрогеназа	752±40	405±56	544±43
Пируваткарбоксил аза	160+21	530±45	485±37
Лактатдегидрогеназа	480±35	170±9	104±19
Аланинаминотрансфераза	71±5	383±29	784±31
НАДФ-малатдегидрогеназа	85±7	78±4	9Ш1

Суммируя приведенные сведения, необходимо еще раз подчеркнуть следующие специфические для мозга особенности реакций гликолиза и их регуляции in vivo:

1. особую важность для энергетического метаболизма мозга гексокиназной реакции как основного пути ввода окисляемых субстратов в гликолитическую цепь;

2. однонаправленную и синхронную регуляцию адениновыми нуклеотидами скорости наиболее медленных этапов гликолиза – гексокиназной и фосфофруктокиназной реакций, что позволяет объединить эти два фермента в единый функциональный комплекс;

3. специфическую для мозга внутриклеточную локализацию лактатдегидрогеназы не только в цитоплазме, но и в митохондриях, что дает возможность более полно использовать лактат и пируват в дальнейших превращениях в митохондриях.

5. ЦИКЛ ТРИКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ И МЕХАНИЗМЫ, КОНТРОЛИРУЮЩИЕ ЕГО СКОРОСТЬ В МОЗГЕ

Цикл трикарбоновых кислот является универсальным окислительным механизмом клетки. Он представляет собой сложную амфиболическую систему, имеет несколько возможных путей ввода окисляемых метаболитов и оттока отдельных продуктов реакций, основные из которых представлены на схеме 4.

Пути пополнения пула метаболитов ЦТК в мозге

Источники образования ацетил-КоА. Важнейшим соединением, за счет которого постоянно пополняется пул компонентов ЦТК в большинстве тканей, служит ацетил-КоА – один из субстратов цитратсинтазной реакции. Это вещество может образовываться в целом ряде метаболических превращений. В митохондриях головного мозга основным поставщиком ацетилКоА для окисления его в ЦТК служит реакция окислительного декарбоксилирования пировиноградной кислоты под действием пируватдегидрогеназного комплекса.

В головном мозге взрослых животных до 80–90% пирувата подвергается окислительному декарбоксилированию с последующим окислением образующегося ацетил-КоА в ЦТК. В печени в этой реакции используется не более 15–20% субстрата, но активно функционирует другой механизм ввода пировиноградной кислоты в ЦТК – карбоксилирование ее под действием пируваткарбоксилазы до щавелевоуксусной кислоты.

Важным является и то, что в митохондриях головного мозга при самых разнообразных воздействиях сохраняется доминирование пируватдегидрогеназной реакции над остальными путями метаболизма пирувата, несмотря на то, что скорость отдельных реакций обмена субстрата может меняться. Например, было показано явное преобладание окислительного декарбоксилирования пировиноградной кислоты при таких экстремальных состояниях, резко нарушающих энергетический баланс, как гипоксия, разобщение окислительного фосфорилирования, тяжелая форма гипертиреоза.

Напротив, в митохондриях печени, сердечной и скелетных мышц, почках и других органах при изменении функционального состояния, при метаболических сдвигах разной природы преобладающим может стать любой из основных путей метаболизма пирувата. Например, в митохондриях печени в условиях интенсивного глюконеогенеза или при голодании скорость реакции карбоксилирования пирувата в 5–10 раз и более превышает скорость ПДГ-реакции.

Таким образом, окислительное декарбоксилирование пировиноградной кислоты, осуществляющее ввод этого метаболита в ЦТК, играет в головном мозге особо важную роль.

Большое значение ПДГ-реакции для метаболизма нервной ткани подтверждается также более высокой по сравнению с другими тканями чувствительностью ее к недостатку тиамина. Нарушение образования тиаминпирофосфата при В у-авитаминозе вызывает значительное угнетение окислительного декарбоксилирования пирувата, особенно резко проявляющееся в головном мозге и приводящее к нарушениям его функциональной активности.

Регуляция активности сложного мультиэнзимного пируватдегидрогеназного комплекса осуществляется несколькими путями. В настоящее время наиболее детально исследован механизм ковалентной химической модификации фермента. Этот механизм включает АТФ-зависимое фосфорилирование с помощью ПДГ-киназы, приводящее к образованию неактивного комплекса, и дефосфорилирование, катализируемое специфической фосфатазой, которое приводит, напротив, к образованию активной формы комплекса. Реакциям фосфорилирования-дефосфорилирования подвергается лишь один из компонентов ПДГкомплекса, а именно пируватдекарбоксилаза.

Фосфатазная реакция, т.е. активирование ПДГ-комплекса, стимулируется высокими концентрациями ионов Mg+, низкими – Са». Реакция фосфорилирования, т.е. инактинация ПДГ-комплекса, усиливается в присутствии высоких концентраций АТФ и ионов магния, но тормозится при возрастании уровня АДФ, который конкурирует в реакции с АТФ, т.е. важным фактором в регуляции взаимопревращений активной инеактивной форм ЦДХ-комплекса является внутримитохондриальное отношение АТФ/АДФ.

Во многих тканях это отношение сильно зависит от функционального состояния и прежде всего от типа преимущественного субстрата окисления. Например, в печени, почках, сердечной мышце при усилении окисления свободных жирных кислот резко возрастает уровень длинноцепочечных ацил КоА. Эти соединения нарушают перенос АТФ и АДФ через митохондриалъные мембраны с помощью адениннуклеотидтранслоказы, что приводит к повышению интрамитохондриального отношения АТФ/АДФ. В свою очередь, это способствует образованию неактивной фосфорилированной формы ПДГ-комплекса. Так, по данным П. Виланда и соавторов, после 24-часового голодания доля активной формы ПДГ в 2,5–5 раз снижалась во всех тканях крыс, кроме головного мозга, где она оставалась практически неизменной.

Большое значение ПДГ-реакции в обеспечении энергетического обмена в мозге, а также то, что максимальная активность ПДГ-комплекса лишь немногим выше средней скорости потока пирувата в мозге взрослого интактного животного, указывает на существование в нервной ткани тонкой и эффективной системы регуляции ПДГ-комплекса. Установлено, что доля активной дефосфорилированной формы ПДГ в мозге значительно выше, чем во многих других тканях: в мозге активная форма составляет около 70% от общей активности фермента в ткани; в сердие – 40–60, в печени, жировой ткани – около 20%.

Недавно высказана гипотеза о том, что регуляция фосфорилирования ПДГ-комплекса играет существенную роль в модуляции пластичности синапсов, поскольку обнаружена тесная корреляция между степенью фосфорилирования ПДГ и процессами тренировки и обучения.

Значительный вклад в регуляцию скорости окислительного декарбоксилирования пирувата вносят изменения концентрации конечных продуктов реакции – ацетил-КоА и НАДН, накопление которых в митохондриях ведет к торможению ПДГ-реакции Следует отметить, что действие этих факторов включает как непосредственное ингибирование фермента продуктом реакции, так и влияние НАДН и ацетил-КоА на взаимопревращения Фосбооилированной и дефосфорилированной форм ПДГ.

АцетилКоА и НАДН являются конкурентными ингибиторами фермента по отношению к свободному КоА или НАД+ соответственно. Наряду с этим оба метаболита служат положительными эффекторами ПДГ-киназы, катализирующей переход фермента в неактивную фосфорилированную форму.

Относительная роль этих факторов в регуляции ПДГ-реак-ции в мозге неодинакова. Концентрация НАДН, а точнее – отношение НАД+/НАДН является весьма лабильной величиной, особенно в митохондриях тканей с высокой интенсивностью окислительно-восстановительных процессов. Поэтому этот фактор участвует в контролировании скорости ПДГ-реакции как в головном мозге, так и в других тканях. Напротив, регуляторная роль другого продукта реакции – ацетилКоА – в головном мозге меньше, чем в других тканях, которые способны к окислению больших количеств свободных жирных кислот и, следовательно, к значительным изменениям в концентрации ацетилКоА.

Таким образом, в митохондриях головного мозга доминирующий путь метаболизма пировиноградной кислоты – окислительное декарбоксилирование – контролируются главным образом изменением отношения АТФ/АДФ и НАД+/НАДН в митохондриях. Опыты с 2С-пируватом показали, что скорость использования образующегося в ПДГ-реакции ацетилКоА для синтеза цитрата в головном мозге в 3,0–4,5 раза выше, чем в печени, почках и сердце.

Свободные жирные кислоты и кетоновые тела как источники ацетилКоА в мозге. Образование ацетилКоА для цитратсинтазной реакции может происходить также в реакциях окисления свободных жирных кислот или кетоновых тел, а также в ходе метаболических превращений ряда аминокислот. Однако оба эти пути пополнения фондов ацетилКоА, имеющие большое значение для многих тканей, в мозге взрослых животных играют весьма скромную роль.

Например, в экспериментах с С глюкозой и, С пальмитиновой кислотой, выполненных на срезах мозга кролика, установлено, что до С02 и Н20 окисляется 385±15 нмоль глюкозы и лишь 0,02–0.04 нмоль жирной кислоты в расчете на I г ткани за 1 ч. Такая колоссальная разница в скорости утилизации двух энергетических субстратов объясняется низкой активностью ферментов, лимитирующих окисление свободные жирных кислот в мозге взрослых животных, в первую очередь – низкой активностью апилКоА-синтазы.

Напротив, в головном мозге растущих животных свободные жирные кислоты и особенно кетоновые тела окисляются гораздо интенсивнее, чем у взрослых. Это обусловлено несколькими факторами. Во-первых, более высокой концентрацией кетоновых тел в крови в неонатальный период, когда животное получает в основном молочную пищу. Во-вторых, с возрастом, по мере формирования гематоэнцефалического барьера, уменьшается скорость поглощения мозгом кетоновых тел из крови. Так, при одинаковой концентрации кетоновых тел в крови артериовенозная разница для мозга 16–20-дневных крысят в 3–4 раза выше, чем у взрослых.

Еще одним важным обстоятельством, обусловливающим более интенсивное использование кетоновых тел мозгом растущих животных, является высокая активность ферментов, лимитирующих скорость этого процесса: 3-р-окси-бутиратдегидрогеназы, КоА-трансферазы р-кислот и ацетоадетил – КоА-тиолазы Активность первых двух энзимов обнаруживается в мозте уже при рождении, достигает максимума к 20–25-му дню, а затем резко снижается. У 20–25-дневных крыс активность этих ферментов в 2–3 раза выше, чем у взрослых животных. Аналогичный характер имеют возрастные изменения активности митохондриальной формы ацетоацетил-КоА-тиолазы. Однако общая активность фермента в нервных клетках наиболее высока у новорожденных животных, а затем постепенно снижается. Ранняя постнатальная индукция «ключевых» ферментов метаболизма кетоновых тел контрастирует со значительно более медленным возрастанием активности лимитирующих ферментов гликолиза, ЦТК, а также пируватдегидрогеназного комплекса. Из-за значительного преобладания активности ацетилКоА-тиолазы над активностью ПДГ в мозге растущих животных ацетилирование свободного TCoA—SH происходит главным образом в тиолазной реакции а у взрослых – в пируватдегидрогеназ-ной.

В головном мозге растущих животных ацетилКоА, образующийся в ходе метаболизма кетоновых тел, расходуется не только на окисление в ЦТК, но в значительной мере идет на процессы биосинтеза специфических липидов мозга. Интенсивное окисление кетоновых тел характерно именно для периода миелинизации, роста аксонов и дендритов и образования функциональных синаптических комплексов.

Использование кетоновых тел в качестве источника ацетилКоА, но уже не для биосинтетических реакций, а для окисления в ЦТК, т.е. в виде энергетических субстратов, возможно и в мозге взрослых животных при ряде экстремальных состояний; в частности, это имеет место при длительном голодании, когда на фоне исчерпания углеводных ресурсов организма резко возрастает концентрация кетоновых тел в крови за счет распада и окисления липидов из жировых депо. Аналогичные ситуации наблюдаются также при тяжелых формах диабета или гипертиреоза. Но даже в этих условиях за счет окисления свободных жирных кислот и кетоновых тел покрывается не более 20% энергетических потребностей мозга.

Аминокислоты как источники ацетилКоА. Реакции превращения свободных аминокислот, ведущие к образованию ацетилКоА, у взрослых животных наиболее интенсивно протекают в печени и почках, где они могут эффективно пополнять пул этого метаболита. В головном мозге роль такого пути образования ацетилКоА весьма незначительна.

Превращения этих аминокислот, а также кетоновых тел в мозге взрослых животных сосредоточены главным образом в «малом» компартменте, где особенно ярко проявляется анаболическая функция ЦТК. Морфологически этот компартмент приурочен к глиальным клеткам. Напротив, катаболическая, энергетическая функция ЦТК наиболее четко проявляется в «большом» компартменте мозга, где интенсивно протекают реакции аэробного окисления глюкозы.

Скорости метаболических потоков для мозга мышей составляют: 1,25 мкмоль субстрата или 0,30 мкмоль субстрата за 1 мин в расчете на 1 г сырой массы ткани для «большого» и «малого» компартментов соответственно. Обмен метаболитов между компартментами осуществляется относительно медленно; скорость потока в данном случае составляет в среднем 0,14 мкмоль субстрата/ мин в расчете на 1 г ткани.

Использование аминокислот в качестве предшественников компонентов ЦТК Свободные аминокислоты, а также аминокислоты, образующиеся при расщеплении белков, могут претерпевать окисление и превращения их в различные компоненты ЦТК Как известно, существует несколько путей вхождения аминокислот в ЦТК, причем относительная роль их в пополнении пула метаболитов UTK различна в разных тканях.

Наиболее интенсивно метаболизм аминокислот протекает в печени, где эти соединения играют значительную роль в энергетическом обмене. В мозге взрослых животных свободные аминокислоты, плохо проникающие через ГЭБ, не могут рассматриваться как важные энергетические источники. Исключение в этом отношении составляют аминокислоты глутаминовой группы. Для головного мозга характерны высокое содержание аминокислот этой группы и значительная активность ферментов их обмена в митохондриях.

Активность аспартатаминотрансферазы в митохондриях мозга взрослых крыс составляет в среднем 30–35 мкмоль субстра-тамин- в расчете на 1 г ткани, что в 7–10 раз превышает активность фермента в мозге новорожденных животных и значительно выше, чем в митохондриях печени. Высокая активность трансамисназ и глутаматдегидрогеназы в митохондриях головного мозга, а также результаты опытов с С-аминокислотами указывают на возможность использования аминокислот этой группы в качестве дополнительного энергетического источника, что особенно важно при различных экстремальных состояниях, когда повышаются энергетические потребности мозга или замедляется поступление в мозг глюкозы.

Таблица 4. Средние данные о содержании аминокислот глутаминовой группы в головном мозге и печени крыс

Аминокислоты	Содержание в целой ткани» мкмоль/г		Содержание в обогащенных фракциях коры больших полушарий мозга, нмоль/г белка
	мозг	печень	нейроны	нейроглия
Глутаминовая кислота	7,3–9,5	1,5–1,7	14,2±2Д	23,0±2,9
Глутамин	3,8–4,7	1,8–2,3	6,9±1,4	4,8±0,6
Аспарагиновая кислота + аспарагин	4,8–5,8	0,4–0,7	6,0±1,5	6,3±0,8
ГАМ К	1,9–2,4	Следы	3,1 + 1,1	4,1±0,4

Из других путей метаболизма аминокислот, которые играют относительно небольшую роль в энергетическом метаболизме головного мозга, можно упомянуть превращение аспартата и аспарагина в оксалоацетат, а также аланина и серина – в пируват. Очень невелико и значение аминокислот как предшественников компонентов ЦТК – суклинил-KoA и фумарата.

Итак, основным путем ввода окисляемых субстратов в ЦТК в головном мозге служит образование ацетилКоА в пируватдегидрогеназной реакции. Дополнительным источником для пополнения пула метаболитов ЦТК могут быть аминокислоты глутаминовой группы, в то время как кетоновые тела и свободные жирные кислоты интенсивно окисляются лишь в мозге растущих животных.

Промежуточные компоненты ЦТК для разнообразных синтетических реакций в мозге в отличие от других тканей используются в незначительных количествах. Именно этим объясняется, что интенсивность потока метаболитов через ЦТК в головном мозге прямо пропорциональна потреблению кислорода тканью.

При рассмотрении особенностей регуляции ЦТК в головном мозге прежде всего следует остановить внимание на тех его неравновесных стадиях, которые являются лимитирующими. В табл. 5,5 приведены значения активностей ферментов ЦТК

Таблица 5. Содержание основных компонентов и активность ферментов ЦТК в головном мозге и печени крыс

Компоненты ЦТК	Содержание, мкмоль/г ткани		Ферменты ЦТК	Активность ферментов в митохондриях, мкмоль субстрата • мг белка за 1 мин
	мозг	печень		мозг	печень
Ацетил-КоА*	11,0±0,9	4,0–5,0	Цитратсинтаза	8,210,3	6,410,3
Оксалоацетат	7,4910,35	9,01±0,40
Цитрат	320±12	228±9	Аконитаза**	46,013,1	–
Изоцитрат	27,313,5	24,013,0	НАД- изоцитратдегидрогеназа	28,312,2	5,610,4
			НАДФ-изоцитратдегидрогеназа	19,611,5	32,012,4
а – Кетоглутарат	125±10	114±9	а – Кетоглутаратдегидрогенеза	58,913,7	64,514,9
Сукцинат	791±26	804±24	Сукцинатдегидрогеназа	106,0115,7	145,2120,1
Фумарат	–	–	Фумараза	–	–
Малат	356121	420128	НАД-малатдегидрогеназа	407,0135,5	385,0140,2

содержание основных компонентов ЦТК в головном мозге печени крыс. Видно, что к наиболее медленным этапам, которые могут лимитировать скорость потока субстратов через цикл в мозге, как и в других тканях, относятся реакции синтеза и окисления цитрата.

5.2 Цитратсинтазная реакция и регуляция ее скорости в мозге

Скорость необратимой в физиологических условиях реакции биосинтеза лимонной кислоты находится под контролем нескольких одновременно действующих факторов. В опытах с очищенными ферментативными препаратами найдено, что АТФ является отрицательным аллостерическим модулятором цитратсин-тазы. Эффект нуклеотида обусловлен повышением константы Миха-элиса фермента для ацетилКоА.

Субстраты реакции – ацетилКоА и оксалоацетат также участвуют в регуляции активности цитратсинтазы. На основании сопоставления значений констант Михаэлиса, установленных в опытах на очищенных препаратах ферментов и реально существующих в тканях животных концентраций этих метаболитов, Кребс пришел к выводу, что in vivo основным из этих двух регуляторных факторов является концентрация щавелевоуксусной кислоты.

Таким образом, in vivo скорость цитратсинтазной реакции контролируется главным образом двумя факторами: концентрацией отрицательного аллостерического фактора фермента – АТФ и концентрацией щавелевоуксусной кислоты.

Цитратсинтазная реакция является не только важнейшим этапом ЦТК, но и компонентом системы образования ацетилхолина в холинергических нейронах. Вместе с ПДГ и цитратлиазой она обеспечивает поставку ацетил-КоА для биосинтеза нейротранс-миттера. О большом значении этой функции цитратсинтазы в мозге говорят наблюдения о том, что даже незначительные изменения активности фермента, еще не вызывающие сдвигов в энергетическом обмене, приводят к существенным нарушениям в синтезе ацетилхолина и блокируют холинергическую передачу.

5.3 Изоцитратдегидрогеназные реакции и их регуляция в мозге

Основным путем метаболизма лимонной кислоты является окисление ее в изоцитратдегидрогеназных реакциях после превращения ее под действием аконитазы в изолимонную кислоту. Активность аконитазы значительно превышает активность как цитратсинтазы, так и изоцитратдегидрогеназ и не лимитирует скорость взаимопревращения трикарбоновых кислот. В головном мозге взрослых животных до 98% нитрата подвергается дальнейшему окислению и лишь около 2% расщепляется в цитратлиазной реакции до ацетилКоА и щавелевоуксусной кислоты. В других тканях доля лимонной кислоты, подвергающаяся расшеплению цитратлиазой, может быть в несколько раз выше.

Окисление изолимонной кислоты осуществляется двумя типами изоцитратдегидрогеназ:

1. НАД-зависимым ферментом, который катализирует необратимую реакцию, протекающую исключительно в митохондриях;

2. НАДФ-специфичным ферментом, катализирующим обратимую реакцию как в митохондриях, так и в цитоплазме.

Роль НАД- и НАДФ-зависимых изоцитратдегидрогеназ в окислении изолимонной кислоты далеко не одинаково. В головном мозге основная часть субстрата окисляется по НАД-зависимому пути, поставляющему НАДН непосредственно в дыхательную цепь митохондрий и таким образом тесно связанному с поддержанием энергетического баланса клеток. Напротив, в печени, сердце и других тканях с помощью НАД-зависимой ИЦЦГ окисляется менее 10% изоцитрата, а основная масса субстрата используется в НАДФ-ИЦЦГ реакциях, особенно интенсивно протекающих в цитоплазме, где образующийся НАДФН может быть использован для разнообразных восстановительных биосинтезов.

Интересно, что явное преобладание НАД-зависимого пути окисления изолимонной кислоты в митохондриях характерно лишь для мозга взрослых животных. В то же время у растущих животных в период интенсивного липогенеза, связанного с процессами миелинизации, значительная часть изоцитрата окисляется в НАДФ-ИЦДГ-реакции и может служить источником НАДФН для биосинтеза специфических липидов мозга.

Регуляция скорости окисления изолимонной кислоты осуществляется главным образом за счет изменения активности НАД-специфичной дегидрогеназы.

В отличие от НАДФ-ИЦДГ НАД-зависимый фермент относится к числу регулируемых; положительным аллостерическим фактором служит АДФ, а АТФ, напротив, ингибирует фермент. Эффект АДФ обусловлен конформационными изменениями фермента, в результате чего возрастает в 3–10 раз его сродство к субстрату. Одновременно происходит сдвиг оптимума рН в щелочную сторону, т.е. эффектор стабилизирует НАД-ИЦДГ, обеспечивая высокую каталитическую активность в достаточно широком диапазоне рН. Установлено также, что АДФ вызывает агрегацию молекул фермента с образованием надмолекулярных форм.

Необходимо подчеркнуть, что эффективность адениннуклеотидного контроля активности НАД-ИЦДГ определяется не столько абсолютными концентрациями АТФ, АДФ и АМФ, сколько соотношением высоко- и низкоэнергетических компонентов адениннуклеотидной системы. В значительной степени эффективность адениннуклеотидного контроля НАД-ИЦДГ-реакции зависит от интрамитохондриальной концентрации ионов Са+, которые изменяют Км фермента для изоцитрата. Установлено, что низкие концентрации Са+, фумаразы, малатдегидрогеназы в мозге, как и в других тканях, превышает активность ферментов начальных стадий цикла и, следовательно, не ограничивает общую скорость цикла. Расчеты, выполненные на аналоговых вычислительных машинах, показывают, например, что на поддержание средней скорости потока метаболитов через ЦТК расходуется лишь 2–5% максимальной активности малатдегидрогеназы и около 15–20% активности сукцинатдегидрогеназы. Напротив, скорость потока метаболитов через ЦТК требует почти максимальной активности цитратсинтазы и НАД-изоцитратдегидрогеназы.

Заканчивая рассмотрение реакций ЦТК и особенностей их регуляции в головном мозге, следует кратко остановиться на значении сукцинатдегидрогеназной реакции. В отличие от других дегидрогеназ ЦТК сукцинатдегидрогеназа относится к флавин-зависимым ферментам. Она играет особую роль в энергетическом метаболизме при экстремальных состояниях, прежде всего таких, которые сопровождаются нарушениями на пиридин-нуклеотидном участке дыхательной цепи, например при облучении. При гипоксии, когда нарушается отношение между окисленными и восстановленными формами пиридиннуклеотидов, и в силу накопления НАДН возможно обращение конечных этапов ЦТК, окисление янтарной кислоты под действием сукцинатдегидрогеназы также приобретает большое значение для поддержания энергетического баланса ткани.

Из приведенных данных можно сделать вывод о следующих характерных для головного мозга особенностях в функционировании и регуляции ЦТК:

1) активность ферментов, катализирующих наиболее медленные этапы ЦТК – цитратсинтазы и НАД-изоцитратдегидроге-назы, в мозге значительно выше, чем во многих других тканях;

2) в головном мозге доминирующим механизмом регуляции скорости окисления изоцитрата является адениннуклеотидный контроль, что связано с преобладанием в митохондриях мозга НАД-зависимого пути окисления этого субстрата;

3) в головном мозге существует единый функциональный комплекс из двух ферментов – цитратсинтазы и НАД-изоцитратдегидрогеназы, обеспечивающий однонаправленное и синхронное изменение скорости наиболее медленных реакций ЦТК в зависимости от энергетических потребностей ткани, в первую очередь – от соотношения компонентов адениннуклеотидной системы;

4) на участке а-кетоглутарат–сукцинат наряду с универсальной для всех тканей последовательностью реакций в мозге возможно шунтирование с образованием в качестве промежуточного продукта биологически активной у-аминомасляной кислоты.

6. КОМПОНЕНТЫ ДЫХАТЕЛЬНОЙ ЦЕПИ МИТОХОНДРИЙ И ИХ СООТНОШЕНИЕ В ГОЛОВНОМ МОЗГЕ

Созревание и окончательная дифференцировка головного мозга животных сопровождается значительной интенсификацией окислительных реакций, при этом происходят интенсивные процессы образования митохондрий. Число митохондрий в расчете на клетку у взрослых крыс вдвое больше, чем у новорожденных. Подсчитано, что нейроны мозга взрослых крыс могут воспроизводить до 2000 митохондрий в день в расчете на клетку, что свидетельствует о быстром обновлении этих важных субклеточных структур.

С возрастом меняется не только общее количество митохондрий, но и локализация их в нервных клетках; больше митохондрий сосредоточивается в областях синоптических окончаний. Анализ ультраструктуры митохондрий с помощью электронного микроскопа показывает, что в зрелом мозге присутствует большее число относительно небольших по диаметру, но удлиненных митохондрий, чем в мозге новорожденных животных. Появление таких митохондрий приурочено к развитию дендритных сплетений.

Наряду с увеличением количества митохондрий в головном мозге с возрастом примерно вдвое повышается содержание основных компонентов дыхательной цепи митохондрий: цитохромов и флавопротеидов.

Накопление компонентов дыхательной цепи митохондрий мозга идет неравномерно: показано медленное нарастание уровня цитохромов в первые 15 дней постнатального развития и более интенсивное в интервале между 15-м и 30-м днями; к концу последнего периода содержание основных переносчиков дыхательной цепи митохондрий близко к уровню, характерному для взрослых животных. Именно период 2-й – 4-й недели развития для крыс связан с интенсивной миелинизацией, завершением развития нейронов, появлением электрической активности коры больших полушарий и двигательных реакций при электростимуляции мозга.

Одним из наиболее важных этапов в функционировании дыхательной цепи митохондрий является передача электронов от цитохрома а3 на кислород. Как известно, это наиболее медленная реакция среди окислительно-восстановительных реакций цитохромов. Активность цитохромоксидазы, как и количество компонентов дыхательной цепи, в головном мозге с возрастом увеличивается примерно вдвое. Активность цитохромоксидазы несколько большая в нейроглиальных клетках, чем в нейронах.

Таблица 6. Содержание основных компонентов дыхательной цепи митохондрий в головном мозге взрослых и растущих кроликов

Возраст животных, дни	Митохондрии коры больших полушарий					Митохондрии ствола мозга
	флаво-гтро-теиды	цитохромы				флаво-про-теиды	цитохромы
			b	а	а3		с+с1	b	а	аз
1	0,60	0,20	0,21	0,24	0,07	1,23	0,42	0,41	0,49	0,13
15	0,76	0,20	0,22	0,4:1	0,06	0,85	0,48	0,31	0,54	0,09
30	1,47	0,45	0,45	0,51	0,15	2,64	0,72	0,67	0,99	0,27
Половозрелые	1,81	0,67	0,64	0,78	0,20	2,48	0,90	0,90	1,23	0,27

Последовательность компонентов дыхательной цепи митохондрий и характер их взаимодействия в митохондриях мозга не отличаются от такового в митохондриях любой другой ткани. Как известно, скорость окислительно-восстановительных превращений компонентов дыхательной цепи значительно превышает скорость реакций дегидрирования субстратов, поэтому именно дегидрогеназные реакции определяют в конечном счете интенсивность окисления энергетических субстратов тканью. Этим же объясняется и значение для интенсивности окислительных процессов в ткани отношения активности дегидрогеназ к содержанию основных компонентов дыхательной цепи. Установлено, что в тканях с высокой скоростью окисления соотношение активности ферментов, лимитирующих ЦТК, к содержанию цитохромов а+а3 или цитохрома с обычно превышает такое соотношение для тканей с более низкой интенсивностью окислительных процессов.

Следовательно, существование подобного соотношения в митохондриях головного мозга можно рассматривать как структурную основу, обеспечивающую высокую интенсивность окислительного и энергетического обмена.

7. ФОНД МАКРОЭРГИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ В МОЗГЕ; ИНТЕНСИВНОСТЬ ИХ ОБРАЗОВАНИЯ И ИСПОЛЬЗОВАНИЯ

Высокая скорость потребления головным мозгом глюкозы и кислорода сопряжена с интенсивным образованием макроэргических соединений. Среди богатых энергией соединений в мозге основная доля принадлежит компонентам адениннуклеотидной системы и креатинфосфату, в то время как трифосфаты гуанина, цитозина, уридина и других составляют менее 10% от суммы макроэргов. Средние данные по содержанию в головном мозге компонентов адениннуклеотидного пула, а также системы креатин-креатинфосфат представлены в табл. 7.

В целом соотношение адениновых нуклеотидов в тканях мозга и печени примерно одинаково’, основной составляющей адениннуклеотидного пула является в обоих тканях АТФ. Однако уровень АДФ и особенно АМФ в мозге значительно ниже, чем в печени. Распределение основных макроэргических соединений примерно одинаково во всех отделах мозга.

Особого внимания заслуживают накопленные в последние десятилетия данные о минорном компоненте адениннуклеотидной системы – циклическом 35′-АМФ. Установлено, что содержание этого биологически важного соединения в головном мозге значительно выше, чем во многих других тканях, уровень цАМФ в мозге составляет в среднем 1–2 нмоль/г, а цГМФ – до 0,2 нмоль/г. Для мозга характерна также и высокая активность ферментов метаболизма циклических нуклеотидов. Очень высокая активность аденилатциклазы и гуанилатциклазы в синаптосомальных мембранах указывает на специфическую роль циклических нуклеотидов в мозге – они участвуют в синоптической передаче.

Важную роль в энергетическом метаболизме мозга играет система креатин-креатинфосфат. Высокое содержание креатина и его фосфорилированного производного, более чем в 2 раза превышающее сумму адениновых нуклеотидов, а также значительная активность креатинкнназы позволяют рассматривать креатин-креатинфосфат как мощную систему стабилизации уровня макроэргичеасих компонентов адениннуклеотидного пула.

В головном мозге до 25–30% активности креатинкиназы связано с митохондриями. Фермент локализован на внешней митохондриальной мембране. Равновесие катализируемой им реакции сдвинуто в сторону образования креатинфосфата в отличие от цитоПлазматической реакции. Вместе с АТФ-АДФ-транс-локазой, находящейся на внутренней мембране. митохондрий, креатинкиназа принимает участие в трансформациях макроэр-гических соединений, а также в переносе их из одного клеточного компартмента в другой.

Таблица 7. Содержание некоторых нуклеотидов, креатина и кратинфосфата в головном мозге и печени крыс, мкмоль/г

	Головной мозг
Соединение	средние данные	кора больших полушарий	мозжечок	Печень
АТФ	2,30–2,90	2,08	2,60	2,40–2,80
АДФ	0,30–0,50	0,12	0,16	0,80–1,00
АМФ	0,03–0,05	0,02	0,04	0,15–0,30
Значение «энергетического заряда»	0,850–0,930	—	—	0,810–0,870
ГТФ	0,20–0,30	0,29	0,39	0,19–0,26
ГДФ	0,15–0,20	0,10	0,07	0,18–0,25
УТФ	0,17–0,25	0,22	0,19	0,19–0,25
Креатин	5,50–5,95	5,68	5,47	Следы
Креатинфосфат	3,50–4,75	3,90	4,21	Следы

8. ЭНЕРГООБЕСПЕЧЕНИЕ СПЕЦИФИЧЕСКИХ ФУНКЦИЙ НЕРВНОЙ ТКАНИ

Изучение суммарных процессов окисления и образования энергопродукции в мозге представляет собой одну сторону проблемы; другая сторона – выявление специфических процессов в нервной ткани, требующих энергетических затрат. Характеристика этих процессов остается до настоящего времени во многом загадочной.

Еще в ранних работах, выполненных П. Мак-Ильвейном и другими исследователями на изолированных нервах, ганглиях или срезах мозга, установлено, что электростимуляция препаратов сопровождалась усилением потребления кислорода и глюкозы, причем обнаружена прямая зависимость между частотой электрической импульсации и степенью интенсификации окислительных процессов. Электрическое раздражение вызывает резкое и быстрое снижение уровня АТФ, вслед за которым уменьшается содержание креатинфосфата и накапливается неорганический фосфат; после прекращения электростимуляции препаратов в первую очередь восстанавливается уровень АТФ.

Впоследствии аналогичные данные об изменении уровня основных макроэргических соединений при изменении функционального состояния нервной системы были получены in vivo в экспериментах с мозгом целостных животных. Показано заметное ускорение расходования АТФ и креатинфосфата при возбуждении – условно-рефлекторном или вызванном фармакологическими препаратами; и, напротив, замедление использования этих соединений при торможении или наркозе. В этих экспериментах на интактных животных установлено, что при усилении энергозатрат в мозге сначала уменьшается уровень запасных энергетических субстратов – креатинфосфата и гликогена и лишь после исчерпания этих источников начинает быстро снижаться уровень АТФ; в период восстановления уровень АТФ первым возвращается к исходным значениям, а затем нормализуется содержание креатинфосфата и гликогена.

В последние годы для исследования интенсивности энергетического метаболизма различных структур мозга широко применяется радиоактивный дериват глюкозы – 2-дезоксиглюкоза; теоретическое обоснование использования этого соединения сделано в лаборатории американского нейрохимика Л. Соколова. Метод основан на том, что дезоксиглюкоза поглощается мозгом и вступает в гексокиназную реакцию со скоростью, прямо пропорциональной скорости использования глюкозы. Однако дальнейшие метаболические превращения дезок-сиглюкозо-6-фосфата в мозге практически не происходят.

Использование С- или дезоксиглюкозы с последующей авторадиографией срезов мозга позволило получить более детальное представление о поглощении глюкозы и интенсивности энергетического метаболизма в самых разных структурах мозга. Была установлена тесная корреляция между интенсивностью энергетического обмена и функциональной активностью определенных структур мозга в экспериментах, где контролем служили аналогичные структуры контрлатерального полушария того же самого животного. Например, обнаружено снижение на 35–60% потребления глюкозы структурами слуховой системы или зрительной системы после соответствующей депривации.

Подобные исследования дают представление лишь об итоговых, балансовых изменениях важнейших компонентов энергетического обмена, оставляя неясными количественные характеристики энергозатрат на специфические процессы, присущие только нервной ткани, интенсивность которых меняется при изменении функционального состояния. К сожалению, в настоящее время нет еще исчерпывающего ответа на один из кардинальных вопросов нейрохимии и нейрофизиологии: какие конкретные биохимические реакции лежат в основе целого ряда функций нервной ткани. Многие стороны этой важной проблемы нуждаются в уточнениях и дальнейших углубленных исследованиях. Некоторые специфические энергозависимые функции нервной ткани и биохимические процессы, лежащие в их основе, в общих чертах суммированы в табл. 8.

Одной из основных функций нервной ткани является передача импульсов от одного нейрона к другому. Толчком к расшифровке взаимосвязи между энергетическим метаболизмом и этой функцией послужили работы А. Ходжкина, установившего, что необходимым условием для прохождения импульсов по нервному волокну служит неравномерное распределение ионов натрия и калия по разным сторонам клеточной мембраны. Поддержание ионной асимметрии, восстановление ее после прохождения нервного импульса связано со значительными энергетическими затратами; прежде всего это относится к транспорту ионов натрия против градиента концентрации в момент перехода потенциала действия в потенштал покоя. Особое значение в этом процессе принадлежит К+, Na^-стимулируемой АТФазе.

Таблица 8. Основные энергозависимые процессы, лежащие в основе специфических функций нервной ткани

Функции	Биохимические реакции
1. Проведение нервных импульсов с последующим восстановлением ионной асимметрии	К+, №+-АТФазная реакция
2. Поддержание определенной пространственной ориентации и конформа-ции структурных единиц нейрона	Фосфорилирование специфических белков нейрофиламентов и другие реакции
3. Образование синаггтичес-ких структур; функционирование синапсов	Синтез специфических белков, липо- и гликопротеидных комплексов; синтез и метаболизм нейромедиаторов, транспорт, выделение, обратный захват нейромедиаторов
4. Хранение и переработка информации	Синтез специфических белков, нейропеп-тидов, нуклеиновых кислот, липо- и гликопротеидных комплексов
5. Трансмембранный перенос субстратов, нейромедиаторов	Реакции, катализируемые АТФазными системами, транслоказные реакции
6. Аксональный и ретроградный ток	Фосфорилирование специфических белков

Детально изучены свойства этого важнейшего фермента, определена роль липидов мембран в его активации. Установлено, что активность К+, фазы в головном мозге заметно выше, чем во многих других тканях, причем максимальная активность фермента обнаружена в коре больших полушарий, меньшая – в коре мозжечка и таламусе, затем – в экстрапирамидальных ядрах; минимальная активность найдена в белом веществе. Активность фермента значительно возрастает в ходе формирования и окончательного созревания мозга; например, у крыс в интервале между 5-м днем до рождения и 60-м днем постнатального развития она увеличивается в 10 раз.

Таким образом, обнаруживается четкий – параллелизм между повышением энергетических потребностей в ходе созревания мозга и увеличением активности фермента, обеспечивающего энергетику усиливающейся импульсавди. Следует добавить, что энергия, требующаяся на прохождение одного нервного импульса в мозге взрослых животных, гораздо выше, чем у новорожденных.

Сопоставление средней частоты прохождения нервных импульсов и объема, требующегося для обеспечения импульсации трансмембранного переноса ионов натрия и калия, со скоростью синтеза макроэргических соединений дает возможность приблизительно оценить затраты энергии на осуществление этой важнейшей функции нервной ткани. По расчетам М.И. Прохоровой, при стационарном состоянии эти затраты составляют около 10–15% от общего количества АТФ, образующегося в мозге за единицу времени; при изменении функционального состояния, особенно при возбуждении, расход АТФ возрастает. В работах других исследователей приводятся более высокие цифры; например, для коры больших полушарий мозга крыс общие затраты на трансмембранный перенос ионов натрия составляют около 40, для гиппокампа – 55%.

Детальные прижизненные исследования структурной организации механорецепторного нейрона рака методом «электронного зонда», а также параллельное определение ряда метаболических и электрофизиологических параметров показали, что основные структурные и метаболические перестройки и значительное усиление энергозатрат связаны с изменением функциональной активности, т.е. режима работы нейрона – переход от относительного покоя к возбуждению, смена возбуждения торможением и др. Причем установлено, что торможение нейрона характеризуется более быстрой и интенсивной активацией энергетического обмена по сравнению с возбуждением. Эти наблюдения отражают, таким образом, энергетическое обеспечение еще одной стороны специфической деятельности нервной клетки – ее интегративной функции.

К специфическим функциям нервной ткани – относятся также процессы хранения и переработки информации, поступающей в головной мозг. Синтез специфических белков и нейро-пептидов, компонентов липо- и гликопротеидных комплексов, участвующих в реализации отдельных этапов хранения и переработки информации, в процессе консолидации временных связей требует значительных энергетических затрат. Интенсивность синтеза ряда белков и пептидов мозга существенно превышает скорость биосинтеза белков в других тканях и заметно изменяется при нарушении энергетического обмена, вызванного недостатком кислорода.

Процессы, связанные с возникновением долговременного следа памяти, наиболее выражены в областях синаптических контактов; именно в синаптических окончаниях зарегистрирована интенсификация синтеза специфических белков при обучении.

Следовательно, чем интенсивнее протекают в том или ином образовании мозга процессы переработкой запоминания поступающей информации, тем выше потребность в богатых энергией соединениях и субстратах для синтетических реакций.

Кроме того, огромную роль в обеспечении функционирования синапсов играют процессы фосфорилирования белков, также связанные с потреблением АТФ или ГТФ. Циклы фосфорилирования – дефосфорилирования белков служат важным регуляторным механизмом, обеспечивающим пластичность на уровне нейронов. Процесс фосфорилирования является Са+-кальмодулинзависимым или циклонуклеотидзависимым; последнее обстоятельство делает понятным высокую t концентрацию циклических нуклеотидов и высокую активность ферментов их метаболизма в синаптических окончаниях. В синапсах процесс фосфофилирования специфических белков включается разнообразными нейромедиаторами. Изменение степени фосфорилирования белков, участвующих в функционировании синаптических окончаний, рецепторов, ферментов синтеза и метаболизма нейромедиаторов может существенно менять проводимость синапса; это доказано на примере фосфорилирования тирозингидроксилазы и ряда других белков.

Фосфорилирование специфических белков служит необходимым этапом синоптической передачи, обеспечивая выход некоторых нейромедиаторов в синаптическую щель. Энергозависимость процесса высвобождения нейромедиаторов в синаптическую щель, участие в нем АТФазных системна также энергозависимость процесса обратного захвата нейротрансмиттера из синаптической щели подтверждена результатами многих исследований. Последовательность протекающих; при этом процессов отражает схема 5.

Таким образом, осуществление такой важной и специфической функции нервной ткани, как синоптическая передача, требует значительных энергетических затрат. – В настоящее время трудно оценить количественно эти затраты, однако их большой объем не вызывает сомнений, поскольку число синоптических контактов на поверхности нейронов необычайно велико.

Еще одним важным обстоятельством, накладывающим определенный отпечаток на энергетический обмен и многие другие стороны метаболизма нервной ткани, является необычное для большинства других типов клеток соотношение между поверхностью клетки и объемом ее центральной части. Так, для мотонейронов коры кошки средние размеры тела клетки составляют около 50 мк, в то время как длина аксона – до 10 – 10 мк; общая поверхность клетки – до 10 мк. Поверхность дендритов клеток Пуркинье мозжечка в 80–100 раз превышает поверхность сомы.

Подобные особенности структуры клеток нервной системы объясняют причины значительных энергетических затрат на транспортные нужды клетки. В первую очередь необходимо упомянуть трансмембранный перенос субстратов, медиаторов, различных предшественников с помощью специфических транслоказ или в результате конформационных перестроек мембран, большинство из которых сопровождаются фосфорилированием-дефосфорилированием мембранах белков. Например, установлено, что не более 5% важнейшего энергетического субстрата – глюкозы – поступает в мозг за счет пассивной диффузии; подавляющее количество глюкозы переносится через ГЭБ с энергетическими затратами и при участии К+, Na – АТФазы. По мнению ряда нейрохимиков, на эти процессы расходуется в нейроне достигает 15 000–20 000, занимая до 38–40% поверхности нейрона.

В последние годы внимание нейрохимиков привлекает изучение аксонального и ретроградного транспорта. Показано, что по аксону переносятся различные белки, синтезированные в перикарионе, ряд аминокислот, некоторые углеводы – глюкозамины, сиаловые кислоты и др. Транспорт последних обусловливает специфические перестройки и функциональные модификации белков синаптических окончаний за счет включения в них углеводных компонентов. Представление о соединениях, транспортируемых по аксону с различной скоростью, дают сведения, приведенные в табл. 9.

Таблица 9. Характеристика аксонального транспорта

Тип аксонального транспорта		Скорость, мм/день	Транспортируемый материал
Прямой:
– быстрый I		200–400	Гликопротеиды, гликолипиды, белки, медиаторы, ферменты, ионы Са+
– промежуточный II		50	Митохондриальные белки
	III	15	Миозиноподобные белки
	IV	2–4	Актин, клатрин окаймленных пузырьков, калъмодулин, ферменты
– медленный	V	0,2–1,0	Белки нейрофиламентов, тубулин, т – белки аксоплазмы
Обратный
– быстрый		100–200	Нейроростовые факторы, лизосомальные ферменты, трофические вещества, катаболиты

Несмотря на то, что механизмы, обеспечивающие аксоплазматический ток, не вполне ясны, его зависимость от уровня макроэргических соединений доказана в экспериментах, где этот процесс ингибировался в присутствии 2,4– ДНФ, цианида или при ишемии. В возникновении перистальтических волн вдоль аксона определенную роль играют нейротубулярные структуры. Обязательным условием функционирования специфических сократительных белков нейротубул – тубуяина, кинезина и других являются конформационные перестройки после присоединения ГТФ, а также фосфорилирование с затратой АТФ или ГТФ под действием Са+-зависимых протеинкиназных систем. Учитывая весьма значительные размеры и протяженность аксонов, а также скорость аксонального транспорта, составляющую для «медленного» тока 1–5 мм, а для «быстрого» – от 40 до 500 мм в день, можно сделать вывод, что осуществление этой специфической функции нервной ткани требует определенных затрат богатых энергией соединений.

Поддержание определенного конформационного состояния белков важных структурных образований нейрональных отростков – нейрофиламентов – также требует энергетических затрат, поскольку конформационные переходы белков нейрофиламентов осуществляются за счет реакций фосфорилирования-дефосфорилирования. Преимущественная локализация нейрофиламентов в осевом цилиндре аксонов и дендритов обеспечивает определенную пространственную ориентацию нейрональных отростков. Это обстоятельство имеет необычайную важность для осуществления нейрональных контактов, для организации функциональных ансамблей нейронов, т.е. для осуществления интегративной деятельности мозга.

Рассмотренные данные позволяют в некоторой степени конкретизировать общее положение об исключительно высоких энергетических потребностях нервной ткани и понять причину тесной зависимости между функциональной активностью мозга и интенсивностью энергетического обмена.

Выводы

1. Для мозга характерна высокая интенсивность энергетического метаболизма; мозг взрослого животного или человека потребляет до 20–25% кислорода, поступающего в организм, и до 70% свободной глюкозы, выделяемой из печени в артериальную кровь.

2. Наиболее интенсивно потребление кислорода и глюкозы осуществляется в филогенетически более молодых отделах мозга; максимальная скорость дыхания обнаружена в коре больших полушарий, минимальная – в спинном мозге и периферических нервах. Интенсивность дыхания нейронов, как правило, выше, чем нейроглиальных клеток.

Введение
Гипоталамический несахарный диабет – заболевание, характеризующееся жаждой и экскрецией большого количества мочи с низкой относительной плотностью. Развитие заболевания связано с нарушением синтеза, транспортировки и высвобождения вазопрессина. Прием большого количества жидкости является компенсаторной реакцией для предотвращения дегидратации и гиперосмолярности в организме. Несахарный диабет может быть следствием снижения чувствительности рецепторов почечных канальцев к вазопрессину, и такой диабет называется нефрогенный несахарный диабет. Кроме того, избыточное потребление жидкости может быть причиной полиурии и такое нарушение принято называть первичной полидипсией. Заболеваемость несахарным диабетом составляет 1 вновь выявленный случай на 1 млн. населения.

Этиология и патогенез.
Недостаточность синтеза или секреции вазопрессина является причиной снижения концентрационной функции почек, что проявляется полиурией и полидипсией, степень выраженности этих клинических проявлений зависит от нарушения секреции вазопрессина. В эксперименте показано, что разрушение супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса или перерезка гипоталамо-гипофизарного тракта выше срединного возвышения приводит к постоянной форме несахарного диабета, тогда как перерезка ножки гипофиза, т.е. гипоталамо-гипофизарного тракта ниже срединного возвышения, сопровождается лишь кратковременным несахарным диабетом.
Этиология центрального (гипоталамического) несахарного диабета различна и лишь треть (от 15 до 30%) всех случаев несахарного диабета являются так называемыми первичными (идиопатическими) формами. Среди них определенное число случаев относится к семейным формам несахарного диабета, при которых гипоталамические ядра теряют способность к синтезу биологически активных форм вазопрессина. Показано аутосомно-доминантное наследование таких форм несахарного диабета и при этом выявляются нарушения 20-й хромосомы. В различных семьях (R. Alvis и соавт., 1985) установлено замещение нуклеотида, кодирующего нейрофизин (в одном случае в позиции 57 замещение глицина на серин, во втором в позиции 17 – глицина на валин, в третьем в позиции 1 – аланина на треонин). Описана также делеция этой части хромосомы, заключающаяся в потере глютамина в позиции 47, т.е. в области нейрофизина, ответственной за связь с вазопрессином. Однако нельзя исключить, что причиной таких форм заболевания могут быть различные вирусные или “дегенеративные” заболевания, приводящие к нарушению нейросекреторной функции гипоталамуса. В последние годы показано, что у 1/3-1/4 больных с идиопатическими формами несахарного диабета выявляются антитела к клеткам гипоталамуса, секретирующим вазопрессин, что указывает на возможность наличия аутоиммунных механизмов в патогенезе несахарного диабета. Более того, у некоторых больных выявляется лимфатическая инфильтрация воронки и задней доли гипофиза (J. Grantham, 1977). Антитела к вазопрессину могут появиться у больных в ответ на лечение антидиуретическим гормоном и в таких случаях их наличие сопровождается вторичной резистентностью к его антидиуретическому эффекту.
Почти у 50% детей и у 29% взрослых больных развитие несахарного диабета связано с наличием первичной или вторичной опухоли в области гипоталамуса или следствием операции по поводу этих опухолей. Супраселлярно растущая опухоль гипофиза, сдавливая гипоталамус, может быть причиной развития несахарного диабета. Среди первичных опухолей гипоталамуса наиболее частыми причинами являются краниофарингиома, менингиома, глиома, а также метастазы (до 6-7% у взрослых) бронхогенного рака или рака молочной железы в область гипоталамуса, контролирующую секрецию вазопрессина.
Травма ЦНС является причиной несахарного диабета почти в 17% случаев у взрослых и в 2% случаев у детей. Несахарный диабет при переломах основания черепа и других травм может проявляться в остром периоде и в 50% случаев проходит через несколько дней (от 7 до 14 дней). В остальных случаях (30-40%) несахарный диабет остается на длительное время и, как правило, в своем развитии проходит три фазы: 1) внезапно развившаяся полиурия с длительностью течения от нескольких часов до 5-6 дней; 2) период антидиуреза, продолжительностью от нескольких часов до нескольких (7-12) дней и связанный с высвобождением вазопрессина из поврежденных аксонов гипоталамо-гипофизарного тракта; 3) постоянный несахарный диабет. Знание этих фаз помогает клиницистам правильно назначать лечение в посттравматическом периоде.
Недостаточность секреции вазопрессина может быть следствием перенесенного базального менингита, энцефалита, сифилиса, а также аневризмы сосудов мозга, саркоидоза, гистиоцитоза и других поражений гипоталамической области.
Несахарный диабет является одним из компонентов DIDMOAD синдрома или синдрома Вольфрама, который был описан H. Forssman в 1945 г. Синдром включает несахарный диабет, сахарный диабет, атрофию зрительного нерва и глухоту и его название DIDMOAD соответствует первым буквам от: diabetes insipidus, diabetes mellitus, optic atrophy, sensorineural deafness. Заболевание характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования. A. Rotig и соавт. (1993) выявили у девочки при этом синдроме общую недостаточность митохондриальных респираторных ферментов в гомогенатах скелетных мышц и в лимфоцитах, а также гетероплазматическую делецию митохондриальной ДНК в лимфоцитах и скелетных мышцах.
В норме вазопрессин выделяется постоянно, поддерживая осмотическое давление плазмы на уровне 285-287 ммоль/кг. Падение осмотического давления плазмы ниже 280 ммоль/кг ингибирует секрецию вазопрессина, тогда как подъем выше 288 ммоль/кг стимулирует синтез и высвобождение гормона. Гипоталамические осморецепторы улавливают минимальные изменения осмотического давления плазмы и объема внутриклеточной жидкости и передают эту информацию в супраоптическое и паравентрикулярное ядра гипоталамуса, секретирующие вазопрессин.

Клиническая картина.
Основными клиническими симптомами болезни являются полиурия, полидипсия и связанное с ними нарушение сна. Заболевание одинаково часто встречается как у мужчин, так и у женщин, хотя по некоторым данным с незначительным превалированием его частоты у мужчин – 60:40,обычно в возрасте 12-15 лет, и характеризуется острым началом. Выделение мочи колеблется от 2,8 до 20 л в сутки, ее относительная плотность от 1,001 до 1,003. Она, как правило, обесцвечена, но не содержит никаких патологческих элементов. Попытка уменьшить полиурию ограничением приема жидкости приводит к сильной жажде и дегидратации организма. У новорожденных и детей раннего возраста заболевание проявляется симптомами хронической дегидратации, необъяснимого повышения температуры, рвотой и неврологическими нарушениями. У детей более старшего возраста может иметь место энурез, нарушение сна, снижение успеваемости и другие трудности, связанные с учебой в школе.
При хроническом течении заболевания и постоянном приеме большого количества воды желудок увеличивается в объеме, изменяется секреция желудочного сока и желчеобразование, присоединяются клинические проявления нарушения функции желудочно-кишечного тракта: уменьшение слюноотделения, отрыжка и боли в области желудка, свидетельствующие о гипоанацидном гастрите, запоры и колит. У некоторых больных отмечаются головные боли, бессонница, снижение психической и умственной активности. У части больных с гипоталамическим несахарным диабетом могут быть признаки нарушения функции гипофиза (при опухолях или черепно-мозговой травме).

Диагноз и дифференциальная диагностика.
Если у больного в течение не менее 2 дней суточный диурез превышает 2,5 л в сутки, следует говорить о полиурии и больной должен быть обследован для установления диагноза.
В первую очередь гипоталамический несахарный диабет необходимо отличать от нефрогенного несахарного диабета, для которого характерна резистентность к действию вазопрессина. Это редкое заболевание, наследование которого связано с Х-хромосомой и встречается у лиц мужского пола и при котором уровень вазопрессина в крови выше, чем в норме. Патогенез нефрогенного несахарного диабета связан с патологией рецепторов к вазопрессину, при которой гормонорецепторное взаимодействие не приводит к образованию вторичного мессенджера и трансдукции гормонального сигнала. Заболевание проявляется у новорожденных дегидратацией, рвотой, повышением температуры. Моча при этом имеет низкую относительную плотность. Молекулярно-генетические исследования показали, что ген, ответственный за синтез рецептора к вазопрессину, локализуется на длинном плече Х-хромосомы (область Хq28). Нефрогенный несахарный диабет является следствием мутаций V2 рецепторного гена, и к настоящему времени выявлено 16 различных мутаций этого гена, приводящих к развитию нефрогенного несахарного диабета, и две мутации, не приводящие к заболеванию (D.G. Bichet и соавт.,1993). Как показано исследованиями W. Rosenthal и соавт., мутантный V2 рецептор не способен стимулировать Gs/аденилатциклазную систему, а следовательно и образование цАМФ, даже в ответ на высокие дозы вазопрессина. Установление этих взаимоотношений позволяет осуществлять в семьях с наличием Х-связанного несахарного диабета пренатальную диагностику или диагностику в течение первых 48 часов жизни после родов (использование пуповинной крови плода сразу после родов до выхода плаценты), что способствует не только ранней диагностике заболевания, но и позволяет предупредить задержку психического и физического развития, которая имеет место вследствие резковыраженной дегидратации организма.
Помимо Х-связанного, значительно реже встречается Х-несвязанный врожденный несахарный диабет, при котором V2 рецепторы интактны и образование цАМФ не нарушено. Как установлено, причиной заболевания являются мутации гена, кодирующего чувствительность к вазопрессину апикальных мембран водных каналов собирательных трубочек почек (K. Fushimi и соавт., 1993; P.M. Deen и соавт., 1994).
Приобретенный нефрогенный несахарный диабет встречается чаще, но протекает в более мягкой форме. Полиурия и полидепсия умеренные и длятся от 3-4 до 39-40 дней. Наиболее часто причиной такого диабета является прием препаратов лития. Высокие концентрации лития (свыше 10 ммоль/л) интерферируют с Gs-субъединицей и угнетают, таким образом, аденилатциклазную систему (H. Goldberg и соавт. 1988), а амилорид предупреждает это отрицательное действие лития (D. Battle и соавт., 1985). Кроме того, нефрогенный несахарный диабет может быть следствием приема следующих веществ: гентамицина, изофосфамида, метициклина, колхицина, винбластина, демеклоциклина, глибурида, ацетогексамида, толазамида, фенитоина, норадреналина, фуросемида и этакриновой кислоты, осмотических диуретиков и алкоголя. Различные признаки нефрогенного насахарного диабета встречаются при пиелонефрите, поликистозе, обструкции мочеточников, гипокалиемии, гиперкальциемии, снижении приема поваренной соли и белка, амилоидозе, миеломе и саркоидозе.
Психогенная полидипсия также сопровождается полиурией. Если для несахарного диабета характерны острое начало болезни, никтурия, предпочтение холодной воды, то при психогенной полидипсии эти симптомы отсутствуют. Эта патология встречается почти исключительно у женщин после наступления менопаузы. Ограничение приема жидкости у больных с гипоталамическим несахарным диабетом в отличие от больных психогенной полидипсией быстро повышает осмолярность плазмы до 290 ммоль/кг и более (достоверный признак дегидратации). Кроме того, назначение лизин-вазопрессина больным с психогенной полидипсией не вызывает уменьшения диуреза, тогда как у больных гипоталамическим несахарным диабетом прием этого препарата дает значительный эффект.
Хроническая почечная недостаточность и хронический пиелонефрит часто сопровождаются полиурией. При хронической почечной недостаточности выявляется повышение уровня мочевины и креатинина в плазме крови. При хроническом пиелонефрите обнаруживаются лейкоцитурия и бактериурия.
Полиурия при сахарном диабете связана с повышением выделения глюкозы (осмотический диурез).
Для диагностики гипоталамического несахарного диабета предложена проба с воздержанием от приема жидкости в течение 8 ч. Если до проведения пробы больные получали адиурекрин или другие препараты, содержащие вазопрессин или его аналоги (десмопрессин), то прием препаратов должен быть прекращен по крайней мере за 24 часа до проведения пробы. Прием хлорпропамида должен быть прекращен за 3 дня до пробы. С целью безопасности для здоровья больного проба проводится только в дневное время. У практически здоровых людей в период проведения пробы осмолярность плазмы повышается с 280-288 до 286-294 ммоль/кг, а осмолярность мочи – с 155-889 до 828-1158 ммоль/кг, тогда как при гипоталамическом несахарном диабете осмолярность плазмы повышается с 289-305 до 302-310 ммоль/кг, а мочи – с 83-162 до 207-337 ммоль/кг. Больной до проведения пробы должен быть взвешен и контроль массы тела проводится каждый последующий час. Если в период проведения пробы больной теряет более чем 3% массы тела, а осмолярность плазмы при этом выше 300 ммоль/кг, проведение пробы должно быть прервано. В конце пробы больному необходимо дать “понюшку” адиурекрина или внутримышечно ввести антидиуретический гормон и разрешается выпить воды.
Определение содержания вазопрессина в плазме или сыворотке крови также способствует дифференциальной диагностике несахарного диабета. При гипоталамическом несахарном диабете уровень вазопрессина в плазме крови снижен и его концентрация практически не увеличивается при дегидратации организма (проба с воздержанием от приема воды) или при инфузии 5% гипертонического раствора поваренной соли, тогда как при нефрогенном несахарном диабете его базальное содержание превышает норму (2-2,5 пг/мл) и значительно увеличивается (до 15-17 пг/мл) в ответ на введение 5% гипертонического раствора или на дегидратацию организма.
В случае невозможности определить содержание вазопрессина в плазме крови можно провести пробу с питуитрином (вазопрессином). После внутримышечного введения 5 ЕД вазопрессина (питуитрина, питрессина) осмолярность мочи повышается у больных с гипоталамическим несахарным диабетом и практически не изменяется при нефрогенном несахарном диабете.

Лечение.
У большинства больных с гипоталамическим несахарным диабетом механизм жажды остается интактным и в этой связи у них не развивается гипернатриемия. Основным в терапии гипоталамического несахарного диабета является прием адиурекрина (высушенная задняя доля гипофиза свиньи или быка) или синтетического препарата лизин-вазопрессина или его аналога десмопрессина, ДДАВП. Порошок адиурекрина применяется в виде “понюшки” интраназально, однако длительный прием препарата приводит к хроническому риниту, атрофии слизистой оболочки носа, бронхоспазму и иногда к фиброзу легких, поэтому применение этого препарата ограничено.
Синтетический препарат лизин-вазопрессин (диапид, концентрация 50 ЕД/мл) применяется в виде распыления (спрей) в нос. Это препарат короткого действия и обладающий также прессорной активностью. При его передозировке могут возникнуть такие нежелательные явления, как почечная и кишечная колики, боли в области сердца.
Синтетический длительно действующий аналог вазопрессина – ДДАВП, обладающий большей антидиуретической активностью и имеющий более продолжительный период полураспада, применяется интраназально в дозе 10-20 мкг (для взрослых) и 5 мкг (для детей) 1 или 2 раза в день. Препарат выпускается также в ампулах (4 мкг в 1 мл) и применяется внутривенно после гипофизэктомии.
Хлорпропамид – препарат сульфонилмочевины, широко применяемый в терапии инсулиннезависимого сахарного диабета, также эффективен при гипоталамическом несахарном диабете. Он усиливает высвобождение вазопрессина и повышает чувствительность канальцев почек к действию вазопрессина, т.е. потенцирует действие гормона. Не исключено, что этот эффект осуществляется через улучшение гормонорецепторного взаимодействия и усиление образования цАМФ. Препарат назначается в дозе 100-350 мг 1 раз в день, эффект срхраняется в течение 3 дней. При сочетании сахарного и несахарного диабета доза препарата может быть увеличена до 500 мг в день. При терапии хлорпропамидом у больных могут возникнуть гипогликемические состояния, о чем больные должны быть предупреждены. Для профилактики таких состояний необходимо рекомендовать более частый прием пищи.
Кроме того, у некоторых больных хороший терапевтический эффект может быть достигнут при приеме нейролептического препарата карбазепина (тегретол). Суточная доза препарата 400-600 мг значительно снижает диурез у больных, страдающих гипоталамическим несахарным диабетом. Действие препарата такое же, как и хлорпропамида. Имеются сообщения об успешном применении при этом заболевании клофибрата (атромида S), который широко применяется для лечения гиперлипидемий. Этот препарат может использоваться для самостоятельной терапии или в сочетании с хлорпропамидом, при этом проявляется его синергический эффект. Клофибрат, как и хлорпропамид, неэффективен при нефрогенном несахарном диабете и оказывает минимальное влияние при психогенной полидипсии.
В тех случаях, когда несахарный диабет развивается вследствие сдавления гипоталамической области опухолями (глиома, менингиома, аденома гипофиза с супраселлярным ростом и др), рекомендуется хирургическое лечение. В некоторых случаях отмечено исчезновение несахарного диабета через 1-1,5 ч после операции.
При нефрогенном несахарном диабете рекомендуется ограничение поваренной соли в комбинации с диуретиками, которые снижают экскрецию мочи более чем у 40% новорожденных и детей раннего детского возраста. Диуретики снижают реабсорбцию натрия в корковом сегменте канальцев и усиливают реабсорбцию жидкости в их дистальных отделах. Подобное уменьшение экскреции жидкости может быть достигнуто приемом индометацина – ингибитора синтеза простагландинов. Индометацин назначают в дозах 1,5-3,0 мг/кг массы тела. Хорошие результаты получены при комбинированном приеме тиазидовых диуретиков, индометацина и десмопрессина (ДДАВП). При этом диурез снижается почти на 80%. Кроме того, диметилхлортетрациклин (но не другие антибиотики тетрациклинового ряда!) также снижает диурез при нефрогенном несахарном диабете.

Прогноз.
При несахарном диабете в общем удовлетворительный, даже если лечение не проводится: при достаточном употреблении воды больные ведут нормальный образ жизни. Необходимо избегать условий, при которых имеется затруднение в снабжении водой (прогулки в безводной местности и др.), так как ограничение приема жидкости может привести к гиперосмолярности и дегидратации организма.

Список литературы
1. Кочергина И.И., Зефирова Г.С., Казей Н.С., Антидиуретический гормон. Нарушение секреции и механизма действия. Клинические синдромы. М. 1999.
2. Потемкин В.В., Эндокринология, М., Медицина, 1999.

Viburnum opulus L.

Родовое название растения viburnum — от viere — вить, плести; opulus — древнее латинское название одного из видов клена — из-за сходства с его листьями.

Русское название — калина — произошло от цвета плодов. Осенью зеленые плоды созревают и становятся красными, как бы “раскаляются” докрасна.

Калина издревле считается символом девичьей красоты. Издавна на свадьбах перед женихом и невестой ставили букеты калины с “ягодами” — символ душевной красоты, радости, счастливой семейной жизни. (В повседневной речи плоды калины — костянки — не совсем верно называют ягодами.) “Ягодами” украшали свадебный каравай и другие угощения, а венком из калины — голову невесты. В красном углу вешали на зиму букет с гроздьями калины, “Ягоды” чудесно пахнут — одновременно яблоками и валерианой. После созревания плоды калины имеют горьковато-сладкий вкус, поэтому есть поговорка “Не быть калине малиной”. Но после первых морозов (или после варки) горечь исчезает и калина становится “малиной”, отсюда — “калинка-малинка”. Однако по своей полезности калина превосходит малину: железа в ее плодах больше в 1,5 раза, витамина С — в 2, Сахаров — даже в 3 раза.

Калина — ветвистый кустарник или небольшое деревце высотой 2—6 м с серой или буровато-серой трещиноватой корой и голыми молодыми побегами. Листья супротивные, длиной и шириной 5—10 см, черешковые, широкояйцевидные или округлые, трех-, пя-тилопастные, с крупными зубцами, сверху ярко-зеленые, голые, снизу тусклые, слабо опушенные, сизоватые. Цветки пахучие, собраны в рыхлую зонтиковидную или щитковидную метелку. Метелки шириной 5—10 см, плоские, находятся наверху облиственных веточек. Краевые цветки соцветия бесплодные, на тонких цветоножках, длиной 1—2 см, белые, плоские шириной 1,3—2,5 см, колесовидный венчик с 5 неравными лопастями служит для привлечения насекомых; остальные срединные цветки обоеполые, сидячие или почти сидячие, белые или розовато-белые, колокольчатые, мелкие (до 0,5 см в диаметре), с широкими тупыми лопастями. Тычинок 5, они в 1,5 раза длиннее венчика. Плод — красная шаровидная костянка с одной плоской косточкой диаметром 0,8—1,2 см.

Цветет в мае — июне, плодоносит в августе — сентябре.

Растет в лесной и лесостепной зонах европейской части России и Сибири, на Украине, Кавказе, в Крыму, Беларуси, Казахстане. Встречается в подлеске и по опушкам, в древесно-кустарниковых зарослях, особенно по берегам рек, озер, болот, по оврагам и ущельям; в горах — в нижнем и среднем поясе. Широко культивируется в садах и парках. Калина выделяет много фитонцидов, убивающих болезнетворные организмы.

В качестве лекарственного сырья используются плоды и кора калины. С лечебной целью заготовляют также цветки и корни. Цветки снимают целыми соцветиями и быстро высушивают. Кору заготовляют весной во время движения соков (апрель — май). На срезанных ветках делают ножами кольцевые надрезы через 25 см, соединяют их продольными разрезами, после чего кора легко снимается. Сушат на чердаках под железной крышей, под навесами с хорошей вентиляцией, раскладывая тонким слоем (3—5 см) на бумаге или ткани. Можно провялить и затем сушить в сушилках при температуре 50—60°С. Срок хранения до 4 лет. Плоды заготовляют, когда они полностью созревают (август — сентябрь). Срезают ножами целые гроздья. Сушат в печках или сушилках при температуре 50—60°С, реже на воздухе под навесом, на чердаках, подвешивая их пучками. После сушки плодоножки отделяют.

В коре калины содержатся гликозид вибурнин, дубильные вещества пирокатехиновой группы (около 2%), до 6,5% смолы, органические кислоты (муравьиная, уксусная, линолевая, церотиновая, пальмитиновая), фитостерины, тритерпеновые сапонины (около 6%). Содержит иридоидные гликозиды (опулусиридоид, ацетилопулусиридоид), хлорогеновую, неохлорогеновую, кофейную, урсоловую и олеаноловую кислоты, соли валериановой и каприловой кислот, витамины, сахара.

В плодах найдены органические кислоты (уксусная, валериановая, изовалериановая), а также хлорогеновая, неохлорогеновая и урсоловая кислоты; кроме того, сахара (до 32%), дубильные (до 3%) и пектиновые вещества, эфирное масло, фитостерины, аминокислоты, танниды (3%), витамины (аскорбиновая кислота, каротиноиды, витамины Р, К).

В семенах обнаружено до 21% жирного масла.

В научной медицине кору калины применяют в виде отвара и жидкого экстракта как кровоостанавливающее средство в послеродовом периоде, при маточных кровотечениях на почве гинекологических заболеваний, при болезненных и обильных менструациях, при геморрое. Такое действие коры калины обусловлено гликозидом вибурнином, который усиливает тонус мускулатуры матки и оказывает сосудосуживающее действие. Препараты из коры применяют при судорогах и истерии.

Отвар коры готовят так: 4 чайные ложки измельченной коры заливают 200 мл воды, кипятят 30 мин, процеживают горячим, доливают воду до первоначального объема и принимают по столовой ложке 3 раза в день до еды. Отвар рекомендуется при маточных, носовых, зубных и геморроидальных кровотечениях.

Отвар коры можно приготовить и из брикета калины (7 г), который заливают 200 мл кипятка, кипятят в течение 30 мин, процеживают и принимают по столовой ложке 3—4 раза в день.

Экстракт коры калины жидкий можно приобрести в аптеке или приготовить из крупного порошка коры калины на 70%-ном спирте в соотношении сырья к извлекателю 1:1. Назначают внутрь по 20—40 капель 2—3 раза в день, принимают до еды (при геморрое).

Применяют жидкий экстракт из коры калины также при маточных кровотечениях по 25—30 капель 3 раза в день.

Плоды употребляют при гастрите, язвенной болезни желудка, как мочегонное потогонное средство, при бессоннице, как средство, усиливающее сокращение сердечной мыщцы, при простудных заболеваниях.

Плоды калины применяют также при авитаминозах. Витаминный чай из плодов калины обладает общеукрепляющим и успокаивающим действием. Столовую ложку плодов заваривают 200 мл кипятка, настаивают 1—2 ч, процеживают. Пьют по 1/2 стакана 2 раза в день.

Настой плодов калины эффективен при гастрите с пониженной кислотностью. Для этого 1—2 столовые ложки ягод растирают, заливают 400 мл кипятка, настаивают 4 ч, процеживают и пьют в течение дня.

Отвар плодов с медом дает хороший эффект при простудных заболеваниях с сильными головными болями, кашлем и потерей голоса, полезен он и при гипертонии, заболеваниях сердца, поносах. Стакан плодов заварить 1 л горячей воды, кипятить 8—10 мин, процедить, добавить 3 столовые ложки меда. Пить по 1/2 стакана 3—4 раза в день.

При колитах, язве, запорах нужно съедать по одной ложке “ягод” 3—4 раза в день за полчаса до еды.

Свежий сок плодов пьют при головных болях.

Соком плодов смазывают лицо при угрях и лишаях, лечат экзему. Его пьют с медом при болезнях печени и желтухе. Чтобы сохранить сок, его засыпают сахаром (вдвое больше по весу, чем сока) и ставят на маленький огонь, чтобы сахар только растворился. Потом заливают в банки и плотно укупоривают.

Отвар цветков калины применяют в качестве отхаркивающего и потогонного средства, при кашле, при заболевании женских половых органов, как противовоспалительное средство и средство, повышающее тонус мускулатуры матки. Столовую ложку цветков заварить стаканом кипятка, кипятить 10 мин на слабом огне, пить по столовой ложке 3 раза в день.

Настоем цветков калины лечат золотуху, разные сыпи, промывают раны.

Цветки и плоды используют для лечения гипертонии, одышки, склероза, туберкулеза легких, злокачественных опухолей, болезней почек. Запущенную золотуху лечат отваром молодых побегов калины.

***

Описание растения. Калина обыкновенная —кустарник семейства жимолостных высотой до 4 м, с буровато-серой, трещиноватой корой и гладкими молодыми побегами. Листья широкояйцевидные, трех-пятило-пастные, длиной 5—10 см, сверху темно-зеленые, голые, морщинистые, снизу более светлые, по жилкам слабоопушенные. Листья супротивные, с черешками в 4—5 раз короче пластинки, с двумя нитевидными прилистниками. Цветки белые или кремовато-белые. Плод—овальная или шаровидная красная костянка длиной 8—10 мм, с крупной, сплюснутой косточкой.

Цветет с конца мая до июля; плоды созревают в августе — сентябре.

В медицине используют кору и плоды калины.

Места обитания. Распространение. Калина обыкновенная—евро-сибирский вид. В основном произрастает в европейской части страны, более обильна в ее средней полосе. К северу и западу встречается реже. Проникает в Западную и Среднюю Сибирь, в восточные и северные области Казахстана. Отсутствует в Средней Азии. На Дальнем Востоке произрастает близкий вид — калина Саржента. На Кавказе калина обыкновенная встречается во всех лесных, реже безлесных районах от нижнего до субальпийского пояса. Известна в Молдове, на Карпатах, в горах Крыма.

Калина обыкновенная — растение лесной и лесостепной зон, в степные районы проникает только по долинам рек. Растет рассеянно в увлажненных хвойных, лиственных и смешанных лесах, преимущественно на опушках, полянах, в кустарниковых зарослях, на вырубках, по берегам рек, озер, болот. Чистых зарослей не образует; наиболее обильна в долинах рек. Под пологом леса встречается отдельными кустами. Калина отличается устойчивым, стабильным плодоношением, с редкими неурожаями.

Кора калины обыкновенной после сбора и сушки поступает на фармацевтические предприятия для производства жидкого экстракта. Расфасованные в пачки плоды поступают в аптеки; кроме того, они используются в пищевой промышленности.

Заготовка и качество сырья. Заготавливают кору рано весной, во время сокодвижения, только с разрешения лесничества, в специально отведенных местах (при рубке или при расчистке леса), косо срубая или срезая кустарники ножовкой, оставляя при этом стволики не менее 10 см от земли. При таком способе обеспечивается порослевое возобновление калины. На срубленных ветвях и стволах ножами делают кольцевые надрезы на расстоянии 10—15 см, которые соединяют продольными разрезами, и легко снимают кору желобками или трубочками. Не разрешается состругивать кору ножом, так как при этом на ее внутренней стороне остаются куски древесины. Если на стволах имеются наросты мха или лишайников, их предварительно счищают. Если сплошная рубка леса не предусмотрена, то с кустов калины срезают только боковые ветви, не затрагивая основного ствола. Снимают желобоватые куски коры толщиной до 2 мм. В качестве предохранительной меры запрещается заготавливать кору с основного ствола. Растение отрастает медленно. Повторная заготовка сырья разрешается через 10 лет.

Плоды собирают в сентябре—октябре, в период полной зрелости, в сухую погоду. При сборе стараются избежать механического повреждения плодов, поэтому обрывают или срезают их вместе с плодоножками. Собранные плоды складывают в корзины или в ящики; не следует перекладывать сырье из одной тары в другую, так как плоды при этом мнутся и быстро портятся.

Ресурсы калины постепенно уменьшаются с освоением и осушением речных пойм, в связи с большими заготовками ее коры и значительным ущербом, причиняемым постоянной обломкой плодоносящих веток. Поэтому рекомендуется широко культивировать калину в лесничествах, используя малодоступные и бросовые земли, а также на приусадебных участках.

Сырье (кору) сушат на чердаках под железной крышей, под навесами с хорошей вентиляцией. Кору раскладывают слоем 3—5 см на бумаге или на ткани и периодически перемешивают. Следят за тем, чтобы желобки коры не попали друг в друга. В плохую погоду сушка проводится в сушилках с обогревом, при температуре 50—60° С. Конец сушки определяют по ломкости коры. Выход сухого сырья 38—40%. Его упаковывают в тюки и в кипы. Срок годности до 4 лет.

Плоды сушат в печах или в сушилках при температуре 60—80° С. Затем обмолачивают и отделяют на решетах от плодоножек и веточек, удаляют недозрелые и поврежденные вредителями плоды. Сухие плоды упаковывают в мешки по 30—40 кг. Срок годности не установлен. Хранят сырье в сухом, хорошо проветриваемом помещении.

Согласно требованиям Государственной фармакопеи сырье состоит из трубчатых или желобовидных кусков коры длиной 10—15 см и толщиной до 2 мм, снаружи морщинистых, реже гладких, буровато-зеленовато-серого цвета. Влажность не выше 14%. В сырье допускается коры с остатками древесины и веток не более 2%; коры короче 10 см не более 15%; потемневших внутри кусков коры не более 5%; коры других деревьев не более 0,5%; минеральной примеси не более 0,5%. Общая зольность не должна превышать 5%, а экстрактивных веществ, извлекаемых 70%-ным спиртом, должно быть не менее 17%.

По Фармакопейной статье ФС42-611 — 72 сырье калины состоит из сплюснутых, морщинистых, округлых плодов диаметром 0,5—1,5 см, от оранжево-красного до темно-красного цвета. Запах слабый. Вкус горьковато-кислый. Влажность не более 15%. В сырье допускается несозревших плодов 4%; подгоревших, почерневших и поврежденных вредителями 1,5%, других частей калины 2,5%, органической примеси 1%, минеральной 0,5%.

Химический состав. Кора калины обыкновенной содержит дубильные вещества (до 2%), смолы (до 6,5%), органические кислоты, гликозид вибурнин, флавоноиды, витамины С и К. В плодах много аскорбиновой кислоты, Сахаров, дубильных веществ, органических кислот, каротина, витамина Р. В семенах содержится до 21% жирного масла.

Применение в медицине. Галеновые препараты калины применяют при лечении различных заболеваний прежде всего благодаря содержанию в растении глико-зида вибурнина и дубильных веществ, оказывающих вяжущее” кровоостанавливающее, противовоспалительное действие, а также повышающих тонус маточной мускулатуры. Жидкий экстракт и отвар коры калины назначают в акушерско-гинекологическрй практике при маточных кровотечениях. Как кровоостанавливающее и противовоспалительное средство препараты из коры калины применяют при геморрое, заболеваниях желудочно-кишечного тракта, причем лечебный эффект проявляется уже к 2—3-му дню применения препарата.

Плоды калины назначают как общеукрепляющее средство выздоравливающим больным, а также при кожных заболеваниях, отеках сердечного и почечного происхождения, при гипертонической болезни, гастритах, колитах и заболеваниях печени.

Отвар коры калины. 10 г (1 столовую ложку) сырья помещают в эмалированную посуду, заливают 200 мл (1 стаканом) горячей кипяченой воды, закрывают крышкой и нагревают на кипящей водяной бане 30 мин. Затем охлаждают при комнатной температуре в течение 10 мин, процеживают и оставшуюся массу отжимают. Полученный отвар разбавляют кипяченой водой до получения первоначального объема— 200мл. Отвар хранят в прохладном месте не более 2 сут. Принимают по назначению врача обычно по 1—2 столовые ложки 3—4 раза в день после еды как кровоостанавливающее и антисептическое средство в послеродовом периоде, при маточных кровотечениях на почве гинекологических заболеваний.

Настой плодов калины. 10 г (2 столовые ложки) плодов помещают в эмалированную посуду, растирают, заливая постепенно 200 мл (1 стаканом) горячей кипяченой воды, закрывают крышкой и нагревают на водяной бане 15 мин. Затем охлаждают при комнатной температуре 45 мин, процеживают и оставшуюся массу отжимают. Полученный настой разбавляют кипяченой водой до получения первоначального объема — 200 мл. Настой хранят в прохладном месте не более 2 сут.

Принимают в течение дня как витаминное, общеукрепляющее, потогонное и слабительное средство, обычно по 1/3 стакана 3—4 раза в день.

Отвар молодой коры калины является хорошим средством от потливости ног. В домашней косметике калиновый сок используют против угрей на лице и при диатезе (смазывают кожу за 30 мин перед купанием).

Министерство образования Российской Федерации

Пензенский Государственный Университет

Медицинский Институт

Кафедра Терапии

Зав. кафедрой д.м.н., ____________

Реферат

на тему:

«ОСТРАЯ ОБСТРУКЦИЯ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ»

Выполнила: студентка V курса ____________

Проверил: к.м.н., доцент ____________

Пенза — 2008

План

Введение

Обструкция дыхательных путей

Заболевания, приводящие к обструкции верхних дыхательных путей

Обструкция нижних дыхательных путей

Синдром Мендельсона

Литература

ВВЕДЕНИЕ

Обструкция дыхательных путей — нарушение их проходимости развивается вследствие воспалительных процессов (острый ларинготрахеобронхит), отека и спазма голосовой щели, аспирации, травмы. В некоторых случаях это чрезвычайно опасно, так как возможны тотальная обструкция дыхательных путей и быстрый смертельный исход.

Обструкции верхних и нижних дыхательных путей характеризуются разной симптоматикой и дифференцированным подходом к лечению.

1. ОБСТРУКЦИЯ ВЕРХНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ

Обструкция верхних дыхательных путей (ВДП) — полости рта, носовых ходов, глотки и гортани происходит в результате острых и хронических заболеваний, анафилаксии, попадания в дыхательные пути инородных тел, травмы. Она бывает частичной и полной, динамической (с изменением характера клинических проявлений) и постоянной. Это грозное осложнение с быстро нарастающей дыхательной недостаточностью и гипоксией.

Наиболее частой причиной асфиксии при различных состояниях, сопровождающихся потерей сознания (обморок, опьянение, отравление седативными средствами), является западение языка в гипофаринкс (гортанную часть глотки). Вторая по частоте причина непроходимости ВДП — отек и спазм голосовой щели. Обструкция ВДП у взрослых чаще возникает при травме, ожоге и кровотечении, у детей — вследствие инфекционных заболеваний, особенно бактериального или вирусного крупа.

Внутренняя травма ВДП. Осложнения интубации трахеи — наиболее частая причина спазма, отека и паралича голосовой щели различной степени. В результате травмы при интубации трахеи возможны также смещение хрящей гортани, образование гематомы, отек слизистой оболочки или окружающих мягких тканей, повреждение надгортанника. Травма может привести к анкилозу хрящей гортани и постоянному параличу голосовых связок. Давление манжетки интубационной трубки в подсвязочном пространстве вызывает образование грануляционной ткани и стеноз — одно из наиболее серьезных осложнений интубации трахеи. Назотрахеальная интубация чаще, чем оротрахеальная, осложняется кровотечением. Указанные осложнения развиваются вследствие нарушения техники интубации — грубого манипулирования, многократных попыток, несоответствия между диаметрами эндотрахеальной трубки и голосовой щели, перераздувания манжетки, применения для отсасывания жестких катетеров и т.д. Причиной непроходимости ВДП могут быть хирургические вмешательства.

Внутренние повреждения ВДП возникают при вдыхании токсичных газов и ожогах пламенем. Для ожога ВДП характерны эритема языка и полости рта, свистящее дыхание и др. При вдыхании токсичных веществ к местному реактивному отеку присоединяются токсический отек ВДП, отек легких и позднее — пневмония. На ранней стадии пострадавшие могут погибнуть от отравления газом и гипоксии.

Наружная травма ВДП. Повреждения бывают двух видов: проникающие (колотые, огнестрельные раны) и тупые (в результате удара). Причинами обструкции могут быть повреждение или смещение хрящей гортани, сужение дыхательных путей, вызванное образовавшейся гематомой, отеком слизистой оболочки или окружающих мягких тканей. Частая причина обструкции — кровотечение в дыхательные пути. Если интубация трахеи невозможна (например, при размозжении гортани), производят экстренную трахеостомию. Если кровотечение отсутствует и обструкция нарастает медленно, необходимо исследование с помощью фибробронхоскопа для уточнения характера повреждения.

Кровотечение в дыхательные пути может быть осложнением оперативных вмешательств (операции на голове и шее, тонзиллэктомия, трахеосгомия), наружной и внутренней травмы или спонтанным — из полостей носа и рта. Это осложнение особенно опасно в тех случаях, когда больной не может откашляться (кома, угнетение ЦНС). При тяжелом кровотечении больному придают дренажное положение (на спине с опущенным головным концом), очищают ротоглотку и производят интубацию трахеи. Раздувание манжетки обеспечивает герметичность и предупреждает дальней шее поступление крови в НДП. После оказания первой помощи проводят мероприятия по окончательной остановке кровотечения (хирургическое вмешательство, контроль свертывающей системы крови, переливание свежей плазмы и т.д.).

Аспирация инородного тела возможна в любом возрасте, но особенно часто происходит у детей от 6 месяцев до 4 лет. Инородное тело чаще локализуется в трахее или в одном из главных бронхов, реже в гортани. У детей инородное тело может обтурировать просвет гортани в ее нижней части — в подголосовой полости, т.е. там, где диаметр дыхательных путей наименьший.

У взрослых аспирация инородного тела (комок пищи, кусок мяса, кость) происходит во время еды, особенно в состоянии алкогольного опьянения, когда снижены защитные рефлексы дыхательных путей. Попадание в дыхательные пути даже небольшого инородного тела (рыбья кость, горошина) может вызвать сильнейший ларинго- и бронхоспазм и привести к смерти. Аспирация инородных тел в среднем и пожилом возрасте чаще наблюдается у лиц, которые носят зубные протезы.

Застревание инородного тела в заглоточном пространстве может полностью обтурировать вход в гортань. Это приводит к афонии, апноэ, быстрому нарастанию цианоза. Подобное состояние нередко диагностируют как инфаркт миокарда. В случае частичной обструкции дыхательных путей возникают кашель, одышка, стридор, втягивание надключичных областей при вдохе, цианоз.

Удаление инородных тел из гортани и трахеи — чрезвычайно срочная процедура. При оказании первой помощи следует учитывать, что все механические приемы (удары по межлопаточной области, тракции в направлeнии к грудной клетке) в целом малоэффективны. Если сознание пострадавшего сохранено, наилучшими методами избавления от инородных тел являются естественный кашель и форсированный выдох, произведенный после медленного полного вдоха. При этом психологическая поддержка оказывающего помощь играет немаловажную роль.

2. ЗАБОЛЕВАНИЯ, ПРИВОДЯЩИЕ К ОБСТРУКЦИИ ВЕРХНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ

У детей наиболее часто обструкцию ВДП вызывают вирусный круп, бактериальный трахеит и эпиглоттид. К заболеваниям, представляющим потенциальную опасность обструкции ВДП у взрослых, относятся ангина Людвига, ретрофарингеальный абсцесс, эпиглоттид, вирусный круп, а также ангионевротический отек. Хотя эти заболевания у взрослых встречаются довольно редко (вирусный круп — очень редко), опасность, которую они представляют, должна быть учтена врачом.

Некротическая ангина (ангина Людвига) — гнилостная некротическая флегмона дна полости рта. Характеризуется быстрым распространением инфекции в подъязычной и подчелюстной области, вокруг подъязычной кости и на ВДП. Вначале возникает плотная припухлость в области подчелюстной железы, затем развиваются отек подчелюстной области и передней поверхности шеи («бычья» шея), лихорадка, тризм, увеличение и приподнятость языка, боль, дисфагия. Обструкция ВДП нарастает постепенно.

Лечение включает применение больших доз антибиотиков, воздействующих на стрептококковую или (реже) стафилококковую, иногда смешанную флору, хирургическое дренирование ран. Для поддержания проходимости ВДП показаны назотрахеальная интубация, крикотиреоидотомия или трахеостомия. Следует предпочесть последнюю.

Ретрофарингеальный (заглоточный) абсцесс. Возбудителем инфекции может быть анаэробная или аэробная флора, часто стафилококк и смешанная флора. Потенциальная опасность состоит не только в острой обструкции ВДП, но и в развитии медиастинита.

Характерны боль в горле при глотании, повышенная температура тела, нарушения дыхания. При осмотре определяют гиперемию и припухлость ретрофарингеальной области, на боковых рентгенограммах шеи — увеличение ретрофарингеального и/или ретротрахеального пространства.

В начале заболевания назначают высокие дозы пенициллина. При необходимости проводят хирургическое лечение. Поддержание проходимости ВДП достигается оротрахеальной интубацией. При невозможности последней проводят крикотиреоидотомию или трахеостомию.

Эпиглоттид (бактериальный круп) возникает чаще у детей в возрасте от 2 до 7 лет, но может быть и у взрослых. Это тяжелое заболевание, приводящее к синдрому крупа. Начинается очень остро. В процесс вовлекаются не только надгортанник, но и соседние области (язычок, черпаловидные хрящи и другие надсвязочные структуры).

Острое начало проявляется высокой температурой тела, интоксикацией, сильными болями в горле, нарушениями фонации, дисфагией. Диагноз устанавливают при прямом осмотре глотки и гортани. На рентгенограмме в боковой проекции выявляются отечность надгортанника, иногда увеличение («раздувание») в области глотки.

Лечение. Показано использование антибиотиков в больших дозах (хлормицетин, ампициллин). В дальнейшем антибиотики назначают соответственно выявленной чувствительности к ним флоры (хлорамфеникол внутривенно из расчета 25 мг/кг 4 раза в сутки). При затрудненном дыхании осуществляют интубацию трахеи (предпочтительнее назотрахеальная) трубкой, диаметр которой приблизительно на 1 мм меньше обычно применяемой для назотрахеальной интубации. В качестве крайней меры может быть проведена трахеостомия.

Вирусный круп (ларинготрахеобронхит) чаще всего наблюдается у новорожденных и у детей в возрасте от 3 мес до 3 лет. В результате воспалительных изменений дыхательные пути сужаются на уровне подсвязочного пространства, анатомическим ориентиром которого является перстневидный хрящ. Симптомы сужения ВДП обычно возникают через несколько дней после начала заболевания. На фоне нормальной или слегка повышенной температуры тела развиваются одышка, лающий кашель, тахикардия и инспираторный стридор. При прямой ларингоскопии воспалительных изменений в области надгортанника и зева нет.

Лечение. Проводят симптоматическую терапию, ингаляции аэрозолей, оксигенотерапию. При нарастании симптомов ОДН (инспираторный стридор, цианоз, возбуждение, потеря сознания) показана интубация трахеи (предпочтительнее назотрахеальная), трубку оставляют на 2—7 дней. Трахеостома обычно не нужна.

Ангионевротический отек может быть наследственным и аллергическим. Наследственный ангионевротический отек характеризуется спорадически возникающими отеками, распространяющимися на лицо, гортань, конечности, половые органы и кишечную стенку. Продолжительность эпизодических отеков от 1 до 3 дней. Возможны сильные боли в брюшной области. Частота внезапной смерти от отека гортани достигает 25 %.

Лечение наследственного заболевания заключается в поддержании проходимости ВДП (интубация трахеи, при ее невозможности производят крикотиреоидотомию или трахеостомию). Для снятия болей в области живота применяют анальгетики. В целях предотвращения приступа назначают андрогены и аминокапроновую кислоту. Проводят мероприятия по поддержанию адекватного внутрисосудистого объема (инфузии растворов, адреналин). Эти вещества прерывают и ослабляют приступ.

Аллергическая форма ангионевротического отека возникает в результате реакции антиген—антитело и обычно сопровождается крапивницей, нередко астмой, ринитом. Может быть определена зависимость от антигена. В отличие от наследственной формы легко поддается лечению антигистаминными препаратами, кортикостероидами. Боли в области живота, как правило, отсутствуют.

3. ОБСТРУКЦИЯ НИЖНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ

К острой обструкции нижних дыхательных путей (НДП) — трахеи и бронхов — приводят аспирация жидкостей (вода, кровь, желудочный сок и др.) и твердых инородных тел, анафилактические реакции и обострение хронических легочных заболеваний, сопровождающиеся бронхообструктивным синдромом.

Аспирация рвотных масс часто происходит в состоянии комы, наркоза, выраженного алкогольного опьянения или при угнетении ЦНС, вызванном другими причинами, т.е. в тех случаях, когда нарушен механизм кашля. При попадании пищевых масс в дыхательные пути развивается реактивный отек слизистой оболочки, при аспирации кислого желудочного сока к местному реактивному отеку присоединяется токсический отек дыхательных путей. Клинически это проявляется быстро нарастающей асфиксией, цианозом, выраженным ларинго- и бронхоспазмом, падением АД.

Аспирация крови особенно опасна при нарушенном кашлевом механизме. Кровь может поступать из полостей носа и рта, при трахеостомии, если гемостаз недостаточен, или из бронхиальных сосудов. Кровь свертывается в бронхиолах, а при повышенном содержании кислорода во вдыхаемой газовой смеси — даже в крупных бронхах и трахее, что приводит к обструкции дыхательных путей.

Лечение. При кровотечении из полости рта и носа и сохраненном сознании производят переднюю или заднюю тампонаду полости носа и хирургический контроль кровотечения. Больному с выраженным аспирационным синдромом в бессознательном состоянии придают положение, обеспечивающее дренирование дыхательных путей. Быстро очищают ротоглотку, проводят интубацию трахеи и с помощью отсоса восстанавливают проходимость трахеи и бронхов. Раздувание манжетки эндотрахеальной трубки позволяет защитить трахеобронхиальное дерево от повторного поступления крови из ВДП.

При кровотечении из бронхов важно установить, из какого легкого оно происходит. Для этого срочно проводят бронхоскопию. Установив источник кровотечения, больного укладывают на бок так, чтобы кровоточащее легкое было внизу. Вводят кровоостанавливающие средства (плазма, аминокапроновая кислота, препараты кальция и т.д.). Показаны срочное рентгенологическое обследование грудной клетки и хирургический контроль кровотечения.

Массивная аспирация воды в легкие ведет к тяжелой гипоксии вследствие полного прекращения дыхания и газообмена. Даже при умеренной аспирации воды (1—3 мл/кг) возникают ларинго- и бронхоспазм, шунтирование крови в легких, приводящие к значительным нарушениям газообмена.

Лечение. При значительной гипоксии и бессознательном состоянии следует очистить ротоглотку, провести интубацию трахеи и удалить секрет из трахеи и бронхов. При апноэ проводят ИВЛ, при остановке сердца — весь комплекс реанимационных мероприятий.

Частичная обструкция трахеи твердым инородным телом проявляется кашлем, удушьем и одышкой. При полной обструкции пострадавший не может дышать и говорить. Если обструкция неполная и газообмен не нарушен, оперативное вмешательство не показано — больной должен продолжать кашлять, так как кашель обычно эффективен. Если устранить обструкцию не удается, прибегают к специальным приемам.

Анафилаксия возникает как специфическая реакция по типу антиген-антитело или как реакция повышенной чувствительности к определенным, чаще всего лекарственным, веществам. В патогенезе анафилактической реакции основное значение придают освобождению гистамина и других медиаторов, воздействующих не только на сосудистый тонус, но и на гладкую мускулатуру дыхательных путей. Причиной анафилактической реакции может быть введение лекарственных препаратов, в том числе антибиотиков, инфузионных сред (особенно белковой природы) и др. Реакция обычно возникает немедленно — в течение 30 мин — и проявляется в виде выраженного ларинго- и бронхоспазма, прогрессирующего удушья, иногда на фоне вазомоторной атонии.

Лечение заключается в немедленном прекращении введения препарата, вызвавшего анафилактическую реакцию. Если обструкция дыхательных путей не сопровождается шоком, вводят 0,5 мл 0,1 % раствора адреналина подкожно или внутримышечно; при анафилактическом шоке — 1—2 мл внутривенно. В случае недостаточной эффективности указанных средств повторяют введение адреналина в той же дозе через 15 мин. Одновременно вводят большие дозы кортикостероидов (например, 60—90 мг преднизолона или эквивалентные дозы гидрокортизона и дексаметазона). Показаны также антигистаминные препараты. При шоке показана соответствующая инфузионная терапия.

4. СИНДРОМ МЕНДЕЛЬСОНА

Синдром Мендельсона — это острый экссудативный пневмонит (аспирационный синдром).

Синдром впервые был описан С.Л. Мендельсоном в 1946 г. как наиболее тяжелое осложнение наркоза в акушерской практике. С тех пор прошло 50 лет, однако вопросы профилактики, диагностики и лечения синдрома по-прежнему актуальны. Причина — чрезвычайно высокая летальность (40—50 % и более).

Этиология и патогенез. В основе развития синдрома лежит аспирация желудочного содержимого, что вызывает химический ожог дыхательных путей и альвеол в результате воздействия хлористого водорода, имеющего свойства сильной кислоты (собственно синдром Мендельсона); обструкцию дыхательных путей рвотными массами.

Развивается обструктивная (асфиктическая) форма дыхательных нарушений с преобладанием тяжелой гипоксии и возможностью смертельного исхода в ближайшие часы или дни.

В одних случаях преобладает первый тип нарушений, в других — второй. Для возникновения истинного синдрома Мендельсона достаточно попадания в дыхательные пути 20—30 мл желудочного сока, имеющего низкий рН. Химический ожог слизистой оболочки дыхательных путей сопровождается повреждением эпителия трахеи, бронхов, бронхиол, стенок альвеол и эндотелия легочных капилляров. Степень повреждающего действия находится в прямой зависимости от кислотности и количества аспирированного желудочного сока. В результате кислотного ожога происходит экстравазация плазменной части крови в легочный интерстиций, а также в полость альвеол, что обусловливает отек легких и развитие респираторного дистресс-синдрома. Быстро нарастающий отек слизистого и подслизистого слоев создает бронхиальную обструкцию, проявляющуюся тотальным бронхиолоспазмом и гипоксемической дыхательной недостаточностью.

В последние годы было установлено, что деструктивные изменения в легких — повреждение эпителиального и эндотелиального слоев клеток и отек — возникают не только под воздействием желудочного сока с рН 2,5—3,0, но и с рН 5,0, а также при попадании желчи, желудочных ферментов и других жидкостей.

При массивной аспирации желудочного содержимого быстро развивается асфиктический синдром. При этом главное значение имеет сам фактор механической обструкции трахеи, бронхов и бронхиол. Если же показатель рН аспирированной жидкости низкий, то кроме обструкции возможно химическое повреждение.

Аспирация инфицированного содержимого в ротоглотку также приводит к развитию пульмонита, при котором в основном поражаются нижние доли легких. Последнее ведет к формированию некротических полостей, абсцессов и эмпием. Такой же исход наблюдается при аспирации мелких кусочков пищи, обтурирующих просвет бронхов и обусловливающих образование ателектазов.

Предрасполагающие факторы. Аспирация или регургитация желудочного содержимого возможна при нарушениях сознания (наркоз, опьянение, действие седативных средств, кома). Наличие содержимого в желудке предполагается у всех больных перед экстренными оперативными вмешательствами, при родах, когда нарушен пассаж из желудка в кишечник. Аспирации способствует высокое внутрибрюшное и внутрижелудочное давление, например при увеличении объема живота (роды, кишечная непроходимость), повышении тонуса передней брюшной стенки во время вводного и основного наркоза.

К регургитации и аспирации предрасполагает слабость пищеводно-желудочного сфинктера у больных, длительно страдающих язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки с повышенной кислотностью и другими заболеваниями пищеварительного тракта. Может иметь значение расширение пищевода, который вмещает до 200 мл жидкости, сдерживаемой перстнеглоточным сфинктером. При расслаблении последнего в результате действия релаксантов жидкость изливается в рот и трахею. Возникновению рвоты способствует также повышенная возбудимость рвотного центра, вызванная медикаментозной стимуляцией а-адренорецепторов. Необходимо помнить, что регургитация желудочного содержимого возможна и у больных, хорошо подготовленных к операции.

Клиническая картина характеризуется острым началом (вслед за аспирацией или спустя 2—12 часов), возрастающим беспокойством больного, явными признаками нарушений дыхания — ларингоспазмом или бронхоспазмом, экспираторной одышкой по типу астматического состояния.

Типична следующая триада симптомов: тахикардия, тахипноэ, цианоз. Нередко аспирация сопровождается падением АД и другими рефлекторными расстройствами сердечно-сосудистой системы. Цианоз не исчезает даже при подаче кислорода 100 % концентрации. Над всей поверхностью легких выслушиваются свистящие, а в нижних отделах — крепитирующие хрипы. При прогрессировании дыхательных нарушений РаО2 снижается до 35—45 мм рт.ст., возрастают легочное сосудистое сопротивление и давление в легочной артерии. Снижается растяжимость легких и увеличивается аэродинамическое сопротивление дыхательных путей. Дальнейшие изменения в легких идут по типу РДСВ.

Достаточно характерна рентгенологическая картина. Она напоминает «шоковое легкое»: появляются участки понижения воздушности, диффузное затемнение легочной ткани.

Иногда синдром протекает более благоприятно. Это возможно при аспирации жидкости, имеющей умеренно кислую или нейтральную реакцию. В тех случаях, когда аспирация была небольшой, она ограничивается повреждением какого-либо участка легкого (чаще всего нижней доли правого легкого с клинической картиной правосторонней нижнедолевой пневмонии).

Профилактика. Перед экстренной операцией необходимо опорожнить желудок с помощью зонда. Исключение составляют только те случаи, когда введение зонда в желудок противопоказано (угроза пищеводного или желудочного кровотечения и др.). Больных не следует поить и кормить перед любым оперативным вмешательством. Обязательна премедикация, включающая введение атропина в дозе 0,1 мг на 10 кг массы тела. Некоторые авторы рекомендуют проводить специальную медикаментозную и антацидную подготовку перед операцией.

При интубации особенно важны следующие меры: возвышенное положение головы, надавливание на перстневидный хрящ, что обеспечивает сдавление пищевода между трахеей и позвоночником (прием Селика). Этот прием применяют сразу после преоксигенации 100 % кислородом — до введения мышечных релаксантов и заканчивают после интубации трахеи и раздувания манжетки. Если в момент интубации отмечается поступление желудочного содержимого в глотку, то нужно ввести интубационную трубку в пищевод и раздуть манжетку. После санации ротоглотки провести интубацию трахеи запасной интубационной трубкой. Затем необходимо ввести зонд в желудок. Важно помнить, что аспирация небольшим количеством желудочного содержимого может остаться незамеченной, поэтому во время проведения наркоза и после его окончания тщательно выслушивают легкие.

Перед экстубацией с помощью ларингоскопа проводят осмотр ротоглотки и при необходимости осуществляют его санацию. Экстубация осуществляется только при восстановленном мышечном тонусе и сознании.

Лечение. Больному нужно быстро придать дренирующее положение, опустив головной конец, и очистить ротоглотку. Незамедлительно провести интубацию трахеи и аспирацию содержимого трахеи и бронхов — ликвидировать их обструкцию. Наличие раздувной манжетки на трубке предохраняет дыхательные пути от повторного попадания в них рвотных масс. При отсутствии эффективного спонтанного дыхания показана ИВЛ кислородом 100 % концентрации. Через интубационную трубку в дыхательные пути вводят 10—15 мл 0,5 % раствора бикарбоната натрия или 0,9 % раствора хлорида натрия с последующим отсасыванием. Эту процедуру повторяют несколько раз до полного очищения дыхательных путей.

Для борьбы с бронхоспазмом и шоком внутривенно вводят дексаметазон или целестон (4—8 мг), адреналин (0,3 мл 0,1 % раствора), антигистаминные препараты (димедрол — 30 мг или супрастин — 20—40 мг), при низком АД — допамин — 10—15 мкг/кг в минуту. Проводят инфузии изотонических электролитных и коллоидных растворов, свежезамороженной плазмы (400 мл) и альбумина (100 мл 20 % раствора), 20 % раствора глюкозы (100—200 мл) и гепарина (5000 ЕД). Хорошим бронхолитическим свойством обладает эуфиллин (10 мл 2,4 % раствора). Для стабилизации состояния целесообразно провести бронхоскопию с помощью фиброскопа через интубационную трубку. Необходимо сохранение кашлевого толчка, при котором опорожнение бронхов более эффективно. Обязателен вибромассаж грудной клетки. Показан мониторинг дыхательной и сердечно-сосудистой системы. Под контролем РаО2 снижают ВФК до 50 %. Если при этом восстановилось адекватное спонтанное дыхание, проводят экстубацию. При неспособности больного поддерживать адекватный газообмен осуществляют пролонгированную ИВЛ.

ЛИТЕРАТУРА

«Неотложная медицинская помощь», под ред. Дж. Э. Тинтиналли, Рл. Кроума, Э. Руиза, Перевод с английского д-ра мед. наук В.И.Кандрора, д. м. н. М.В.Неверовой, д-ра мед. наук А.В.Сучкова, к. м. н. А.В.Низового, Ю.Л.Амченкова; под ред. Д.м.н. В.Т. Ивашкина, Д.М.Н. П.Г. Брюсова; Москва «Медицина» 2001

Интенсивная терапия. Реанимация. Первая помощь: Учебное пособие / Под ред. В.Д. Малышева. — М.: Медицина.— 2000.— 464 с.: ил.— Учеб. лит. Для слушателей системы последипломного образования.— ISBN 5-225-04560-Х