Автор: admin

Убийственные укусы

Наталья Сметанина

Так уж повелось, что летом у большинства людей пробуждается страсть к различного рода перемещениям. Одни едут на дачу, другие мигрируют в пределах родной страны, а третьи отправляются далеко за её пределы. При этом многие даже не подозревают, какие опасности подстерегают их в пути. Оказывается, и безобидный комариный укус может не только испортить поездку, но и окончиться летальным исходом.

Спектр опасностей, которые угрожают здоровью путешественников, достаточно широк. Изрядное количество черной краски добавляют в неё кровососущие насекомые. Через их укусы в организм человека попадают различные вирусы, бактерии, простейшие патогенные и даже гельминты, являющиеся возбудителями опасных инфекционных и паразитарных заболеваний. Наиболее активными переносчиками возбудителей различных инфекционных заболеваний являются комары, мухи и клещи.

К их числу относятся, например, комары, которых в народе называют малярийными. Одного укуса такого комарика бывает вполне достаточно для того, чтобы заразиться малярией. По словам известного специалиста в области паразитарных болезней и тропической медицины доктора медицинских наук, профессора ММА им. И.М. Сеченова Александра Бронштейна, в мире ежегодно фиксируется от 300 до 500 млн.(!) клинических случаев малярии. При этом от 1,5 до 2,7 млн. человек (преимущественно дети до 5 лет) ежегодно от неё умирают.

Традиционно наиболее опасной зоной риска считаются африканские регионы, расположенные южнее Сахары, а также регионы Южный, Юго-Восточный, Юго-Западной Азии и Южной Америки. Соответственно в группу риска попадают прежде всего туристы, отправляющиеся сюда за экзотикой.

Смертельные исходы тропической малярии регистрируются и в нашей стране, что связано в основном с поздней диагностикой и поздним началом лечения (туристы не спешат обращаться за медицинской помощью, считая, что “всё пройдёт само собою”).

Учитывая масштабы этого опасного заболевания, Всемирная организация здравоохранения разработала “Золотые правила”, направленные на профилактику малярии. Если вы решили отправиться в дальние страны, непременно выясните, существует ли в облюбованном вами регионе опасность заражения малярией, и если да — то какой противомалярийный препарат вам лучше взять с собой в дорогу, как его принимать и какие побочные реакции могут при этом возникнуть. Поинтересоваться этим надо не за 2–3 дня до поездки, а за 1–2 месяца, чтобы заранее подготовить свой организм, начав принимать лекарство в назначенных дозах. Как правило, приём лекарства рекомендуется продолжать и в течение 3–4 недель после выезда из опасной зоны.

Там, где распространена малярия, спать надо в комнате, окна и двери которой затянуты сеткой, или под сетчатым пологом (желательно пропитанным инсектицидом), края которого заправлены под матрац. Кроме того, с сумерек до рассвета одевайтесь так, чтобы не оставлять открытыми руки и ноги. Открытые участки тела регулярно обрабатывайте репеллентом.

Помните о симптомах заболевания! Если у вас во время или после поездки внезапно, без всякой на то причины начинается лихорадка, головная боль, боль в мышцах, тошнота или понос, немедленно обратитесь за медицинской помощью. Обязательно скажите врачу, где вы побывали. Учтите, даже если вы принимали перед поездкой противомалярийные препараты, малярия может развиться спустя год после возвращения из путешествия. Ни в коем случае не оставляйте эти тревожные симптомы без внимания. Не забывайте, что малярия способна привести к смерти менее чем за 48 часов после появления первых признаков заболевания.

Любителям сафари при путешествии по африканскому континенту следует избегать укусов мухи цеце, являющейся переносчиком африканской сонной болезни (трипаносомоза). Относительно часто в месте укуса в течение 5–15 дней может образоваться шанкр — болезненное темно-красное уплотнение. Если болезнь не будет своевременно диагностирована, не исключены тяжелые осложнения вплоть до летального исхода.

А таким не менее опасным вирусным заболеванием, как энцефалит, можно заразиться даже на подмосковной даче. Переносится оно клещом и носит преимущественно сезонный, весенне-летний характер. Проникая через кровь при укусе клеща в центральную нервную систему, вирус вызывает поражение головного и спинного мозга. В результате возникает длительное лихорадочное состояние, а при тяжелом течении — расстройство глотания, дыхания, кровообращения и в конечном итоге — летальный исход.

Как заметил Александр Бронштейн, хотя случаи клещевого энцефалита регистрируются в основном в регионах Дальнего Востока, Сибири, Урала, эндемичные очаги клещевого энцефалита имеются также в лесной зоне европейской части России, Чехии, Польши, Болгарии, Австрии, Швеции и ряда других стран. Избежать заболевания можно, проведя своевременную иммунизацию.

Риск заражения различными болезнями через кровососущих насекомых различен для разных групп туристов. Он зависит от многих факторов, в частности от вида туризма, который может быть деловым, оздоровительным, паломническим, приключенческим. Последний таит в себе наибольшую опасность, поскольку те, кто отдаёт ему предпочтение, как правило, в течение нескольких дней, а то и недель находятся в непосредственном контакте с местным населением и живут в помещениях, не имеющих элементарных средств защиты от укусов кровососущих насекомых.

Для отпугивания насекомых на шею, запястья, колени рекомендуется наносить репелленты, избегая их попадания на слизистые. В закрытых помещениях специалисты советуют применять нагревательные приборы, содержащие инсектициды. Для туристов, останавливающихся в палатках, наилучшей защитой послужит сочетание нагревательных элементов с инсектицидами, репеллентами и надкроватными сетками.

Для собственной безопасности перед поездкой за рубеж постарайтесь получить максимально полную информацию об опасных заболеваниях, характерных для выбранного вами региона, и об их основных признаках. Возвратившись из поездки, особенно если во время поездки были какие-то проблемы со здоровьем, обязательно пройдите специальное обследование.

Список литературы

Для подготовки данной работы были использованы материалы с сайта http://www.medlinks.ru/

РЕФЕРАТ

на тему:

Вакцинация

2009

Вакцинация, несомненно, самое известное и наиболее успешное применение иммунологических принципов в медицине. Первая вакцина была названа так по болезни крупного рогатого скота — vaccinia, вызываемой, как выяснилось впоследствии, вирусом. Два столетия назад ее применил пионер исследований в этой области английский врач Дженнер. Это стало первой научно продуманной попыткой предотвратить инфекционное заболевание человека, причем автор метода ничего не знал о вирусах и об иммунитете.

Лишь столетие спустя уже Пастером был сформулирован фундаментальный принцип вакцинации: для создания напряженного иммунитета против высоковирулентных микроорганизмов можно применять препараты из тех же микробов, но с ослабленной путем определенного воздействия вирулентностью. Используя в соответствии с этим высушенный спинной мозг кролика, зараженного вирусом бешенства, и прогретые культуры бацилл сибирской язвы, Пастер создал по сути дела прототипы современных вакцин. В то же время созданная Дженнером вакцина животного происхождения, содержащая вирус коровьей оспы, не получила впоследствии как метод какого-либо продолжения.

Даже и сам Пастер не знал ничего о функции лимфоцитов или сущности иммунологической памяти; их открытие заставило себя ждать еще полстолетия. Тогда, наконец, с появлением кло-нально-селекционной теории Бернета и данных о Т/В-дифференциации лимфоцитов стал понятен ключевой механизм вакцинации: содержащийся в вакцине антиген должен вызвать клональную экспансию специфических Т- и/или В-клеток, оставив после себя популяцию клеток иммунологической памяти. При следующей встрече с тем же антигеном именно они способны дать вторичный ответ, который обычно быстрее и эффективнее первичного. Часто первичный ответ слишком слаб, чтобы сдержать развитие опасной инфекции.

Таким образом, вакцинация приводит к формированию приобретенного иммунитета, а искусство создания вакцин заключается в разработке таких антигенных препаратов, которые

• безвредны для организма,

• вызывают нужную форму иммунного ответа и, кроме того,

• доступны по стоимости для населения. Благодаря вакцинации достигнуты успехи в предупреждении многих инфекционных заболеваний, но существуют и болезни, для защиты от которых вакцин еще не создано.

АНТИГЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ КАК ВАКЦИНЫ

Выбор типа антигенного препарата для применения в качестве вакцины зависит от многих факторов. В общем, чем больше антигенов данного микроба останется в вакцине, тем лучше, и живые микроорганизмы, как правило, эффективнее убитых. Исключение составляют болезни, патогенез которых определяется действием токсина. В этом случае основой вакцины может служить сам токсин. Еше одно исключение — это вакцины, в которых нужные микробные антигены экспрессируются клетками других микробов, используемых в качестве вектора.

Для приготовления живых вакцин могут использоваться как штаммы дикого типа, так и аттенуированные, или ослабленные, штаммы микробов

Живые микроорганизмы штаммов дикого типа редко используются для вакцин

За исключением вируса коровьей оспы, ни один полностью нативный микроорганизм не служил когда-либо для приготовления используемых на практике вакцин. Однако известны испытания бычьего и обезьяньего ротавирусов в качестве вакцин для детей. Одно время внимание исследователей привлекала иммунизация микобактериями — возбудителями мышиного туберкулеза, как средство противотуберкулезной защиты. На Ближнем и Среднем Востоке, а также в России для создания иммунитета к кожному лейшманиозу делают прививки живой культуры Leishmania tropica major, выделенной от больного с легким течением болезни. Вполне вероятно, что в будущем будет получена еще одна хорошая гетерологичная вакцина, но при этом возможны серьезные проблемы, связанные с требованием безвредности.

Наиболее эффективны живые ослабленные вакцины

При разработке вакцин самой плодотворной оказалась стратегия ослабления вирулентности возбудителей, вызывающих болезни у человека, при сохранении нужных антигенов. Первый успех на этом пути был достигнут Каль-меттом и Гереном с одним из штаммов туберкулезных бактерий бычьего типа, который за 13 лет пересевов превратился в намного менее вирулентную форму, известную теперь как BCG и в некоторой степени эффективную в качестве противотуберкулезной вакцины. По-настоящему удачными оказались работы по аттенуации вирусов. Началом их стало получение путем пассирования в мышах и куриных эмбрионах ослабленного штамма 17D вируса желтой лихорадки. В дальнейшем принципиально сходный подход позволил создать вакцины против полиомиелита, кори, эпидемического паротита и краснухи. Об эффективности этих вакцин свидетельствует резкое снижение заболеваемости соответствующими инфекциями на протяжении последних двух— трех десятилетий.

Аттенуация может быть результатом мутаций В чем суть изменений, приводящих к аттенуации? Впервые ослабленные микробы были получены в результате серии случайных мутаций, индуцированных неблагоприятными условиями роста; их удалось выделить благодаря постоянной перепроверке и отбору по признаку утраты вирулентности при сохранении исходного антигенного состава. Эта длительная кропотливая работа была остроумно названа генетической рулеткой. Когда стало возможным секвенирование вирусных геномов, оказалось, что результаты традиционного способа аттенуации весьма неоднозначны. Один из примеров этого — различия между вирусами полиомиелита трех типов, входящих в состав живой полиомиелитной вакцины Сейби-на. Геном вируса первого типа содержит 57 мутаций и почти никогда не ревертирует к дикому типу, в то время как с вакцинными штаммами полиовирусов 2 и 3 типов это происходит часто, поскольку их безвредность зависит всего от двух ключевых мутаций. В некоторых случаях реверсии приводят к вспышкам поствакцинального паралитического полиомиелита. Одна из них, произошедшая в Швеции, стала достаточно убедительным аргументом для службы здравоохранения этой страны, чтобы прекратить применение живой вакцины, заменив ее убитой вакциной Солка. Однако в пользу живой вакцины свидетельствует тот факт, что во многих районах США она в настоящее время вытеснила вирус полиомиелита дикого типа в источниках водоснабжения и несомненно обеспечивает иммунную защиту части никогда не вакцинированного населения — яркий пример «коллективного иммунитета». С появлением современной технологии получения рекомбинантных ДНК стало очевидным, что как вирусные, так и бактериальные аттенуированные вакцины должны создаваться на основе направленно точечных, а не случайных мутаций.

Убитые вакцины — это сохранившие нативность антигенов, но нежизнеспособные микроорганизмы

Эти вакцины создают по принципу упомянутых выше убитых вакцин Пастера. Некоторые из убитых вакцин высокоэффективны, эффективность же других невысока или спорна. Применение некоторых вакцин встречает возражения из-за их токсичности. Можно надеяться, что некоторые из них будут заменены, как более эффективными, вакцинами на основе ослабленных возбудителей, и уже видна определенная перспектива появления такой антирабической вакцины, а также полученных методом генной инженерии брюшнотифозной и холерной вакцин.

1930 1940 1950 1960

Инактивированные токсины и анатоксины — наиболее удачные из бактериальных вакцин

Самыми эффективными среди всех бактериальных вакцин считаются столбнячная и дифтерийная вакцины, приготовленные из инактивированных экзотоксинов. Тот же принцип может, как оказалось, быть использован для приготовления вакцин и против ряда других инфекционных болезней.

Столбнячный анатоксин может служить «носителем» в составе других вакцин

Столбнячный анатоксин, кроме применения в качестве вакцины против столбняка, используется еще и как «носитель» в вакцинах, состоящих из коротких пептидов, которые иначе лишены иммуногенности. Такой способ эффективен благодаря тому, что население в большинстве вакцинировано против столбняка и обладает Т-клетка-ми иммунологической памяти, распознающими токсин. Однако целесообразно использовать в качестве носителя белок того же микроба, против которого направлена конструируемая вакцина.

Безвредными и эффективными вакцинами служат поверхностные антигены и фрагменты микробных клеток

Иммунная система распознает прежде всего поверхностные антигены большинства микроорганизмов и отвечает на них. Они и служат безвредной и эффективной вакциной в тех случаях, когда вторичное образование антител способно сдерживать инфекцию. Наиболее удачными оказались вакцины против инкапсулированных бактерий, капсульные полисахариды которых удается получить в препаративных количествах, и против вируса гепатита В, обладающего необычным свойством сверхсинтеза поверхностного антигена.

Низкомолекулярные антигены можно получать путем химического синтеза или молекулярного клонирования

Если установлено, что защиту обеспечивает небольшой пептид, удобнее, возможно, получать его путем синтеза или клонирования в подходящем векторе экспрессии. Пример успешной реализации этого подхода — получение HBs-антигена, клонированного в клетках дрожжей. Изготовленная таким способом вакцина вытеснила теперь HBs-вакцину первого поколения, которую приходилось готовить трудоемким методом выделения HBs-антигена из крови носителей вируса и последующей очистки; при новом способе снизилась и стоимость вакцины.

Привлекательность молекулярного клонирования заключается и в том, что в продукт можно ввести дополнительные последовательности, например необходимые В- и Т-клеточные эпито-пы, скомбинированные различным образом для оптимизации иммунного ответа. Т-клетки распознают линейные аминокислотные последовательности, тогда как В-клетки отвечают на трехмерную конфигурацию эпитопов антигена. Поэтому пептиды хорошо функционируют в качестве Т-клеточных эпитопов, но не способны имитировать структурированные В-клеточные эпитопы. Даже в том случае, если В-клеточная детерминанта имеет линейную конфигурацию, антитела, полученные к свободному гибкому пептиду, не связываются с ним так же оптимально, как с идентичной последовательностью в составе нативного белка, где она имеет более жесткую структуру.

Вакцины будущего — это микробные гены в комбинации с векторами для экспрессии антигена in situ

Дальнейшее развитие подхода с применением клонирования генов предполагает введение нужного гена в такой вектор, который способен после инъекции в организм обеспечивать репликацию и экспрессию с образованием большого количества антигена in situ. Ранее на роль вектора выдвигали вирус коровьей оспы, однако его использованию препятствует то, что многие люди уже привиты против оспы и у них этот вирус будет слишком быстро выводиться из организма. В качестве альтернативы предлагались почти все из имеющихся аттенуированных вирусных вакцин.

Другой подход к созданию вакцины заключается в использовании в роли векторов аттенуированных бактерий, и естественным кандидатом на нее представляется вакцина БЦЖ, поскольку геном микобактерий по расчетам достаточно велик для включения генов любых других микробов, из которых необходимо создать вакцину. Имеется также ряд мутантных штаммов сальмонелл, способных при пероральном введении проиммунизиро-вать лимфоидную ткань кишечника, прежде чем будут элиминированы. Эти бактерии идеально подходят как векторная вакцина для индукции местного иммунитета в кишечнике — очень важная задача, если учесть, что диарейные заболевания составляют главную причину детской смертности на земном шаре. Еще одно преимущество аттенуированных микроорганизмов как векторов заключается в том, что их могут поглощать макрофаги, вызывая в результате системный иммунный ответ вследствии миграции в другие части тела.

Самым новым направлением в этой области стала разработка метода вакцинирования чистой ДНК, в последовательность оснований которой включен подходящий промотор. Поразительным образом такая вакцина создает превосходный иммунитет, как гуморальный, так и клеточный, не вызывая при этом толерантности, которую можно было бы ожидать в случае потенциально неограниченного источника чужеродного антигена. Это направление, привлекающее огромный интерес, быстро развивается, и уже вскоре можно ожидать результатов испытаний «ДНКовой» гриппозной вакцины.

Когда нативный антиген непригоден для иммунизации, можно использовать антиидиотипические вакцины

Это единственный тип вакцин, созданный исключительно на основе теоретических представлений. Идея состоит в получении большого количества антиидиотипических моноклональных антител против V-области иммуноглобулина, заведомо обладающего защитной активностью. Отобранные соответствующим образом антитела анти-Id будут по пространственной конфигурации подобны эпитопам исходного иммунизирующего антигена и пригодны для использования с целью активной иммунизации вместо него. Такая стратегия, хотя и воспринимается нередко скептически, как плод «умозрительной иммунологии», все же может оказаться действительно эффективной в тех случаях, когда сам по себе нативный антиген непригоден, т. е. не обладает иммуногенностью, как, например, некоторые бактериальные полисахариды или липид А из бактериального эндотоксина. При этом мо-ноклональные антитела имеют то преимущество, что они как белки должны индуцировать иммунологическую память, которой полисахариды и липиды обычно не вызывают.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ВАКЦИН

Официально допущенная к применению вакцина должна быть безусловно эффективной, причем эффективность всех применяемых на практике вакцин периодически перепроверяется. Действенность вакцины определяется многими факторами. Чтобы считаться эффективной, вакцина должна обладать следующими свойствами:

• индуцировать нужную форму иммунологического ответа; например, вызывать образование антител к токсинам и внеклеточным микробам, таким как Streptococcus pneumoniae, или формирование клеточного иммунитета к внутрикле-точно размножающимся возбудителям, таким как туберкулезные микобактерии. Когда оптимальный тип ответа неизвестен, сконструировать эффективную вакцину гораздо труднее;

• быть стабильной при хранении; это особенно важно для живых вакцин, которые постоянно, на всем пути от производства до медицинского кабинета, должны находиться при низкой температуре, что не всегда легкодостижимо;

• обладать достаточной иммуногенностью; в случае убитых вакцин ее нередко требуется повышать, применяя адъювант.

Живые вакцины обычно эффективнее убитых

Чтобы вызвать иммунитет необходимой напряженности, антиген должен обладать определенными свойствами. Преимущество живых вакцин по сравнению с убитыми состоит в том, что они обеспечивают нарастающее антигенное воздействие, которое длится сутки или недели, и создают иммунитет именно в том участке, где он необходим. На практике это особенно важно для формирования иммунитета слизистых оболочек. По-видимому, живые вакцины содержат наибольшее число различных микробных антигенов. Недостатками убитых вакцин могут быть также две следующие особенности вызываемого ими иммунного ответа: независимость от Т-клеток и рестрикция по антигенам главного комплекса гистосовместимости. Типичные Т-независимые антигены -это полисахариды; они не связываются с молекулами МНС и поэтому не вовлекают в ответ Т-клетки. Для индукции Т-клеточной иммунологической памяти полисахариды конъюгируют в современных вакцинах либо со стандартным белковым носителем, таким как столбнячный анатоксин, либо с одним из белков того же микроба, например с белком наружной мембраны пневмококков, Haemophilus и др. Рестрикция по МНС влияет на ответ против коротких пептидов из 10—20 аминокислотных остатков и проявляется как «генетическая неотвечаемость» — такие пептиды взаимодействуют только с определенными молекулами МНС. Вероятно, отсутствие ответа из-за МНС-рестрикции это скорее гипотетическая возможность, поскольку большинство предлагаемых вакцин содержит значительно более крупные пептиды. Тем не менее даже наиболее эффективные вакцины часто не обеспечивают стопроцентную иммунизацию; так, после полного курса вакцинации против гепатита В наблюдается отсутствие сероконверсии примерно у 5% вакцинированных.

БЕЗВРЕДНОСТЬ ВАКЦИН

Безвредность вакцин, которой вначале не придавали должного значения, теперь становится главнейшим условием их применения. Конечно, безвредность весьма относительное понятие — небольшая болезненность или отек в месте инъекции и даже умеренная лихорадочная реакция обычно считаются приемлемыми последствиями вакцинации, хотя население все больше осознает возможность выигрыша судебных дел по этому поводу. В подобных претензиях нет ничего удивительного, поскольку в отличие от антибиотиков и прочих лекарств вакцину вводят людям, которые перед тем чувствовали себя вполне здоровыми.

Возможны и более серьезные осложнения, зависящие от вакцины или от индивида. Вполне вероятно загрязнение вакцины посторонними белками или токсинами и даже живыми вирусами. Вакцина, называемая убитой, может оказаться недостаточно инактивиро-ванной, а аттенуированные вакцины способны ревертировать к дикому типу. Вакцинируемый индивид может обладать повышенной чувствительностью к следовой примеси какого-либо загрязняющего вакцину белка или страдать иммунологической недостаточностью, при которой любые живые вакцины, как правило, противопоказаны.

СТОИМОСТЬ ВАКЦИНАЦИИ

Вакцинацию с полной уверенностью можно отнести к экономически наиболее эффективным способам борьбы с инфекционными заболеваниями, однако некоторые вакцины еще слишком дорогостоящи для большинства из тех, кому они предназначены. Наглядный пример этому — вакцина против гепатита В: даже препарат на основе клонированного гена недоступен для 90% населения земного шара. На другом конце стоимостной шкалы находится вакцина БЦЖ, которая может продаваться по цене несколько центов за одну дозу. Если учесть, что доходность производства иммунобиологических препаратов гораздо меньше, чем, например, антибиотиков, то нужно быть благодарными каждому еще сохраняющему свое производство изготовителю вакцин.

СОВРЕМЕННЫЕ ВАКЦИНЫ

Вакцины, применяемые для массовой иммунизации, различны по эффективности

• Носительство инфекции: искоренение гепатита В было бы грандиозной победой, но для нее требуется, однако, ликвидировать носительство вируса, особенно в странах Дальнего Востока, где инфекция передается обычно от матери ребенку.

• Недостаточная эффективность: защитное действие вакцины БЦЖ существенно варьирует в разных странах; эффективность коклюшной вакцины не превышает 70%.

• Побочное действие: коклюшную вакцину подозревают в многочисленных побочных эффектах, что стало причиной отказов населения от вакцинации.

• Наличие свободноживущих форм возбудителя и животных-хозяев: споры возбудителя столбняка способны, вероятно, бесконечно долго выживать в окружающей среде; так же невозможно покончить с болезнями, возбудители которых имеют, кроме человека, еще и животных-хозяев, как в случае желтой лихорадки.

Одна из будущих проблем видится в настоятельной необходимости проводить вакцинацию и против заболеваний, считающихся ликвидированными. Другая проблема связана с тем, что по мере сокращения резервуара инфекции заболеваемость сдвигается в старшие возрастные группы населения и в случае кори и краснухи это грозит более тяжелым течением заболевания.

Некоторые вакцины предназначены для иммунизации только отдельных групп населения

В развивающихся странах к этой категории относятся вакцины против гепатита В и БЦЖ ‘. Однако ряд вакцин, по-видимому, всегда будет предназначен только для отдельных групп населения — путешественников, медицинских сестер, лиц престарелого возраста и др. В некоторых случаях это обусловлено географической ограниченностью распространения инфекции или низкой частотой заражения, в других — трудностью производства достаточного количества вакцины в тот момент, когда в ней возникла потребность. В частности, каждую эпидемию гриппа вызывает новый штамм вируса, требующий соответственно и новой вакцины. Разумеется, бесценной была бы вакцина, иммунизирующая сразу против всех возможных штаммов этого возбудителя; однако, к сожалению, и гемагглютинин и нейраминидаза — антигены, вместе составляющие наружный слой оболочки вируса гриппа и важные как компоненты вакцины, как раз и подвержены изменчивости.

Для профилактики паразитарных инфекций и инвазий имеются пока лишь экспериментальные вакцины

Вакцины против главных тропических протозой-ных инфекций и глистных инвазий относятся к числу наиболее интенсивно разрабатываемых, и тем не менее ни одна из них не применяется на практике и, как полагают, не найдет применения в будущем, поскольку эти заболевания не оставляют после себя стойкого иммунитета. «Природу нельзя усовершенствовать», но вместе с тем исследования на лабораторных животных показали, что идея создания вакцин против малярии, лейшманиоза и шистосомоза вполне осуществима; кроме того, уже имеется удовлетворительная по эффективности вакцина против собачьего ба-безиоза. В ветеринарии уже несколько десятилетий применяют радиационно стерилизованную вакцину против вызываемого нематодами бронхита крупного рогатого скота.

Нельзя также исключать, что вакцинопрофи-лактика паразитарных заболеваний человека столь проблематична отчасти из-за полиморфизма и быстрой изменчивости многих паразитарных антигенов. Например, при моделировании малярии на мелких животных не обнаружено такой активной антигенной изменчивости, какая характерна для Plasmodium falciparum — возбудителя трехдневной злокачественной тропической малярии человека. По аналогичной причине, по-видимому, крысы иммунизируются против шистосомоза гораздо легче других животных и. возможно, человека. Частично эта проблема связана с тем, что в лабораторных условиях данных возбудителей обычно культивируют не в естественных хозяевах.

Опубликованные результаты нескольких клинических испытаний малярийных вакцин свидетельствуют лишь о весьма ограниченной их эффективности. Малярия отличается от многих инфекций тем, что на различных стадиях жизненного цикла возбудитель экспонирует разные мишени для иммунного ответа. Испытания вакцины из убитых лейшманий в комбинации с БЦЖ, проведенные в Венесуэле, продемонстрировали ее защитную активность не менее чем у 90% вакцинированных.

Патогенез рассматриваемых хронических паразитарных заболеваний связан с иммунопатологией. Так, симптомы болезни Чагаса, вызываемой Trypanosoma cruzi, большей частью обусловлены функцией иммунной системы, а именно аутоимунными реакциями. Среди бактериальных инфекций аналогичным примером служит проказа, при которой ряд симптомов вызван, предположительно, чрезмерной реактивностью Txl-или Тх2-клеток. Вакцина же, стимулируя специфический иммунитет в организме, не освобожденном от возбудителя, способна усилить иммунопатологию. Другой пример функции иммунной системы с отрицательным эффектом наблюдается в патогенезе лихорадки денге, при которой антитела определенного изотипа усиливают инфекцию, позволяя вирусам проникать в клетки посредством взаимодействия с их Fc-рецепторами. Появление антител, потенцирующих инфекцию, обнаружено также на экспериментальной модели при изучении иммуногенности малярийной вакцины, «блокирующей передачу инфекции».

Другие экспериментальные вакцины

В стадии экспериментальной разработки находится еще ряд вирусных и бактериальных вакцин, например, на основе обезвреженного холерного токсина, аттенуированных штаммов шигелл, «детских» штаммов ротавирусов и поверхностного гликопротеина вируса Эпштейна—Барр.

Иммунопрофилактика многих заболеваний невозможна из-за отсутствия вакцин

До настоящего времени остается обширный список серьезных инфекционных заболеваний, против которых еше нет эффективных вакцин. На первом месте среди них синдром приобретенного иммунодефицита человека; создание вакцины против СПИДа будет главной целью научных исследований и разработок будущего десятилетия.

АДЪЮВАНТЫ

В 1920-х гг. при разработке гетерологичных сывороток для терапии инфекционных заболеваний человека было обнаружено, что некоторые вещества, в частности соли алюминия, добавленные в раствор антигена или эмульгированные в нем, весьма усиливают образование антител, т. е. действуют в качестве адъювантов. Впоследствии, исходя из современных представлений о механизмах активации лимфоцитов и формирования иммунологической памяти, многие исследователи пытались разработать адъюванты с лучшими свойствами, и особенно усиливающие Т-клеточный ответ.

Адъюванты либо удерживают антиген в месте введения, либо индуцируют образование цитокинов

Воздействие адъювантов на иммунный ответ в основном обусловлено, как предполагается, двумя их активностями: способностью удерживать антиген в том месте, где он экспонируется лимфоцитам, и способностью вызывать синтез цитокинов, регулирующих лимфоцитарные функции. Соли алюминия действуют, вероятно, главным образом как депо, индуцируя образование мелких гранулем, в которых они задерживаются вместе с адсорбированным антигеном. Адъюванты нового поколения, такие как липосомы и иммуностимулирующие комплексы, позволяют достичь той же цели; заключенный в них антиген доставляется к антигенпрезентируюшим клеткам. Адъюванты бактериального происхождения, такие как клеточные стенки микобактерий, эндотоксин и др., действуют, вероятно, в основном путем стимуляции образования соответствующих цитокинов. Это предположение подтверждается тем фактом, что цитокины действуют как эффективные адъюванты, особенно если связаны непосредственно с антигеном. Применение цитокинов в наибольшей степени целесообразно при вакцинации лиц, страдающих иммунологической недостаточностью, для которых вакцины обычного состава часто не эффективны. Можно также надеяться, что применение цитокинов позволит придавать иммунному ответу нужное направление — например, когда желательно образование только Txl- или только Тх2-клеток памяти.

ПАССИВНАЯ ИММУНИЗАЦИЯ

Идея лечить инфекционные заболевания заранее приготовленными препаратами антител, хотя и вытесняемая успехами антибиотикотерапии, все же сохраняет свою ценность в определенных ситуациях. Когда токсины уже проникли в кровоток и для их нейтрализации требуется высокий титр специфических антител, жизнь больного удается спасти только введением именно таких препаратов, изготавливаемых обычно из плазмы крови гипериммунизиро-ванных лошадей, а иногда из сывороток лиц, перенесших заболевание. Если расположить препараты антител по градиенту удельной активности, то в конце этого ряда окажется нормальный иммуноглобулин человека — препарат, приготовленный из смеси образцов крови неиммунизиро-ванных доноров, но содержащий тем не менее антитела к возбудителям банальных инфекций в количестве, вполне достаточном для того, чтобы при введении в дозе 100—400 мг IgG обеспечивать в течение месяца защиту больному, страдающему гипогаммаглобулинемией. При производстве каждой серии этого препарата в одной реакторной загрузке смешивается плазма крови более 1000 доноров, безопасная в отношении вирусов иммунодефицита человека, а также гепатитов В и С.

Применение специфических моноклональных антител, теоретически привлекательное, на практике еше не имеет преимуществ перед традиционными методами серотерапии. В настоящее время оно осуществляется главным образом в области диагностики инфекционных заболеваний. Но ситуация может измениться, когда станут более доступными моноклональные антитела человека, полученные либо в культуре клеток, либо методами белковой инженерии.

НЕСПЕЦИФИЧЕСКАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ

Многие из веществ, используемых в качестве адъювантов в вакцинах, применяются также отдельно для стимуляции общей иммунореактивности. Лучшие результаты дают при этом не традиционные иммуноадъюванты, а ци-токины, среди которых наиболее широко используется б-интерферон, в основном ввиду его антивирусной, а также и антиопухолевой активности. По-видимому, наиболее выраженный клинический эффект был получен при применении гранулоцитарного колониестимулирующего фактора для восстановления костномозгового кроветворения после цитотоксической химиотерапии: наблюдалась нормализация свертываемости крови и про-тивоинфекционной резистентности.

Для лечения тяжелых или хронических воспалительных заболеваний предложено также применять ингибиторы цитокиновой активности. Различные подходы к инактивации фактора некроза опухолей и интерлейкина-1 дали результаты при лечении ревматоидного артрита и септического шока, вызванного грамотрицатель-ными бактериями, а также тяжелой формы малярии. Можно надеяться, что в ближайшие несколько лет клиническая фармакология цитоки-нов и их ингибиторов будет настолько разработана, что появится реальная возможность использовать свойства этих коммуникационных молекул иммунной системы так же целенаправленно, как при вакцинации используются свойства лимфоцитов.

ПРИМЕНЕНИЕ ВАКЦИН В ПРОТИВОРАКОВОЙ ТЕРАПИИ

Идея использовать неспецифическую стимуляцию иммунной системы, чтобы вызвать отторжение опухолей, впервые была осуществлена почти сто лет назад в работе Коули, который, используя фильтраты бактериальных культур, добился желаемого эффекта, по-видимому, благодаря высвобождению в результате их применения цито-кинов, таких как ФИО и ИФ. Однако попытки получить аналогичные результаты с помощью очищенных цитокинов или стандартных иммуностимуляторов оказались успешными только в случаях опухолей некоторых типов. Поэтому современные изыскания в этой области направлены в основном на индукцию ан-тигенспецифического противоопухолевого иммунитета, подобного антимикробному. Надежда добиться положительных результатов опирается на достоверные факты спонтанного отторжения опухолей, которое в некоторых случаях происходит так, как будто опухоли представляли собой аллотрансплантаты.

ПРОТИВОЗАЧАТОЧНЫЕ ВАКЦИНЫ

По существу, оплодотворению яйцеклетки и имплантации яйца можно препятствовать, вызывая в организме женщины иммунный ответ на разнообразные гормоны беременности. Наиболее успешными попытки такого рода оказались в тех случаях, когда мишенью для антител служил хорионический гонадотропин человека — эмбриоспецифический гормон, поддерживающий функции желтого тела при беременности. Вакцины в виде конъюгатов в-цепи ХГЧ со столбнячным или дифтерийным анатоксином чрезвычайно успешно отменяли оплодотворение у бабуинов, и, по совсем недавно полученным данным, у человека. В испытаниях на человеке возникшее бесплодие было лишь временным, и каких-либо серьезных побочных эффектов вакцинации не наблюдалось. Несомненно, такие вакцины представляют собой новое мощное средство безопасного регулирования размеров семьи, хотя, безусловно, существуют этические проблемы их применения, которые нельзя оставить без внимания.

Т.Л. Лапина

Клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко ММА им. И.М. Сеченова, Москва

Возможность наиболее мощного антисекреторного эффекта при лечении кислотозависимых заболеваний была реализована благодаря сравнительно новому классу лекарственных средств, непосредственно блокирующих Н+,К+-АТФазу — протонную помпу париетальной клетки. Эти препараты вошли в арсенал врача относительно недавно: первый ингибитор протонной помпы омепразол появился в 1988 г., затем были созданы лансопразол, пантопразол и рабепразол. Последней разработкой стал эзомепразол (2000 г.) — первый ингибитор протонной помпы, являющийся продуктом технологии стереоселективного синтеза и представляющий собой оптический моноизомер. Эзомепразол оказался чрезвычайно перспективным препаратом: благодаря специфике метаболизма, его антисекреторная эффективность превосходит таковую других ингибиторов протонной помпы. Рассмотрим фармакологические свойства этого класса препаратов, особенности эзомепразола и результаты клинических испытаний эзомепразола при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ).

Ингибиторы протонной помпы являются производными бензимидазола. Они отличаются друг от друга структурой радикалов на пиридиновом и бензимидазольных кольцах. Механизм действия различных представителей этого класса одинаков, различия относятся, в основном, к фармакокинетике и фармакодинамике.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

Процесс секреции соляной кислоты париетальными клетками основан на трансмембранном переносе протонов и непосредственно осуществляется специфическим протонным насосом — Н+,К+-зависимой АТФазой. При активизации молекулы этого фермента встраиваются в мембрану секреторных канальцев париетальной клетки и за счет энергии АТФ переносят ионы водорода из клетки в просвет железы, обменивая их на ионы калия из внеклеточного пространства. Из цитозоля париетальной клетки (благодаря градиенту концентраций К+) выходят хлорид-ионы (Cl-), в результате чего в просвете секреторного канальца обкладочной клетки появляется соляная кислота. Благодаря функционированию Н+,К+-АТФазы создается существенный концентрационный градиент ионов водорода, и устанавливается значительная разница рН между цитозолем париетальной клетки (рН 7,4) и просветом секреторного канальца (рН~1). Ингибиторы протонной помпы являются слабыми основаниями, которые накапливаются в кислой среде секреторных канальцев париетальной клетки в непосредственной близости к молекуле-мишени. Там бензимидазолы претерпевают ряд изменений: происходит их протонирование и превращение в тетрациклический сульфенамид. Таким образом, из предшественника (пролекарства) они переходят в свою функциональную форму. Для активации бензимидазолов важны кислые значения рН, которые должны быть ниже рКа для азота пиридинового кольца (табл. 1) [17].

Табл. 1. Значения рКа различных ингибиторов протонной помпы

Упоминавшиеся выше различия в структуре ингибиторов протонной помпы, касающиеся, главным образом, радикалов на пиридиновом кольце, определяют особые свойства отдельных представителей этого класса. Так, например, рабепразол за счет наиболее выигрышных значений рКа может превращаться в активную форму в более широком диапазоне рН, нежели омепразол, лансопразол или пантопразол; он переходит в сульфенамид быстрее, чем другие ингибиторы протонного насоса, что обусловливает быструю блокаду H+,K+-АТФазы. Благодаря значению рКа, накопление рабепразола в париетальной клетке десятикратно превосходит накопление других ингибиторов протонной помпы. Следует, правда, отметить, что клинического выигрыша это свойство не дает: концентрация ингибиторов протонной помпы в секреторных канальцах париетальной клетки в 1000 раз превосходит их концентрацию в крови; кроме того, значения рН в секреторных канальцах благоприятствуют быстрой активации этих препаратов.

Тетрациклический сульфенамид заряжен, поэтому не способен проникать через мембраны и не покидает кислого компартмента внутри секреторных канальцев париетальной клетки. В этой форме ингибиторы протонной помпы образуют прочные ковалентные связи с меркаптогруппами цистеиновых остатков Н+,К+-АТФазы, что блокирует конформационные переходы фермента, и он оказывается «выключенным из работы». Ингибирование Н+,К+-АТФазы замещенными бензимидазолами необратимо. Чтобы париетальная клетка вновь начала секрецию кислоты, необходим синтез новых протонных помп, свободных от связи с ингибитором. Продолжительность лекарственного эффекта определяется скоростью обновления протонных помп. Известно, что половина молекул Н+,К+-АТФазы обновляется у человека за 30-48 часов — это и обусловливает длительное подавление кислотной продукции. При первом приеме ингибитора протонной помпы антисекреторный эффект не бывает максимальным, так как не все молекулы Н+,К+-АТФазы активированы (встроены в секреторную мембрану) и частично могут находится в цитозоле. Когда эти молекулы, а также вновь синтезированные помпы появляются на мембране, они вступают во взаимодействие с последующими дозами препарата, и его антисекреторный эффект реализуется полностью [16].

Исходя из механизма действия, антисекреторная эффективность ингибиторов протонной помпы определяется: 1) состоянием Н+,К+-АТФазы (количество активных помп, скорость их обновления) и 2) площадью под кривой, описывающей зависимость концентрации препарата в крови от времени (AUC — area under curve), — функцией биодоступности и дозы.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Абсорбция и распределение

После приема внутрь всасывание ингибитора протонной помпы происходит в тонкой кишке (препараты энтеросолюбильны), и препарат попадает в кровоток. Он транспортируется к месту действия — париетальной клетке слизистой оболочки желудка и путем диффузии накапливается в просвете секреторных канальцев. Там происходит переход в активную форму — сульфенамид, благодаря чему становится возможным связывание с тиоловыми группами цистеина в составе протонной помпы и блокирование этого фермента. Ингибиторы протонной помпы распределяются, главным образом, внеклеточно и имеют небольшой объем распределения. Принципиальным свойством этого класса лекарственных препаратов является избирательное накопление в кислой среде секреторных канальцев париетальной клетки. Заряженные (протонированные) формы замещенных бензимидазолов проникают через биологические мембраны хуже, чем незаряженные, поэтому они концентрируются там, где рН ниже рК.

Биодоступность, метаболизм и элиминация

После всасывания в тонкой кишке любой ингибитор протонной помпы попадает в печень, где совершается так называемый метаболизм «первого прохождения». Метаболизм любого ингибитора протонной помпы осуществляется двумя изоферментами системы цитохрома Р450 — CYP2C19 и CYP3A4. Образующиеся метаболиты неактивны. Так, омепразол под действием CYP2C19 превращается в гидроксиомепразол, а под действием CYP3A4 — в сульфон. Затем гидроксиомепразол под действием CYP3A4, а сульфон под действием CYP2C19 превращаются в омепразол гидроксисульфон. Метаболиты выводятся почками и с калом (в соотношении 80:20 соответственно).

Из-за возможности мутации гена, кодирующего CYP2C19, в человеческой популяции существуют три группы людей с разным метаболизмом ингибиторов протонной помпы: 1) гомозиготы с интенсивным метаболизмом, 2) гетерозиготы (одна мутантная аллель) с промежуточным вариантом метаболизма и 3) гомозиготы (две мутантные аллели) с низкой скоростью метаболизма [25]. Период полувыведения, клиренс, AUC ингибиторов протонной помпы зависят от полиморфизма гена, кодирующего CYP2C19. Например, период полувыведения в группе людей с интенсивным метаболизмом составляет около 1 часа, у людей с низкой скоростью метаболизма — от 2 до 10 часов. Имеются исследования, свидетельствующие, что рабепразол менее других ингибиторов протонной помпы зависит от метаболизма, обусловленного CYP2C19, так как основной путь его превращений в организме — неферментный, с образованием тиоэфира рабепразола [11]. Однако появились данные об обычном влиянии полиморфизма CYP2C19 на показатели фармакокинетики рабепразола и его эффект на рН [10].

Рис. 1. Концентрация эзомепразола и омепразола в плазме [14]

Являясь первым ингибитором протонной помпы, созданным как моноизомер, эзомепразол существенно отличается по метаболизму от других препаратов этого класса. Стереоизомеры (соединения, молекулы которых имеют одинаковую последовательность химических связей атомов, но различное расположение этих атомов относительно друг друга в пространстве) могут отличаться по биологической активности. Для описания пары энантиомеров (стереоизомеров, молекулы которых относятся между собой как предмет и несовместимое с ним зеркальное изображение) существует общепринятая номенклатура, опирающаяся на расположение химических групп вокруг специального атома в молекуле (так называемого хирального центра). Пары оптических изомеров обозначаются как R (rectus, «правый или по часовой стрелке») и S (sinister, «левый или против часовой стрелки»). Эзомепразол — это S-изомер омепразола, единственный из имеющихся в настоящее время ингибиторов протонной помпы, существующий как чистый оптический изомер. Все другие представители этого класса являются смесью R- и S-изомеров в равной пропорции (рацемат). Важно отметить, что взаимодействие фермента и субстрата стереоселективно и метаболизм ингибиторов протонной помпы также стереоселективен. Эзомепразол полностью метаболизируется цитохромом Р450, но соотношение метаболизируемых разными его изоферментами R- и S-изомеров различно. R-изомер почти полностью метаболизируется CYP2C19 (98%; 5-гидрокси-метаболит — 94%, 5-О-десметил- метаболит — 4%). Только 2% R-изомера метаболизируется с помощью CYP3А4. Являющийся S-изомером эзомепразол метаболизируется CYP2C19 в значительно меньшей степени (73%). При этом 27% препарата превращается в 5-гидрокси-метаболит, а 46% — в 5-О-десметил- метаболит. Остальные 27% метаболизируются через CYP3А4 до сульфона [2]. Следствием этого является более низкий клиренс эзомепразола по сравнению с омепразолом и R-изомером (в 3 раза против R-изомера), что определяет его более высокую биодоступность. Иными словами, большая доля каждой дозы эзомепразола остается в кровотоке после метаболизма «первого прохождения», в результате, повышается количество препарата, достигающего Н+,К+-АТФазы париетальных клеток желудка. Вероятно, такой метаболизм эзомепразола может снизить зависимость его эффективности от полиморфизма CYP2C19.

Рис. 2. AUC Эзомепразола и омепразола в диапазоне доз

Показано, что AUC эзомепразола больше, чем при применении такой же дозы омепразола и R-изомера [3]. У больных ГЭРБ AUC на 5 день приема эзомепразола по 20 мг в сутки была на 80% больше, чем при применении омепразола в той же дозе. При приеме эзомепразола по 40 мг 1 раз в день (доза, признанная стандартной) его AUC на 5 день лечения составили 500% по отношению к таковой при приеме стандартной дозы омепразола (20 мг; рис. 1) [14]. Важно отметить, что именно для эзомепразола увеличение дозы препарата приводит к нелинейному повышению AUC, т.е. при повышении дозы этого препарата AUC возрастает более выражено, чем это происходит при повышении дозы, например, омепразола (рис. 2). Вероятно, эта нелинейная зависимость сыграла решающую роль при выборе стандартной дозы эзомепразола — 40 мг.

АНТИСЕКРЕТОРНЫЙ ЭФФЕКТ

Однократный прием ингибиторов протонной помпы обеспечивает дозозависимое подавление желудочной секреции. При повторном приеме этих препаратов их антисекреторный эффект возрастает в течение 4 дней и стабилизируется на 5-й день (см. раздел «Механизм действия»).

Имеются данные о более выраженном антисекреторном эффекте эзомепразола в сравнении с другими ингибиторами протонной помпы [20]. Остановимся лишь на исследованиях, в которых сравнивалась эффективность одинаковых доз эзомепразола и другого ингибитора протонной помпы.

Andersson и соавт. (2000) оценивали действие 20 мг эзомепразола и 20 мг омепразола на кислотную продукцию, стимулированную пентагастрином, у здоровых добровольцев. В результате первого приема эзомепразол снижал кислотную продукцию на 31% более выражено, чем омепразол; на 5-й день антисекреторный эффект эзомепразола превышал таковой омепразола на 14% [3].

Rohss и соавт. (2002) сравнивали показатели суточной рН-метрии при приеме 40 мг эзомепразола и 40 мг омепразола в перекрестном исследовании у 130 больных с ГЭРБ. Как оказалось, эзомепразол обеспечивал более продолжительное поддержание рН выше 4,0. В первые сутки эзомепразол и омепразол обеспечивали такой уровень рН в течение соответственно 48,6% и 40,6% времени, на 5-е сутки — 68,4% и 62,0%. Превосходство эзомепразола над омепразолом являлось статистически значимым. Кроме того, при применении эзомепразола существенно меньшей была вариабельность индивидуальных ответов на проводимую терапию [19].

ЭЗОМЕПРАЗОЛ В ЛЕЧЕНИИ ГЭРБ

Ингибиторы протонной помпы — препараты выбора в лечении ГЭРБ. В первую очередь, это связано с их мощным атисекреторным эффектом, позволяющим контролировать интрагастральный и интраэзофагеальный рН в течение длительного времени [1,4,8,21]. Более выраженный, по сравнению с другими бензимидазолами, антисекреторный эффект эзомепразола делает этот препарат чрезвычайно перспективным с точки зрения лечения ГЭРБ. Применению эзомепразола при ГЭРБ посвящено несколько широкомасштабных исследований, проведенных на высоком методическом уровне. Важно подчеркнуть, что в них включались больные как с эрозивным эзофагитом, так и с эндоскопически негативной рефлюксной болезнью, т.е. эти исследования охватывали весь спектр ГЭРБ.

Лечение эрозивного эзофагита

Сравнительные исследования эффективности различных ингибиторов протонной помпы, проведенные до 2000 г., показали, что изученные препараты не обладают преимуществами внутри своего класса, хотя все они, безусловно, превосходят блокаторы Н2-рецепторов гистамина [7]. Вывод об одинаковой эффективности замещенных бензимидазолов был сделан и на основании мета-анализа этих работ [5].

Рис. 3. Влияние эзомепразола и омепразола на заживление рефлюкс-эзофагита различной степени тяжести [18]

Эзомепразол — единственный ингибитор протонного насоса, превзошедший омепразол и другие бензимидазолы по эффективности терапии ГЭРБ. В двух мультицентровых, двойных слепых исследованиях сравнивали эффективность эзомепразола (в стандартной дозе 40 мг) и омепразола (в стандартной дозе 20 мг) с точки зрения купирования симптомов и заживления рефлюкс-эзофагита. Тяжесть рефлюкс-эзофагита при включении больных в исследования оценивали в соответствии с критериями Лос-Анджелесской классификации этого заболевания [15]. Исследования проводились по сходным протоколам, в одно из них было включено 2425 пациентов [18], в другое — 1304 [13]. Эзомепразол оказался эффективнее омепразола и по купированию симптомов, и по заживлению эзофагита. Через 4 недели лечения, по данным Richter и соавт. [18], в группе эзомепразола больных с заживлением эзофагита было на 13% больше, чем в группе омепразола, а в исследовании Kahrilas и соавт. [13] — на 11%. Через 8 недель терапии таких больных в группах эзомепразола было больше на 10% и 7% соответственно. Принципиально важно, что терапевтический эффект эзомепразола в отношении заживления эзофагита проявлялся вне зависимости от его исходной тяжести. При этом более тяжелые формы эзофагита (степени B, C и D по Лос-Анджелесской классификации), лечение которых обычно является достаточно сложной проблемой, значительно лучше поддавались терапии эзомепразолом, чем омепразолом. Об этом свидетельствует возрастание превосходства эзомепразола над омепразолом по мере утяжеления эзофагита (рис. 3).

Рис. 4. Влияние эзомепразола и лансопразола на заживление рефлюкс-эзофагита различной степени тяжести [6]

Совсем недавно были опубликованы результаты исследования, включавшего 5241 больного ГЭРБ с эрозивным эзофагитом, в котором эзомепразол (40 мг) сравнивался с лансопразолом (стандартная доза 30 мг) [6]. Эзомепразол превзошел лансопразол по целому ряду параметров. Он быстрее и эффективнее купировал симптомы ГЭРБ (табл. 2); заживление пищеводных эрозий при применении эзомепразола также происходило быстрее и в большем проценте случаев. Более тяжелые формы эзофагита лучше поддавались терапии эзомепразолом, а эффективность лансопразола при более выраженном поражении пищевода снижалась (рис. 4).

Поддерживающая терапия ГЭРБ

Эзомепразол (20 мг — половина стандартной дозы) продемонстрировал высокую эффективность при применении в качестве поддерживающей терапии у больных, успешно прошедших курсовое лечение рефлюкс-эзофагита [12,24], результаты двух исследований, имевших сходный дизайн, представлены в таблице 3.

Табл. 2. Купирование изжоги с эрозивным эзофагитом при применении эзомепразола и лансапразола (4 недели лечения) [6]

 Лечение эндоскопически негативной ГЭРБ

С точки зрения совершенствования тактики поддерживающей терапии ГЭРБ, принципиальное значение имеют исследования эзомепразола при эндоскопически-негативной ГЭРБ в режиме по требованию. Продемонстрировано, что этот препарат, принимавшийся больными только в случае необходимости, обеспечивал лучшее качество жизни, чем у пациентов контрольной группы, получавших плацебо и имевших свободный доступ к антацидным препаратам. Так, доля больных, прекративших участие в исследовании из-за изжоги, в группе эзомепразола была значительно ниже, чем в группе плацебо — 14% и 51% соответственно. Пациенты, получавшие эзомепразол, в течение более длительного времени изъявляли желание продолжать участие в исследовании — в среднем 165 дней против 119 дней в группе плацебо [23]. Установлено, что для адекватного длительного контроля симптоматики эндоскопически-негативной ГЭРБ достаточно принимать 20 мг эзомепразола (половина стандартной дозы) 1 раз в 3 дня и даже реже [22,23].

Табл. 3. Эффективность эзомепразола в качестве поддерживающей терапии ГЭРБ

Таким образом, клинические исследования убедительно свидетельствуют, что эзомепразол — первый ингибитор протонной помпы, разработанный как моноизомер, является перспективным средством терапии ГЭРБ как при наиболее тяжелых ее формах (эрозивный эзофагит), так и при неэрозивной рефлюксной болезни. Впервые мета-анализ сравнительных исследований эффективности различных ингибиторов протонной помпы позволил выявить среди них лидера в лечении ГЭРБ — им оказался эзомепразол [9].

Список литературы

Ивашкин В.Т., Трухманов А.С. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь // В кн. «Болезни пищевода» под ред. В.Т. Ивашкина, А.С.Трухманова. — Москва, Триада-Х, 2000. — С. 56-68.

Abelo A, Andersson TB, Bredberg E, et al. Stereoselective metabolism by human liver CYP enzymes of a substituted benzimidazole. Drug Metab Dispos 2000;28:58-64.

Andersson T, Bredberg E, Sunzel M, et al. Pharmacokinetics and effect on pentagastrin stimulated peak acid output of omeprazole and its 2 optical isomers, S-omeprazole/esomeprasole and R-meprazole. Gastroenterology 2000;118:A1210.

Bell NJV, Burget D, Howden CW, et al. Appropriate acid suppression for the management of gastro-oesophageal reflux disease. Digestion 1992:51(suppl. 1):59-67.

Caro J, Salas M, Ward A, et al. Clin Ther 2001;23:998-1017.

Castell DO, Kahrilas PJ, Richter JE, et al. Esomeprazole (40 mg) compared with lansoprazole (30 mg) in the treatment of erosive oesophagitis. Amer J Gastroenterol 2002;97:575-83.

Chiba N, De Gara CJ, Wilkinson JM, et al. Speed of healing and symptom relief in grade II to IV gastroesophageal reflux disease: a meta-analysis. Gastroenterology 1997;112:1798-810.

Dent J, Brun J, Fendric AM, et al. An evidence-based apprisal of reflux disease management — the Genval Workshop Report. Gut 1999;44 (suppl. 2):S1-16.

Edwards SJ, Lind T, Lundell L. Systematic review of proton pump inhibitors for the acute treatment of reflux eosophagitis. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:1729-36.

Horai Y, Kimura M, Furuie H, et al. Pharmacodynamic effects and kinetic disposition of rabeprazole in relation to CYP2C19 genotypes. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:805-19.

Ishizaki T, Horai Y. Review article: cytochrome P450 and the metabolism of proton pump inhibitors — emphasis on rabeprazole. Aliment Pharmacol Ther 1999;13(suppl. 3):27-36.

Johnson DA, Benjamin SB, Vakil NB, et al. Esomeprazole once daily for 6 months is effective therapy for maintaining healed erosive eosophagitis and for controlling gastroesophageal reflux disease symptoms: a randomized, double-blind, placebo-controlled study of efficacy and safety. Am J Gastroenterol 2001;96:27-34.

Kahrilas PJ, Falk JV, Johnson DA, et al. Esomeprazole improves healing and symptom resolution as compared with omeprazole in reflux oesophagitis patients: a randomized controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1249-58.

Lind T, Rydberg L, Kyleback A, et al. Esomeprazole provides improved acid control versus omeprazole in patients with symptoms of gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:861-7.

Lundell L, Dent J, Bennett J, et al. Endoscopic assessment of oesophagitis: clinical and functional correlates and further validation of the Los Angeles classification. Gut 1999;45:172-80.

Modlin IM, Sachs G. Acid related diseases. Biology and treatment. Schnetztor-Verlag Gmbh Konstanz, 1998. 368 pp.

Olbe L. Proton pump inhibitors. Basel, Birkhauser Verlag, 1999.

Richter JE, Kahrilas PJ, Johanson J, et al. Efficacy and safety of esomeprazole compared with omeprazole in GERD patients with erosive oesophagitis: a randomized controlled trial. Am J Gastroenterol 2001;96:656-65.

Rohss K, Hasselgren G, Hedenstrom H. Effect of esomeprazole 40 mg vs omeprazole 40 mg on 24-hour intragastric pH in patients with symptoms of gastroesophageal reflux disease. Dig Dis Sci 2002;47:954-8.

Rohss K, Wilder-Smith CH, Claar-Nilsson C, et al. Esomeprazole 40 mg provides more effective acid control than standard doses of all other proton pump inhibitors. Gastroenterology 2001;120:A2140.

Spechler S. Epidemiology and natural history of gastro-oesophageal reflux disease. Digestion 1992;51(suppl. 1):24-9.

Talley NJ, Venables TL, Green JBR. Esomeprazole 40 mg and 20 mg is efficacious in the long-term management of patients with endoscopy-negative GERD: a placebo-controlled trial of «on-demand» therapy for 6 months. Gastroenterology 2000;118:A658.

Talley NJ, Lauritsen K, Tunturi-Hihnala H, et al. Esomeprazole 20 mg maintains symptom control in endoscopy-negative gastro-oesophageal reflux disease: a controlled trial of «on-demand» therapy for 6 months. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:347-54.

Vakil NB, Shaker R, Johnson DA, et al. The new proton pump inhibitor esomeprazole is effective as a maintanence therapy in GERD patients with healed erosive eosophagitis: a 6-month, randomized, double-blind, placebo-controlled study of efficacy and safety. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:927-35.

Yashida S, Horai Y, Tomono Y, et al. Comparison of the kinetic disposition and metabolism of E3810, a new proton pump inhibitor, and omeprazole in relation to S-mephetoin-4′-hydroxylation status. Clin Pharmacol Ther 1995;58:143-54.

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. За 30 лет, минувших со времени идентификации Б. Бламбергом «австралийского антигена» (1965), достигнут значительный прогресс в изучении этиологии, патогенеза, клиники и эпидемиологии вирусных гепатитов. Многие ученые в нашей стране (Ананьев В.А., Фаворов М.0, 1990: Блюгер А.Ф., 1988; Михайлов М.И, 1986-1996; Подлевский А.Ф и соавт., 1996: Рахманова А.Г, 1991-1996: Шувалова Е.П, 1991-1996) и за рубежом (Choo Q.L., Weiner A.J., Overby L.R.,1990; Rizzetto M., Purcell R.H., 1992: Rogendorf M., 1990) посвятили свои усилия исследованию различных аспектов этой проблемы.

Особую актуальность приобретает проблема хронических вирусных гепатитов В и Д, отличающихся трудностью ранней диагностики, неразработанностью вопросов терапии, и нередко заканчивающихся летальными исходами (Соринсон С.Н., 1995: Шувалова Е.П., Осипова ГИ . 1996; Lefkowitoh J.H., 1987; Maynard J.E., 1987). Весьма настораживает значительное возрастание числа случаев ХГВ и, особенно прогностически неблагоприятного, хронического вирусного гепатита Д, характеризующегося тяжестью и многосистемностью. поражения организма пациента, прогредиентностью течения вплоть до развития цирроза печени и наносящего большой социально-экономический ущерб в результате ранней инвалидности больных (Апросина З.Г, Серов В.В., 1996; Логинов А.С.. Аруин Л.И., 1990; Popper H., Hoofnagle J.H., 1987; Sherlock S., 1990).

В результате проведенных исследований стало очевидным, что под маской «хронического вирусного гепатита» скрываются этиологически неоднородные поражения печени, манифестация которых обусловлена инфекцией, вызванной вирусами HBV и/или HDV, или суперинфекцией вирусами HAV, HDV или HCV при хроническом гепатите В (Кошиль О.И., Лобзин Ю.В., Мукомолов СЛ., 1996; Чешик С.Г. и др., 1996; Шувалова Е.П., Рахманова А.Г. и др., 1995; Bradley D.W. 1990).

Достижения в изучении патогенеза вирусных гепатитов показали определяющее значение в течении и исходах ВГВ и ВГД состояния иммунного ответа. Изучение иммунологических нарушений особенно важно для оценки терапии хронических вирусных гепатитов В и Д. Достижение стойкой ремиссии у больных ХГВ и ХГД не возможно без существенного улучшения показателей иммунной системы организма (Нисевич Н.И. и др.,1995; Alexander G.J.M., 1990; Vyas G.N., Dienstag J.L., 1990). К настоящему времени показано, что лечение ,, хронических форм гепатита В и Д альфа-интерфероном приводит к уменьшению активности процесса примерно у половины больных (Блохина Н.П., и др., 1995: Змызгова А.В., 1996; Яковенко Э.П., 1996). При этом имеется зависимость эффективности лечения от дозы препарата и длительности проводимого курса терапии. Однако до настоящего времени не установлены наиболее эффективные дозировки, оптимальные по продолжительности курсы лечения интерфероном (Кокарева Л.Н., 1995; Лучшев В.И.,, 1996; Hoofnagle J.H., 1989). Лишь в единичных работах представлен комплексный анализ системы интерфероногенеза при ХГВ и ХГД (Змызгова А.В., Максимов С.Л., Фомина Т.Н.,1996). Представляет практическую значимость патогенетическое обоснование целесообразности назначения и оценка эффективности комбинированной противовирусной и иммунокоррегирующей терапии больных хроническими вирусными гепатитами В и Д,

Анализу этих нерешенных вопросов, имеющих важное теоретическое и практическое значение, посвящена настоящая работа

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ..

ЦЕЛЬ РАБОТЫ: изучить клинико-иммунологические данные и возможности применения виферона и Т-активина у больных хроническими вирусными гепатитами В и Д.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи исследования:

1. Исследовать клинико-лабораторные показатели, характер течения и исходы хронического гепатита В.

2. Исследовать клинико-лабораторные показатели, характер течения и исходы хронического гепатита Д.

3. Оценить функциональное состояние клеточного, гуморального иммунитета, факторов неспецифической резистентности у больных хроническими вирусными гепатитами В и Д.

4. Оценить терапевтическую эффективность виферона и Т-активина при хронических вирусных гепатитах В и Д: провести их сравнительный анализ.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Скрининг больных гастроэнтерологического профиля на предмет хронического вирусного поражения печени позволяет выявить значительное количество больных с хроническими вирусными гепатитами В и Д.

2. При хроническом гепатите не зависимо от этиологии (ХГВ или ХГД), нарушения в иммунном статусе характеризуются однонаправленностью, глубиной и стойкостью поражений. Эти изменения наиболее выражены в периоде обострения и зависят от глубины поражения печени и длительности заболевания. По мере нарастания глубины поражения печени от ХПГ к ХАГ и к циррозу печени нарастает вторичный Т-клеточный иммунодефицит по гипосупрессорному типу с функционально-морфологической недостаточностью макрофагов в пораженной НВ- и НД- вирусом печени.

3. У больных ХАГВ и ХАГД наиболее эффективным является применение виферона с Т-активином и, в меньшей степени, изолированного применение одного из этих препаратов. Комплексное использование виферона и Т-активина позволяет добиваться длительных ремиссий за счет сочетанного противовирусного действия первого и иммуномодулирующего действия второго препаратов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Проведено комплексное изучение функционального состояния клеточного, гуморального иммунитета, факторов неспецифической резистентности у больных хроническими вирусными гепатитами В и Д. Хронический активный гепатит В проявляется признаками недостаточности Т-клеточного иммунитета и подавлением факторов неспецифической резистентности: уменьшением содержания Т-хелперов до 26,9 %±1,7; Т-супрессоров до 13,7%±1,17: снижением иммунорегуляторного коэффициента до 1,93 ± 0,23. Хронический активный гепатит Д проявляется уменьшением содержания Т-хелперов до 25,8 %±1,6; Т-супрессоров до 13,3 %±1,12: снижением иммунорегуляторного коэффициента до 1,89±0,15. Причем если при хроническом персистирующем гепатите нарушения иммунологического статуса незначительны, то при хроническом активном гепатите возникает выраженный синдром иммунодефицита. Прямая корреляция глубины иммунологических нарушений и степень активности хронических гепатитов свидетельствуют о существовании между ними причинно-следственных связей.

Установлена однонаправленность показателей функционального состояния иммунной системы и факторов неспецифической резистентности у больных хроническими вирусными гепатитами В и Д.

Установлено, что у больных сочетанными формами хронического вирусного гепатита В и Д в 42,3 % случаев наблюдаются иммунодефицитные состояния или функциональная неполноценность иммунной системы.

Впервые выявлена терапевтическая эффективность виферона и Т-активина при хронических вирусных гепатитах В и Д, которая достоверно коррелирует с иммунокоррегирующим действием препаратов. После проведенного лечения при ХАГВ регистрируется увеличение содержания в крови Т-хелперов до 31,0%±1,5; супрессоров до 16,3%± 0,9; повышением иммунорегуляторного коэффициента до 1,96± 0,3. При ХАГД регистрируется увеличение содержания в крови Т-хелперов до 30,1±1,6; Т-супрессоров до 16,4 %±1,0; повышением иммунорегуляторного коэффициента до 1,96±0,3. Комбинированное применение виферона и Т-активина более эффективно, а выраженность иммуномодулирующего эффекта Т-активина и противовирусного действия виферона прямо пропорционально тяжести исходных нарушений.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ. Установлено выраженное положительное лечебное действие виферона (ректальные свечи по 500 тыс. ME. применяли курсом 180 дней; суммарная доза — 90 млн. ME; первые 30 дней -по 2 свечи ежедневно, в последующем — по 2 свечи трижды в неделю) и Т-активина (курс продолжительностью 2 месяца: 8 инъекций подкожно по 500 мкг. На 1-й неделе — 4 инъекции (1-й, 2-й, 4-й. 6-й день), на 3-й неделе — пятая инъекция, затем по 1-й инъекции каждые 2 недели (трижды).

Показано, что определение функциональной активности иммунокомпетентных клеток может быть использовано в качестве критерия целесообразности проведения терапии вифероиом и Т-активином.

Показана необходимость обследования больных гастроэнтерологического профиля на возбудители вирусных гепатитов В, Д и С.

ВНЕДРЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ. Результаты диссертации внедрены в практику работы городской больницы г.Салавата (р. Башкортостан, РФ). Основные положения работы используются при проведении учебных занятий и чтении лекций, а также включены в методические пособия для студентов на кафедре инфекционных болезней Военно — медицинской академии (г. Санкт-Петербург), в практической работе Института биорегуляции и геронтологии (г. Санкт-Петербург)

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ Материалы диссертации были доложены и представлены в Институте биорегуляции и геронтологии г. Санкт-Петербурга (1995, 1996), на объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры инфекционных болезней Военно-медицинской академии и Института биорегуляции и геронтологии (1996), на Всероссийской научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва, 1996), международном симпозиуме «Геронтологические аспекты пептидной регуляции функций организма» (Санкт-Петербург, 1996), Юбилейной научной конференции, посвященной столетию первой в России кафедры инфекционных болезней «Инфектология. Достижения и перспективы» (Санкт-Петербург, 1996).

По теме диссертации опубликовано 3 работы, и 2 приняты в печать.

СТРУКТУРА И ОБЬЕМ ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация состоит из введения, пяти глав: 1 — обзор литературы, 2 — материал и методы исследования, 3 — 5 главы собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и библиографического указателя (261 источник). Работа изложена на 127 страницах машинописного текста, содержит 27 таблиц и 5 рисунков. Материалы и методы исследования.

Клиническое наблюдение за больными с острым и хроническим вирусным гепатитом проводили на базе отделений вирусного гепатита городской больницы г. Салават (республика Башкортостан). В результате обследования более 5000 больных гастроэнторологического профиля выявлено 115 больных хроническим вирусным гепатитом В и 78 больных хроническим вирусным гепатитом Д в возрасте от 18 до 63 лет.

Серологическую диагностику проводили в ИФА-лаборатории городской клинической больницы г. Салавата (во время госпитализации), а также в ЦКДЛ Военно-медицинской академии (ретроспективно). Сыворотки хранились при -20°С; транспортировка осуществлялась в переносном холодильнике. Исследования HBsAg, суммарных антител к НВс, антител к НВс класса IgM, антител к HBs, суммарных антител к HDV, антител к HDV класса IgM, антител к HAV IgM, антител к CMV IgM проводили с помощью диагностических тест-системы производства фирм «Abbott Lab.» (США), «Behring» (Германия), СП «ДИАплюс».

Биохимические и иммунологические исследования проводились в клинической лаборатории больницы. Оценка иммунного статуса включала в себя тесты на состояние клеточного и гуморального иммунитета, функциональной активности макрофагов, а также факторов неспецифической защиты (система интерферона). Определяли содержание теофилин-чувствительных (Етфч) и теофилин-резистентных (Етфр) розеткообразующих лимфоцитов — РОЛ (по методу A.Shore et al., 1978); абсолютное и относительное число моноцитов периферической крови; уровень сывороточных иммуноглобулинов А, М, G (Mancini G., 1965) и циркулирующих иммунных комплексов (Digeon G., 1976). Количественное определение сывороточных иммуноглобулинов проводили методом простой радиальной иммунодиффузии в геле по G. Mancini (1965) с использованием моноспецифических сывороток против иммуноглобулинов человека.

Для изучения характера нарушений функционального состояния макрофагов и гуморального звена фагоцитарной системы у больных ХГ проводилось:

Определение показателей хемотаксиса макрофагов во второй фазе АВР в тесте «кожного окна» по Rebuck J.W. и Crowley J.A., 1955. Исследование активности 5-нуклеотидазы мембран макрофагов по Naidos D. и Pratt O.E. Определение активности СЗ и С4 компонентов комплемента нефелометрическим методом по Kobb W.R. (1979). Для определения миграционной активности (хемотаксиса) макрофагов и активности 5- нукпеотидазы (5Н) цитоплазмотичеческой мембраны макрофагов получали отпечатки клеточного эксудата асептической воспалительной реакции в коже по Rebuck J.W. и Crowley J.A.

Ультразвуковое исследование печени и желчевыводящих путей проводилось в динамике наблюдения с использованием сканера «Roche Superscan 50» (Франция) в больнице г. Салавата.

Пункционная биопсия печени проводилась методом чрезкожной слепой пункции печени по методике Ю.И.Богомазова (1965) в специализированном хирургическом отделении клинической больницы г. Салавата. Морфологическое исследование ткани печени, полученной у больных с хроническим гепатитом при пункционной биопсии иглой Менгини, проводили в институте Морфологии человека РАМН (г. Москва).

Клиническая характеристика и результаты лечения при хроническом гепатите В.

Под наблюдением находились 115 больных с различными формами хронической HBV-инфекции, из них у 12-и была диагностирована суперинфекция вирусом гепатита А. К этому времени 87 больных уже наблюдались в течение различного времени (в среднем — 18,9 мес ± 1,9 мес) по поводу хронического гепатита. У большинства (79) из этих больных хронический гепатит был впервые диагностирован случайно (при обследовании в связи с заболеваниями желудочно-кишечного тракта или контактом по вирусному гепатиту).

В общей группе из 115 наблюдаемых больных с ХГВ лишь у 26 (22,6%) больных в анамнезе отмечали ОВГ с желтухой. У большинства больных (77,4%) ХГВ протекал латентно, без начальных клинических симптомов острого гепатита и без желтухи в анамнезе. Первые признаки патологии печени у 3,5% больных ХГВ были выявлены в возрасте до 20 лет, у 52,2% — от 21 до 30 лет, у 31,3% — от 31 до 40 лет и у 13,0% — в возрасте старше 41 лет. У 56 (48,7%) был диагностирован ХПГ и у 59 (51,3%) — ХАГ. Цирроз печени среди больных с субклиническими формами ХГВ не был диагностирован. Диагноз был подтвержден морфологически у 29 больных ХПГ и 53 — с ХАГ.

Катамнестическое наблюдение за 99 больными с ХГВ (без признаков HAV- или HDV-инфекции) мы проводили в течение длительного времени (в среднем — 33,4 ± 2,0 мес) 49 из наблюдаемых нами больных ХГВ (33 с ХПГ, 16 с ХАГ) получали лишь базисную терапию в ходе наблюдения. Морфологически диагноз заболевания был подтвержден у 31 больных из этой группы (19 — ХПГ и 12 — ХАГ). Пятьдесят больных ХГВ (10 — ХПГ, 40 — ХАГ) получали курсы противовирусной и/или иммуномодулирующей терапии; морфологически диагноз ХАГ был подтвержден у 41 больного, ХПГ — у 4 больных.

Катамнестическое наблюдение за 99 больными с ХГВ (без признаков HAV-или HDV-инфекции) мы проводили в течение длительного времени (в среднем -33,4 ± 2,0 мес.). Выраженность клинико-лабораторной симптоматики в динамике процесса оценивали с учетом диагноза (ХПГ или ХАГ) и характера терапии. 49 из наблюдаемых нами больных ХГВ (33 — ХПГ, 16 — ХАГ) получали лишь базисную терапию в ходе наблюдения. Морфологически диагноз заболевания был подтвержден у 31 больных из этой группы (19 — ХПГ и 12 — ХАГ). Пятьдесят больных ХГВ (10 — ХПГ, 40 — ХАГ) получали курсы противовирусной и/или иммуномодулирующей терапии; морфологически диагноз ХАГ был подтвержден у 41 больного, ХПГ -у 4 больных .

Результаты динамического наблюдения за больными с хронической HBV-инфекцией свидетельствуют о том, что при ХПГВ и ХАГВ в зависимости от вида терапии течение заболевания имеет некоторые отличия. Стадия активного процесса на фоне базисной терапии длится, как правило, в течение нескольких лет (1 — 4 года после установления диагноза) и характеризуется чередованием периодов ремиссии и обострения или сохранением постоянной активности. Впоследствии у большинства больных отмечаются длительные ремиссии (табл.1)

Таблица 1. Частота выявления обострении в динамике ХАГВ на фоне различной терапии.

Министерство образования Российской Федерации

Пензенский Государственный Университет

Медицинский Институт

Кафедра Терапии

Реферат

на тему: «Воздействия на почки»

Выполнила: студентка V курса

__________________________

Проверил: к.м.н., доцент

__________________________

Пенза

2010

План

Основные пути влияния фармакологических средств на функцию почек

Непосредственное и косвенное воздействие лекарственных веществ на функцию почек

Почки и высшая нервная деятельность

Литература

1. Основные пути влияния фармакологических средств на функцию почек

Изучение многообразных изменений деятельности почек, возникающих под влиянием лекарственных веществ, имеет два основных аспекта. Первый — в основном физиологический — связан с тем, что благодаря воздействию ряда фармакологических агентов, используемых в качестве анализаторов, удается уточнить некоторые функции почек и их регуляцию. Второй аспект — в основном фармакологический — дополняет характеристику изучаемых веществ в отношении их влияния на мочеотделение, а также создает предпосылки для терапевтических воздействий на функцию почек и некоторые стороны водно-солевого обмена. Далее будет рассмотрено значение данных физиологического исследования для правильной оценки результатов, полученных при воздействии на почки лекарственных веществ, и, наоборот, данных фармакологического исследования для уточнения ряда вопросов физиологии почек.

Одним из важнейших показателей деятельности почек, который постоянно используется в экспериментальной и клинической практике, является мочеотделение. Этот, казалось бы, простой и надежный тест таит в себе возможности серьезных ошибок и разногласий при оценке получаемых результатов. Следует отметить, что для фармакологии почек весьма существенное, а иногда решающее значение имеет фон мочеотделения, на котором наблюдают эффект мочеотделения. Так, например, в большинстве случаев действие лекарственных веществ изучают в условиях водной нагрузки и последующего высокого уровня диуреза, что создает для исследователя технические удобства; облегчен сбор мочи и определение в ней некоторых веществ, уменьшено значение «мертвого пространства» (лоханки, мочевые пути). К сожалению, при этом на основании изменений величины, диуреза нередко делают вывод об угнетающем или стимулирующем влиянии фармакологических веществ на функцию почек и даже о рациональности их применения. Между тем физиологический анализ показывает необоснованность подобного рода заключений.

Диурез в условиях водной нагрузки (водный диурез) — это сложная реакция почек, направленная на то, чтобы быстрее освободить организм от избыточной жидкости. Помимо хорошо известных механизмов, пускаемых в ход при поступлении воды во внутренние среды организма, выраженность водного диуреза и особенно его начальной фазы зависит, как будет показано далее, от рефлекторных влияний верхнего отдела пищеварительного тракта, возникающих при питье воды. В связи с этим величина диуреза после водной нагрузки в значительной мере зависит от функционального состояния нервных центров и других звеньев нейрогормональной регуляции, ответственных за деятельность почек. В результате становится понятным, почему способность некоторых веществ изменять диурез после водной нагрузки лишь в малой степени говорит об их влиянии на функцию самих почек и часто не совпадает с действием на обычное мочеотделение. Следовательно, изучение действия фармакологических агентов на фоне искусственно повышенного диуреза не может дать полного представления об их влиянии на процессы мочеобразования и баланс воды в организме.

Независимо от того, на каком фоне получены те или иные изменения мочеотделения, следует иметь в виду, что они могут быть результатом не только прямого влияния на почку, но и косвенного воздействия, опосредованного через нейрогуморальные механизмы. В одном из последующих разделов будут приведены материалы о взаимоотношении прямого и косвенного действия фармакологических веществ на почки.

Выяснение путей воздействия на мочеотделение связано с нашими знаниями о физиологической регуляции функции почек. В настоящий момент следует отметить, что главными путями косвенного воздействия на почки являются влияния гормонов гипоталамо-гипофизарной системы и коры надпочечников. Различные воздействия на ядра переднего гипоталамуса или нейрогипофиз могут изменить секрецию антидиуретического гормона (АДГ), а тем самым дистальную реабсорбцию воды. Что касается коры надпочечника, то, как альдостерон, так и глюкокортикоиды могут влиять на процессы, лежащие в основе мочеобразования. Изучение этих вопросов привело к попыткам получить вещества, которые бы изменяли эффекты физиологических регуляторов, например, блокировали действие минералокортикоидов на уровне канальцев и тем самым вызывали натрийуретический и салурический эффект.

Разумеется, косвенное влияние веществ на почки может быть опосредовано не только изменением секреции гормонов гипофиза или коры надпочечников, но и другими механизмами, изученными в меньшей степени. В данном случае уместно вспомнить об одном немаловажном факторе, часто совсем не учитываемом при оценке фармакологических воздействий. Речь идет о распределении воды между различными средами организма, которое может изменяться под влиянием фармакологических веществ. Увеличение или уменьшение объема внеклеточной жидкости вследствие ее перераспределения может через объемные рецептары рефлекторно изменять секрецию минералокортикоидов с последующим изменением салуреза и диуреза, а также, по-видимому, и секрецию АДГ. Секрецию альдостерона можно стимулировать также через систему ренин — ангиотензин в случае, если под влиянием введенного препарата в почках существенно уменьшается кровоток. Известие, что ангиотензин, образуемый под влиянием ренина, наряду с действием на сосуды усиливает выработку альдостерона в клубочковой зоне коры надпочечника. Кроме того, в последние годы активно изучается вопрос о выделении в ответ на увеличение объема внеклеточной жидкости нового гуморального агента: так называемого натрийуретического фактора, уменьшающего реабсорбцию натрия в проксимальной части канальцев.

Говоря о факторах, влияющих на действие лекарственных веществ, нельзя исключить и такие, как эфферентные нервы, которыми, как известно, богато снабжены как клубочковый, так и канальцевый аппарат почек. Хотя большинство авторов считают, что полная денервация почки не отражается существенным образом на ее деятельности, имеются и иные мнения.

Таким образом, при резорбтивном действии лекарственных веществ реакции со стороны почек могут обусловливаться взаимодействием различных факторов: помимо упомянутых, изменением возбудимости нервных центров и других звеньев рефлекторных дуг, влиянием гуморальных агентов (кинины, простагландины и др.), а также других эндокринных желез, кроме гипофиза и надпочечников.

Наряду с этим многие фармакологические вещества оказывают прямое влияние на почечные механизмы мочеобразования. Исследование непосредственного воздействия на почки до последних лет проводилось главным образом в отношении веществ, для которых оно является основным (мочегонные средства, АДГ, альдостерон). В отношении большинства других препаратов, вызывающих четкие изменения диуреза, вообще не ясно, обладают ли они непосредственным действием на почки. Между тем оно может отличаться от резорбтивного и даже оказаться противоположным.

Нельзя не признать, что изучение клеточных механизмов фармакологических воздействий на функцию почек тормозится недостатком наших знаний об интимных процессах, лежащих в основе транспорта тех или иных веществ через канальцевый эпителий. Пополнение этих знаний сопряжено с уточнением механизма прямого действия на почки некоторых лекарственных веществ. Это можно видеть на примере изучения роли ферментов в механизме мочеобразования. Так, выяснение роли сукцинатдегидрогеназы в активном переносе натрия, карбоангидразы в образовании водородных ионов, мембранной аденозинтрифосфатазы в деятельности «натриевого насоса» сделало более понятным действие некоторых диуретиков и сердечных гликозидов на функцию почки. Другой точкой приложения некоторых метаболитов и лекарственных веществ являются ферменты, участвующие в синтезе или разрушении циклического аденозинмонофосфата, влияющего на канальцевый транспорт воды, натрия и, возможно, других веществ.

Согласно современной теории концентрирования мочи, реабсорбция натрия, а вслед за ним воды связана с деятельностью противоточной системы петли Генле, обеспечивающей необходимый осмотический градиент в интерстиции мозгового вещества, что создает дополнительные возможности для диуретического действия препаратов. Они могут понижать осмотический градиент благодаря угнетению реабсорбции натрия в восходящем колене петли Генле или же усиливать кровоток в мозговом слое почек, что ведет к ускоренному вымыванию натрия из интерстиция. Разумеется, этим не исчерпываются принципиальные возможности воздействий фармакологических веществ на почки. Не приходится сомневаться в том, что дальнейшее исследование фармакологии мочеотделения в тесной связи с уточнением наших знаний по физиологической регуляции деятельности почек имеет не только теоретический интерес, но и вполне очевидное практическое значение для медицины.

Учитывая все сказанное, было бы вполне естественно начать дальнейшее изложение с раздела, посвященного современным данным о механизмах мочеобразования. Именно так мы и собирались поступить еще несколько лет назад. Однако выход в свет ряда подробных обзоров по физиологии почек, например специального тома руководства по физиологии, сделало излишним такое повторение. Опущен и традиционный раздел о методах исследования функции почек, поскольку в последние годы этот вопрос неоднократно освещался в широко доступных источниках. В связи с этим мы сразу же перейдем к изложению некоторых вопросов, которые лежат в основе правильного понимания действия лекарственных веществ на почки.

2. Непосредственное и косвенное воздействие лекарственных веществ на функцию почек

При изменении мочеотделения, возникающем после введения в организм лекарственного вещества, трудно сразу судить, имеем ли мы дело с прямым влиянием на процессы, происходящие в почках, или косвенным, опосредованным через нейрогуморальные механизмы, изменение гемодинамики и др. Ответ на этот вопрос имеет не только теоретическое, но и практическое значение. Например, угнетение диуреза нередко служит поводом считать используемый препарат противопоказанным при нарушении функции почек. До начала 60-х годов лишь в единичных зарубежных работах делались попытки разграничить прямое и косвенное действие фармакологических веществ на почки. В связи с этим в нашей лаборатории были начаты систематические исследования в данном направлении. Изучению подверглись многие группы биологически активных веществ: медиаторы нервного возбуждения, ингибиторы ферментов, сердечные гликозиды, гормональные препараты, ряд синтетических соединений и др. Данные, полученные при изучении каждого вещества, подробно будут изложены в соответствующих главах. В настоящем разделе вопрос представлен в самом общем виде.

Основным методом наших исследований, как это принято и в других лабораториях, было сравнение эффектов, наблюдаемых при введении веществ в общий кровоток (например, подкожно или внутривенно) и при инфузии их в артерию одной из почек. Во втором случае мочу собирали раздельно из каждого мочеточника, вторая почка служила контролем. Другим контролем был исходный фон, на котором происходило мочеотделение. Односторонняя реакция при отсутствии или очень слабой реакции с противоположной стороны указывала на непосредственное действие препарата на почку. Использовать этот метод можно как в условиях острого, так и хронического опыта на животных с раздельно выведенными мочеточниками и катетеризацией почечной артерии.

В настоящее время накоплены экспериментальные данные о том, что не только вещества, для которых действие на почки является основным (диуретики, АДГ, альдостерон и др.), но и другие соединения могут непосредственно влиять на процессы, происходящие в почках. Это влияние может не совпадать с эффектами резорбтивного действия. Так, в 1962 г. Г. Д. Аникин установил, что ацетилхолин, оказывающий, как известно, при обычном введении антидиуретическое действие, будучи введен в почечный кровоток, вызывает усиление диуреза за счет угнетения канальцевой реабсорбции воды при неизменной фильтрации. Диурез другой почки при этом не изменялся. Подробнее этот вопрос будет рассмотрен в специальной главе. В настоящем разделе сделана попытка показать, что прямое и косвенное действия веществ могут оказаться различными, причем косвенное действие в обычных условиях маскирует непосредственное влияние. Могут наблюдаться случаи, когда вещество оказывает только непосредственное (например, многие мочегонные препараты) или же, наоборот, только косвенное действие на почки. В последнем случае при введении в почечную артерию одностороннее действие не выявляется. Примером может служить диуретическое и салуретическое действие дигидроэрготамина.

Таким образом, фармакологические вещества могут оказывать на почки прямое или косвенное, а также и прямое и косвенное воздействия одновременно. В последнем случае прямое и опосредованное действия могут совпадать или быть разнонаправленными. Все это следует, конечно, учитывать при изучении влияния фармакологических средств на функцию почек. Так, например, при изучении механизма диуретического действия сердечных гликозидов были установлены некоторые особенности их прямого угнетающего влияния на канальцевый транспорт воды и электролитов. Это дало возможность впоследствии значительно расширить фармакологическую характеристику данной группы лекарственных веществ.

Прямое действие на почки реализуется главным образом путем изменения транспорта воды и растворенных в ней веществ в канальцевом эпителии, а также путем влияния на внутрипочечную гемодинамику, что в свою очередь может изменить клубочковую фильтрацию или функцию концентрирующего механизма почки, а также вести к включению или выключению отдельных групп нефронов. Кроме того, не исключено влияние на фильтрацию, связанное с изменением проницаемости клубочкового фильтра. Что касается косвенного действия, то, прежде всего, следует учитывать мощные нервные и особенно гормональные влияния на мочеотделение. В связи с тем, что большинство веществ, влияющих на регуляторные механизмы, может косвенно изменять функцию почек, далее будут подробно рассмотрены нервные и гуморальные влияния на почку. Непрямое действие на мочеотделение может реализоваться и другими путями, например при изменениях общей гемодинамики, а также перераспределении жидкости в организме. В обоих случаях вполне вероятно рефлекторное изменение секреции гормонов нейрогипофиза и коры надпочечника, а возможно, и гипотетического натрийуретического фактора. Кроме того, не исключено, что косвенные влияния на почки могут опосредоваться через биологически активные вещества негормонального происхождения, а также путем интероцептивных влияний при изменении метаболизма или деятельности других органов.

Разумеется, фармакологи должны следить за новыми данными относительно физиологии почек, чтобы использовать их для правильной оценки действия лекарственных веществ.

3. Почки и высшая нервная деятельность

Если не считать знаменитого укола К. Бернара в дно четвертого желудочка, который наряду с другими эффектами вызвал полиурию, центральные влияния на деятельность почек начали изучаться лишь в XX веке. В самом его начале А. И. Карпинский по предложению В. М. Бехтерева исследовал влияние на диурез раздражений, наносимых в различных участках коры головного мозга. Раздражение коры индукционным током, особенно в области верхней части прецентральной извилины, усиливало диурез почки с противоположной стороны. Различные влияния, как-то: испуг, боль, жажда — также изменяли диурез. Выступая по поводу доклада А. И. Карпинского, В. М. Бехтерев в 1904 г. отметил, что функция почек подвержена как подкорковым, так и корковым влияниям. По мнению В. М. Бехтерева, желательно в условиях хронического опыта исследовать рефлекторные влияния на почки со стороны различных органов чувств. Позже им было показано, что один только вид воды может усиливать у собаки мочеотделение.

На II Всесоюзном съезде физиологов в 1926 г. К. М. Быков и И. А. Алексеев-Беркман сообщили о выработке условных рефлексов на деятельность почек. После того как собаке несколько раз вводили воду в прямую кишку, усиление диуреза у нее начиналось уже только при помещении ее в станок или в ответ на введение и немедленное выпускание воды из прямой кишки. Был выработан также условный рефлекс на звуковой раздражитель с дифференцировкой. К. М. Быков обратил внимание на возможность образования условных рефлексов на диурез в повседневной жизни. Удалось получить условный рефлекс на введение воды в желудок с помощью зонда, после чего полиурия наступала после введения одного лишь зонда, причем повышался и натрийурез, что дало повод автору считать условнорефлекторный диурез осмотическим. Ваlint (1959) установил, что усиление натрийуреза при условнорефлекторной полиурии зависит от снижения реабсорбции натрия и считает это следствием торможения антинатрийуретической системы. В отличие от диуреза после водной нагрузки в этом случае, как правило, не повышается выделение «осмотически свободной» воды.

Были выработаны условные рефлексы также на анурию. Для этого Л. Г. Лейбсон в лаборатории Л. А. Орбели использовал в качестве безусловного раздражителя электрическое раздражение седалищного нерва, а В. Л. Балакшина — раздражение слабым индукционным током устьев мочеточников. В. Л. Балакшина подробно исследовала механизм условнорефлекторных влияний на диурез. После денервации одной почки условные рефлексы на ней сохранились, хотя наступали несколько медленнее. После выключения гипофиза денервированная почка теряла способность к условнорефлекторному ответу, так же как и к выработке условных рефлексов, тогда как почка с сохраненной иннервацией четко отвечала на раздражители, а новые рефлексы вырабатывались на ней даже легче. Таким образом, в механизме условнорефлекторных влияний на диурез важное значение имеет не только нервный, но и гуморальный путь. Этим был подтвержден ранее сделанный вывод К. М. Быкова и А. И. Алексеева-Беркмана о том, что в передаче центральных влияний на почки участвует два звена: нервное и гуморальное.

Образование условных рефлексов наблюдается у детей раннего возраста. Так, например, кефир, получаемый через рожок, у грудных детей вызывал полиурию, которая не наблюдалась, если их кормили кашей с ложечки. Если же кашу давали через рожок, отмечалась полиурия, которую объясняют тем, что сосательные движения сделались условным раздражителем, вызывающим диурез.

М. А. Усиевич провел в лаборатории И. П. Павлова большую работу по изучению влияния функционального состояния коры на работу внутренних органов, в том числе почек. Замечено, что обстановка камеры, а также различные внешние раздражители резко сказываются на диурез. Положительный условный раздражитель угнетает деятельность почек, тогда как

Тормозной раздражитель усиливает Диурез, если Торможение концентрировано. Такая же закономерность обнаруживается и по отношению к другим органам. Автор объясняет это индукционными отношениями: возбудительный процесс по закону отрицательной индукции угнетает деятельность почек (или другого органа) и, наоборот, концентрированное торможение по закону положительной индукции усиливает диурез.

Влияние функционального состояния коры на деятельность почек изучал еще К. А. Дрягин. Для того чтобы выявить влияние условных раздражителей на мочеотделение, у собак вырабатывали пищевые положительные и отрицательные рефлексы, а затем выводили мочеточники. Положительные раздражители несколько уменьшали обычный диурез, а отрицательные увеличивали его. Эти изменения были кратковременными и проявлялись более отчетливо на фоне водной нагрузки. Автор установил, что эти эффекты зависели от изменений реабсорбции. Значит, положительные и отрицательные условные раздражители влияют на деятельность канальцевого эпителия. Условные раздражители сохраняли в опытах свое обычное влияние на денервированную почку. Однако после нарушения функции гипофиза условные раздражители не вызывали изменений функций почки, тогда как в интактном органе наблюдались кратковременные изменения фильтрации. В соответствии со взглядами К. М. Быкова К. А. Дрегин заключил, что кора связана с почками двумя путями, причём чисто нервные влияния, идущие к сосудам и действующие на фильтрацию, кратковременны, а нервно-гуморальные, изменяющие канальцевую реабсорбцию, более длительны.

А. А. Павловская установила, что изменение функционального состояния коры, например выработка условных рефлексов, вызывает неодинаковые изменения диуреза у собак с различным типом высшей нервной деятельности, хотя общий характер действия положительных и отрицательных раздражителей сохраняется. А. А. Лебедев и Л. В. Севастьянова вырабатывали у собак условный рефлекс на звонок, в сочетании с водной нагрузкой и дифференцчровку. Положительный условный раздражитель усиливал спонтанный диурез, а отрицательный приводил к снижению его. Тот же результат был получен при комбинации условных раздражителей с водной нагрузкой, если исходный диурез у собак был невысоким. Эти данные об усилении диуреза под влиянием положительного условного раздражителя и наоборот могут показаться неожиданными, так как цитированные выше работы устанавливают, что положительные условные раздражители угнетают диурез, а очаг торможения в коре ведет к усилению мочеобразования. Однако при внимательном сопоставлении данных обращает на себя внимание, что результаты М. А. Усиевича, К. А. Дрягина, А, А, Павловской получены при работе со слюноотделительными рефлексами, тогда как А. А. Лебедев и Л. В. Севастьянова вырабатывали условный рефлекс на водную нагрузку» Нам кажется естественным, что положительный условный раздражитель, выработанный на базе безусловного пищевого (или болевого) раздражителя вызывает задержку диуреза, так как эти безусловные раздражители сами по себе, как известно, тормозят мочеобразование. В связи с этим угнетение диуреза наступает, возможно, Как естественный компонент реакции на условнорефлекторный пищевой или болевой раздражитель. С другой стороны, положительный условный раздражитель, сочетающийся с водной нагрузкой, естественно, усиливает диурез. Таким образом, та или иная реакция со стороны почек, вероятно, определяется не формальной стороной вопроса: положительным или отрицательным является условный раздражитель, — а той безусловнорефлекторной реакцией, на основе которой выработан условный рефлекс.

В опытах Ю. В. Хлынина изменение стереотипа у собак с выработанными условными пищевыми рефлексами изменяло характер диуреза после водной нагрузки. Мы наблюдали торможение диуреза после водной нагрузки при изменении обстановки опыта, о чем уже говорилось, а также повышение спонтанного диуреза, если давали воду собаке, стоящей в соседнем станке. Этот эффект быстро угасал, если его не подкрепляли, давая собаке воду. При переводе собаки в новое помещение у нее увеличивалось спонтанное выделение мочи и натрия при неизменной фильтрации. Эффект был более заметен в первые 2 дня, а затем ослабевал по мере привыкания собаки к новой обстановке. П. М. Старков и В. М. Покровский наблюдали у больной с эктопией мочевого пузыря образование условнорефлекторного подъема диуреза, связанного с обстановкой комнаты, где давалась водная нагрузка. Этот рефлекс легко тормозился внешними агентами.

Значение функционального состояния коры для регуляции диуреза иллюстрируется и работой В. Л. Балакшиной, получившей у собак неврозы путем сшибки интероцептивного тормозного раздражителя с экстероцептивным положительным или наоборот. Вместе с нарушением условнорефлекторной деятельности наблюдались изменения диуреза — полиурия, совпадающая с периодом наибольшего расстройства высшей нервной деятельности и продолжавшаяся гораздо дольше, особенно у собаки со слабым типом. Помимо полиурии, имелось нарушение концентрационной способности почек. П. И. Никитин, наблюдал выраженное нарушение диуреза после водной нагрузки у собак при невротическом состоянии, вызванном электрическим раздражением кожи. Описано резкое торможение диуреза у собак после приступа эпилептиформных припадков, вызванных электрическим раздражением мозга. В первых после припадка порциях мочи появился сахар. Те же изменения получались и условнорефлекторно при накладывании электродов.

Значение коры головного мозга для деятельности почек вытекает также из работ с удалением или выключением отдельных участков больших полушарий. Так, например, значительные изменения со стороны диуреза получены А. Л. Комендантовой (1940) после удаления премоторных зон коры, а также А. Н. Советовым (1951) в опытах с выключением лобных долей. Характерно, что диурез в этих условиях более стабилен и менее зависит от изменений внешних условий. Аdam (1955) установил, что при одностороннем удалении лобной доли коры исчезает ранее выработанная условнорефлектордая полиурия на противоположной почке. Автор предположил, что эти чисто нервные (минующие гипофиз) влияния реализуются путем изменения почечного кровообращения, так как вместе с реабсорбцией в рефлекторных изменениях диуреза участвовала и фильтрация. В обстоятельной работе Л. И. Курдубан показано, что экстирпация двигательных зон коры резко снижает реакцию на водную нагрузку в ближайшие дни. В последующие недели выпадение этой функции компенсируется, видимо, за счет других отделов. Удаление двигательных зон нарушает также распределение воды между тканями и плазмой. В частности, после водной нагрузки не наступает обычной гидремии, несмотря на низкий диурез.

Итак, двигательные зоны коры весьма существенно связаны с функцией почек. Они принимают участие не только в передаче эфферентных сигналов к почке, но и афферентных — из почечных лоханок. Так, Аdam выработал условно — рефлекторное слюноотделение на раздражение почечных лоханок при введении в них жидкости. Удаление двигательных зон приводило к исчезновению реакции с противоположной почки. Уменьшение интерорецептивных реакций с почек происходило также после удаления некоторых участков лимбической системы.

Особую группу работ представляют исследования влияния гипноза на диурез у людей. Неоднократно описано повышение уровня диуреза со снижением относительной удельной плотности мочи после внушения человеку, что он выпил много жидкости. Об аналогичном эффекте сообщал в свое время известный психотерапевт

К. И. Платонов. Я. Н. Воробейчик (1956), внушив под гипнозом мужчине, что он принял большое количество жидкости, наблюдал у исследуемого в течение полутора часов после пробуждения диурез, равный 850 мл. При внушении принятия жидкости 5 лицам диурез в течение полутора часов возрос в 4 раза, причем исключительно за счет фильтрации. Автор считает, что корковые влияния на диурез реализуются главным образом в клубочках.

Внушение эмоций также влияет на почки. Так, ряд авторов наблюдали при внушении «приятных» эмоций торможение, а при внушении «неприятных» — усиление диуреза после водной нагрузки. В частности, отмечено усиление диуреза у людей при внушении им страха. ‘Описано повышение мочеотделения и натрийуреза у больных перед процедурой цистоскопии.

Значение коры для функции почек находит отражение и в том факте, что мочеобразование, как и ряд других физиологических процессов, подвержено суточной периодике. Уже в 1924 г. И. С. Цитович сообщил о том, что работа почек идет волнообразно. Типичными являются утренняя, дневная и вечерняя волны с последующим ночным снижением диуреза. В дальнейшем И. С. Цитович установил, что уменьшение ночного диуреза не связано со сном, так как ночное бодрствование или дремота животного днем в станке не меняет обычной периодики. Впоследствии многими авторами было подтверждено, что ночью снижено выделение мочи, натрия и калия, а также уменьшен диурез. Ваlint (1961) Приводит данные ряда исследователей об устойчивости суточной периодики функции почек, которая существенно не нарушается при изменении режима питания или ритма жизни. Высказывалось мнение, что снижение ночного диуреза связано с усилением секреции АДГ, а так же с изменением реабсорбции натрия, что Может зависеть от суточного ритма секреции кортикостероидов.

Т. П. Шестерикова и Ю. А. Петрович (1954) изучив влияние светового режима на функцию почек у собак. Спонтанный диурез в условиях круглосуточной темноты оказался резко повышенным за счет более низкой реабсорбции воды. При круглосуточном освещении диурез снижался до обычного уровня. Диурез после водной нагрузки е темноте также резко увеличен, Авторы считают, что влияние освещения на почки реализуется через гипофиз, а также путем изменения функционального состояния коры головного мозга. Это соответствует данным зарубежных авторов об угнетении после нагрузки диуреза с повышением содержания АДГ в крови у людей при раздражении зрительного анализатора мигающим светом. У крыс под влиянием световых стимулов спустя некоторый латентный период наблюдалось усиление спонтанного мочеотделения. Эти данные не противоречат предыдущим, поскольку, как будет показано далее, АДГ может оказывать неодинаковое влияние на спонтанный диурез и после водной нагрузки.

Приводимый материал показывает тесную связь функции почек с высшей нервной деятельностью, что должно учитываться при постановке эксперимента, а также при оценке данных о влиянии некоторых нейротропных веществ на мочеотделение.

Литература

Фармакология почек и ее физиологические основы Е.Б. Берхин. – М.: Медицина,1979.

Физиология почек А. Вандер Санкт-Петербург, 2000.

Общая характеристика

ПОЧКИ — важнейшие парные органы выделения позвоночных животных и человека, участвующие в водно-солевом гомеостазе, т. е. в поддержании постоянства концентрации осмотически активных веществ в жидкостях внутренней среды, постоянства объёма этих жидкостоей, их ионного состава и кистлотно-щелочного равновесия. Через почки выводятся из организма конечные продукты азотистого обмена, чужеродные и токсические соединения, избыток органических и неорганических веществ. Почки участвуют в метаболизме углеводов и белков, в образовании биологически активных веществ, регулирующих уровень артериального давления, скорость секреции альдостерона надочечниками и скорость образования эритроцитов.

1. Строение

У человека почки — парные бобовидные органы, расположенные на задней брюшной стенке по обеим сторонам позвоночника обычно на уровне 12-го грудного — 3-го поясничного позвонков. Одна почка расположена выше другой приблизительно на 2-3 см. Известны аномалии развития, когда имеется 1 или 3 почки. У взрослого человека каждая почка весит 120-200 г, её длина 10-12 см, ширина 5-6 см, толщина 3-4 см. Передняя поверхность почки покрыта брюшиной, но сама почка находится вне брюшинной полости. Почки окружены фасцией, под которой находится жировая капсула; непосредственно паренхима почек окружена фиброзной капсулой. Почка имеет гладкий выпуклый наружний край и вогнутый внутренний край, в центре его находятся ворота почки, через которые открывается доступ в почечную пазуху с почечной лоханкой, ворнкообразный резервуар, образованный в почке путём слияния больших почечных чашечек, продолжающийся в мочеточник. В этом же месте в почку входят артерия и нервы; выходят вена и лимфатические сосуды.

Отличительная особенность почек млекопитающих — ясно выраженное деление на 2 зоны — внешнюю (корковую) красно-коричневого цвета и внутреннюю (мозговую), имеющую лилово-крачный цвет. Мозговое вещество почек образует 8-18 пирамид; над пирамидами и между ними лежат слои коркового вещества — почечные (бертиниевы) столбы. Каждая пирамида имеет широкое основание, примыкающее к корковому веществу, и закруглённую и более узкую верхушку — почечный сосочек, обращённый в малую почечную чашечку. Последние открываются в большие почечные чашечки, из них моча поступет в почечную лоханку и далее в мочеточник.

В обеих почках человека около 2 млн. нефронов. Нефрон — это основная морфо-функциональная единица почек. Каждый нефрон состоит из частей, имеющих характерное название и выполняющих различные функции. Начальная часть нефрона (боуменова капсула), чашеобразный слепой конец мочевого канальца, окружающий сосудистый клубочек из, приблизительно 50 артериальных капилляров (клубочек Шумлянского), образуя вместе с ним мальпигиево, или почечное, тельце (общее количество которых достигает 4 млн.). Стенка боуменовой капсулы состоит из внутреннего и наружного листков, между которыми находится щель — полость боуменовой капсулы, выстланная плоским эпителием. Внутренний листок прилегает к клубочку, наружний продолжается в проксимальный извитой мочевой каналец, переходящий в прямую часть проксимального канальца. За ним следует тонкий нисходящий участок петли Генле, спускающийся в мозговое вещество почек, где он, изгибаясь на 180 градусов, переходит в тонкий восходящий, а затем толстый восходящий каналец петли Генле, возвращающийся к клубочку.

Восходящая часть петли переходит в дистальный (вставочный) отдел нефрона; он соединяется связующим отделом с расположенными в коре почек собирательными трубками. Они проходят корковое и мозговое вещество почек и, сливаясь вместе, образуют в сосочке беллиниевы протоки, открывающиеся в почечную лоханку.

В почках млекопитающих и человека имеется несколько типов нефронов, различающихся по месту расположения клубочков в коре почек и по фукнкции канальцев: субкортикальные, интеркортикальные и юкстамедуллярные. Клубочки субкортикальных нефронов находятся в поверхностной зоне коры почек, юкстамедуллярные — у границы коркового и мозгового вещества почек. Юкстамедуллярные нефроны имеют длинную петлю Генле, спускающуюся в почечный сосокчек и обеспечивающуювысокий уровень осмотического концентрирования мочи.

Для почек характерно строгое зональное распределение различных типов канальцев. В коре почек находятся все клубочки, проксимальные и дистальные извитые канальцы, корковые отделы собирательных трубок. В мозговом веществе располагаются петли Генле и собирательные трубки. От расположения отдельных элементов нефрона зависит эффективность осморегулирующих функций почек.

Клетки каждого отдела канальцев отличаются по строению. Для кубического эпителия проксимального извитого канальца характерны многочисленный микроворсинки (щёточная каёмка) на поверхности, обращённой в просвет нефрона. На базальной поверхности клеточная оболочка образует узкие складки, междй которыми рсположены многочисленные митохондрии. В клетках прямого участка проксимального канальца менее выражены щёточная каёмка и складчатость базальной мембраны, мало митохондрий. Тонкий отдел петли Генле меньшего диаметра, выстлан плоскими клетками с малочисленными митохондриями.

Характерная особенность эпителия дистального сегмента нефрона (толстый восходящий отдел петли Генле и дистальный извитой каналец со связующим отделом) — малое число микроворсинок на поверхности канальца, обращённой в просвет нефрона, ярко выраженная складчатость базальной плазматической мембраны и многочисленные крупные митохондрии с большим числом крист. В начальных отделах собирательных трубок чередуются светлые и тёмные клетки (в последних больше митохондрий). Беллиниевы трубки образованы высокими клетками с немногочисленными митохондриями.

Кровь в почки поступает из брюшной аорты по почечной артерии, распадающейся в ткани почек на междолевые, дуговые, междольковые артерии, от которых берут начало афферентные (приносящие) артериолы клубочков. В них артериола распадается на капилляры, затем они вновь соединяются, образуя эфферентую (выносящую) артериолу. Афферентная артериола почти в 2 раза толще эфферентной, что способствует клубочковой фильтрации. Эфферентная артериола вновь распадается на капилляры, оплетающие канальца того же самого нефрона. Венозная кровь поступает в междольковые, дуговые и междолевые вены; они образуют почечную вену, впадающую в нижнюю полую вену. Кровоснабжение мозгового вещества почек обеспечивается прямыми артериолами. Почки иннервируют симпатичексие нейроны трёх нижних грудных и двух верхних поясничных сегментов спинного мозга; парасимпатические волокна идут к почкам от блуждающего нерва.

Чувствительная иннервация почек в составе чревных нервов достигает нижних грудных и верхних поясничных узлов.

2. Функции

Основные функции почек (экскреторная, осморегулирующая, ионорегулирующая и др.) обеспечиваются процессами, лежащими в основе мочебразования: ультрафильтрацией жидкости и растворённых веществ из крови в клкубочках, обратным всасыванием частиц этих вешеств в кровь и секрецией некоторых веществ из крови в просвет канальца. В процессе эволюции почек фильтрационно-реабсорбционный механизм мочеобразования всё более преобладает над секреторным.

Регуляция большинства выделения ионов у наземных позвоночных основана на изменении уровня реабсорбции ионов. Характерная особенность эволюции почек — увеличение объёма клубочковой фильтрации, которая у млекопитающих в 10-100 раз выше, чем у рыб и земноводных; резко возрастает интенсивность реабсорбции веществ клетками канальцев, т. к. отношение массы почек к массе тела почти одинаково у этих животных. Повышается функция почек по поддержанию стабильности состава веществ, растворённых в сыворотке крови. Развитие осморегулирующей функции почек тесно связано с типом азотистого обмена. У млекопитающих конечный продукт азотистого обмена — мочевина, осмотически высокоактивное вещество, для выведения которого необходимо значительное количество воды или способность осмотически концентрировать мочу. У человека в условиях покоя около 1/4 крови, выбрасываемой в аорту левым желудочком сердца, поступает в почечные артерии. Кровоток в почках мужчин составляет 1300 мл/мин, у женщин несколько меньше. При этом в клубочках из полости капилляров в просвет боуменовой капсулы происходит ультрафильтрация плазмы крови, обеспечивающая образование так назывемой первичной мочи, в которой практически нет белка. В просвет канальцев поступает около 120 мл жидкости в 1 минуту. Однако в обычных условиях около 119 мл фильтрата поступает обратно в кровь и лишь 1 мл в виде конечной мочи выводится из организма. Процесс ультрафильтрации жидкости обусловлен тем, что гидростатическре давление крови в капиллярах клубочка выше суммы коллоидно-осмотического давления белков плазмы крови и внутрипочечного тканевого давления. Размер частиц, фильтруемых из крови, определяется величиной пор в фильтрующей мембране, что, по-видимому, зависит от диаметра пор центрального слоя базальной мембраны клубочка. В большинстве случаев радиус пор меньше 28 A, поэтому электролиты, низкомолекулярные неэлектролиты и вода свободно проникают в просвет нефрона, белки же практически не проходят в ультрафильтрат. Функциональное значение отдельных почечных канальцев в процессе мочеобразования неодинаково. Клетки проксимального сегмента нефрона всасывают (реабсорбируют) попавшие в фильтрат глюкозу, аминокислоты, витамины, большую часть электролитов. Стенка этого канальца всегда проницаема для воды; объём жидкости к концу проксимального канальца уменьшается на 2/3, но осмотическая концентрация жидкости остаётся той же, что и плазмы крови. Клетки проксимального канальца способны к секреции, т.е. выделению некоторых органических кислот (пенициллин, кардиотраст, парааминогиппуровая кислота, флуоресцеин и др.) и органических оснований (холин, гуанидин и др.) из околоканальцевой жидкости в просвет канальца. Клетки дистального сегмента нефрона и собирательных трубок участвуют в реабсорбции электролитов против значительного электрохимического градиента; некоторые вещества (калий, аммиак, ионы водорода) могут секретироваться в просвет нефрона. Проницаемость стенок дистального извитого канальца и собирательных трубок для воды увеличивается под влиянием антидиуретического гормона — вазопрессина, выделяемого задней долей гипофиза, вследствие чего происходит всасывание воды по осмотическому градиенту.

Осморегулирующая функция почек обеспечивает постоянство концентрации осмотически активных веществ в крови при различном водном режиме. При избыточном поступлении воды в организм выделяется гипотоническая моча, в условиях воды образуется осмотически концентрированная моча. Механизм осмотического разведения и концентрирования мочи был открыт в 50-60х гг. 20 века. В почках млекопитающих канальцы и сосуды мозгового вещества образуют противоточно-поворотную множительную систему. В мозговом веществе почек параллельно друг другу проходят нисходящие и восходящие отделы петель Генле, прямые сосуды, собирательные трубки. В результате активного транспорта натрия клетками восходящего отдела петли Генле соли натрия накапливаются в мозговом веществе почек и вместе с мочевиной удерживаются в этой зоне почек. При движении крови вниз, вглубь мозгового вещества, мочевина и соли натрия поступают в сосуды, а при обратном движении, к корковому веществу, выходят из них, удерживаясь в ткани (принцип противотока). При действии вазопрессина высокая осмотическая концентрация характерна для всех жидкостей (кровь, межклеточная и канальцевая жидкость) на каждом уровне мозгового вещества почек, исключая содержимое восходящих отделов петель Генле. Стенки этих канальцев относительно водонепроницаемы, а клетки активно реабсорбируют соли натрия в окружающую межклеточную ткань, вследствие чего осмотическая концентрация уменьшается. При отстутсвии вазопрессина стенка собирательных трубок водонепроницаема; при действии этого гормона она становится водопроницаемой и вода всасывается из просвета по осмотическому градиенту в окружающую ткань. В почке человека моча может быть в 4-5 раз осмотически концентрированнее крови. У некоторых обитающих в пустынях грызунов, имеющих особенно разитое внутреннее мозговое вещество почек, моча может в 18 раз превосходить по осмотическому давлению кровь.

Изучены молекулярные механизмы абсорбции и секреции веществ клетками почечных канальцев. При реабсорбции натрий пассивно поступает по электрохимическому градиенту внутрь клетки, движется по ней к области базальной плазматической мембраны и с помощью находящихся в ней «натриевых насосов» (Na/K ионнообменный насос, электрогенный Na насос и др.) выбрасывается во внеклеточную жидкость. Каждый из этих насосов угнетается специфическими ингибиторами. Применение в клинике мочегонных средств, используемых, в частности, при лечении отёков, основано на том, что они вляют на различные элементы системы реабсорции Na, K, в отличие от Na, клетка нефрона может не только реабсорбировать, но и секретировать. При секреции K из межклеточной жидкости поступает в клетку через базальную плазматическую мембрану за счёт работы Na/K насоса, а выделяется он в просвет нефрона через апикальную клеточную мембрану пассивно. Это обусловлено увеличением калиевой проницаемости мембран и высокой внутриклеточной концентрацией K. Реабсорбция различных веществ регулируется нервными и гормональными факторами. Всасывание воды возрастает под влиянием вазопрессина, реабсорбция Na увеличивается альдостероном и уменьшается натрийуретическим фактором, всасывание Ca и фосфатов изменяется под влиянием паратиреоидного гормона, тирокальциотинина и др.

Молекулярные механизмы регуляции переноса различных веществ клеткой нефрона неодинаковы. Так, ряд гормонов (например, вазопрессин) стимулирует внутриклеточное образование из АТФ циклической формы АМФ, которая воспроизводит эффект гормона. Другие же гормоны (например, альдостерон) воздействуют на генетический аппарат клетки, вследствие чего в рибосомах усиливается синтез белков, обеспечивающих изменение переноса веществ через клетку канальца.

Важное значение имеет почка как инкреторный (внутрисекреторный) орган. В клетках её юкстагломерулярного аппарата, расположенного в области сосудистого полюса клубочка между приносящей и выносящей артериолами, происходит образование ренина, а возможно и эритропоэтина. Секреция ренина возрастает при уменьшении почечного артериального давления и снижении содержания Na в организме. В почках вырабатывается как эритропоэтин, так и, по-видимому, вещество, угнетающее образование эритроцитов; эти вещества участвуют в регуляции эритроцитарного состава крови. Установлено, что в почке синтезируются простагландины, вещества, меняющие чувствительность почечной клетки к некоторым гормонам (например, вазопрессину) и снижающее кровяное давление.

Литература.

1. Большая Советская Энциклопедия, том 1, 3, 4, 15, 20, 21, М., 1975

2. Физилогия почки, под ред. Ю.В.Наточина, Л., 1972

3. Основы нефрологии, под ред. Е.М.Тареева, М., 1972