Представления о механизмах действия нейролептических препаратовпретерпели значительную эволюцию с начала 50-х годов, когда был создан и введенв клиническую практику первый представитель этого класса психотропных средств -аминазин. Классические наблюдения Delay и Deniker по существу открыли эрупсихофармакологии не только в психиатрии, но и в общей медицине. Широкий спектрфармакологических свойств аминазина наряду с многообразием его клиническихэффектов создавали определенные трудности в понимании механизма действия этогопрепарата. Определяющим моментом явилось то, что аминазин подобно егопредшественникам - другим производным фенотиазина, известным ранее какхолиноблокаторы (динезин) и антигистамины (дипразин), наряду с мощнымцентральным действием угнетающего типа проявлял выраженные периферическиеэффекты, в частности способность блокировать адренергические рецепторы.Обнаруженное в электрофизиологических исследованиях свойство аминазинаблокировать реакцию “пробуждения” на ЭЭГ (так называемая arousal reaction), чтобыло убедительно показано как в эксперименте, так и в клинике, как будто хорошообъясняло наблюдаемый психиатрами психоседативный компонент в действиипрепарата. Возникло представление о центральной адренергической блокаде какоснове механизма психотропного действия аминазина. Отсутствие в то времяадекватных методических подходов к изучению рецепторов не давало возможностиопределить количественные и качественные характеристики способности препаратанепосредственно взаимодействовать с тем или иным рецепторным образованием вструктурах мозга.
Развитие нейрохимического и молекулярного направленийисследований в 60-70-х годах и особенно в последнее десятилетие определилосущественный прогресс в понимании тонких механизмов действия нейролептиков,арсенал которых к этому времени значительно возрос. Появились новые нейролептикине только фенотиазинового ряда (трифтазин, фторфеназин, левомепромазин,тиоридазин и др.), но также представители других химических рядов - производныетиоксантена, структурно близкие к фенотиазинам (хлорпротиксен, флуанксол и иханалоги). Несомненным достижением явилось создание нового классанейролептических препаратов - производных бутирофенона, к которым относятсягалоперидол, спиперон, дроперидол и ряд других препаратов.
Согласно современной классификации все эти вещества могутбыть отнесены к классическим нейролептикам, так как в целом для них характерныфармакологические и клинические свойства, присущие аминазину, а именно:психоседативное действие, антипсихотический эффект, выраженное влияние навегетативные функции (артериальное давление, гладкую мускулатуру,терморегуляцию), способность вызывать экстрапирамидные расстройства у больных.Фармакологический спектр классических нейролептиков включает в себя такиесвойства, как угнетающее влияние на поведение и условные рефлексы, антагонизм поотношению к эффектам фенамина и апоморфина, способность вызывать каталепсию(эквивалент экстрапирамидного синдрома), выраженное противорвотное действие,влияние на эндокринные функции и ряд других эффектов. Перечисленные свойства втой или иной степени отражают отдельные проявления классическогонейролептического синдрома, наблюдаемого в клинике и описанного основателямиклинической психофармакологии. Однако важно отметить, что ни одно изфармакологических свойств, присущих нейролептикам, не может рассматриваться вкачестве эквивалента собственно антипсихотического действия, поскольку донастоящего времени не существует адекватной экспериментальной модели психоза.
Таблица 1. Гипотеза дофаминергической рецепторной блокады (A.Carlsson,1963-1987 )
Основные положения
* Нейролептики - блокаторы дофаминовых рецепторов Д2 типа
* в стриатуме, прилежащем ядре, коре мозга.
* Блокада этих рецепторов подавляет центральную дофаминергическую нейропередачу.
* Развивается компенсаторное увеличение скорости биосинтеза
* и метаболизма дофамина в соответствующих структурах мозга.
Фармакология
* Подавление возбуждающих эффектов агонистов дофаминовых
* рецепторов - апоморфина, амфетамина и др.
* Снижение двигательной гиперактивности, подавление стереотипного поведения, развитие каталепсии, угнетение условных рефлексов.
* Компенсаторное усиление импульсной активности дофаминовых
* нейронов группы А9, локализованных в черной субстанции.
Нейрохимия
* Блокада пост- и пресинаптических дофаминовых рецепторов.
* Активация тирозингидроксилазы, ускорение синтеза и оборота
* дофамина.
* Хроническое введение сопровождается развитием рецепторной
* гиперчувствительности, увеличением числа дофаминовых рецепторов.
* Взаимодействие с рецепторами других нейротрансмиттеров
* (норадреналина, серотонина, гистамина, ацетилхолина).
Таблица 2. Основные свойства атипичных нейролептиков
Фармакология
* Избирательность действия по отношению к мезолимбической
* и мезокортикальной дофаминергическим системам мозга (в поведен- ческих тестах - избирательная блокада апоморфиновой стереотипии лимбического генеза).
* Менее выраженное влияние на нигростриатную дофаминергическую систему.
* Отсутствие каталептогенного действия, слабое влияние
* на апоморфиновую стереотипию стриатного происхождения.
Нейрохимия
* Избирательная блокада дофаминергических и серотонинергических рецепторов лимбических и корковых структур мозга (высокое сродство
* к этим рецепторам).
* Увеличение скорости синтеза и оборота дофамина преимущественно
* в лимбических и корковых структурах мозга (прилежащее ядро,
* префронтальная кора).
* Блокада пресинаптических ауторецепторов дофамина и серотонина, т.е. ослабление ингибиторного контроля процесса высвобождения
* дофамина, облегчение дофаминергической передачи.
* Усиление дофаминергической активности в лимбических структурах
* и префронтальной коре, коррекция дисбаланса нейротрансмиттеров:
* а) на уровне взаимодействия дофамин/серотонин;
* б) на уровне глутамат/дофаминергического взаимодействия
* в подкорковых структурах мозга, коррекция глутаматергического
* дефицита.
Данные ПЭТ исследований
* Классические нейролептики
На уровне клинически эффективных доз 70-80 % “занятости” Д2
дофаминовых рецепторов базальных ганглиев (как следствие - высокий риск развития ЭПС)
* Атипичные нейролептики
На уровне терапевтических доз “занятость” 80-90 % серотониновых рецепторов 5-НТ2 типа в корково-лимбической области (уменьшение риска развития ЭПС, благоприятный эффект на негативную
симптоматику психоза).
Клинические данные
* Эффективность в отношении негативной симптоматики психоза.
* Слабая выраженность или отсутствие экстрапирамидных расстройств.
* Положительное влияние на когнитивные расстройства.
Отсутствие гиперпролактинемии.
Таблица 3. Характеристики рецепторного аффинитета атипичных нейролептиков и галоперидола
Тип рецептора
Клозапин
Оланзапин
Ремоксиприд
Рисперидон
Галоперидол
Дофаминовый
D1
85
31
нет
75
10
D2L
60
11
125
1,5
0,5
D2S
35
11
54
1,5
0,5
D3
300
-
нет
6,7
2,0
D4
9
27
нет
-
2,0
D5
35
-
-
-
27
Серотониновый
5-HT1A
875
нет
нет
16
нет
5-HT2A
8
5
нет
0,6
74
5-HT2C
12
23
нет
16
нет
5-HT3
170
140
нет
нет
нет
5-HT6
4
2,5
нет
425
нет
5-HT7
6,3
104
нет
1,4
263
Холинергический
M1
1,8
1,9
нет
нет
нет
M2
21
18
нет
нет
нет
M3
13
25
нет
нет
нет
M4
12
13
нет
нет
нет
M5
3,7
-
нет
нет
нет
Адренергический
a1
7
19
нет
2
46
a2
8
280
нет
3
360
b1
нет
нет
нет
нет
нет
Прочие
Гистаминовый1
6
7
нет
155
нет
Сигма
нет
-
60
-
5
В связи с этим предпринимались неоднократные попытки найти корреляционные зависимости междуактивностью нейролептиков, оцениваемую в тех или иных экспериментальных тестах, и средними клинически эффективными дозами. Высокая степень корреляции былаобнаружена в наших исследованиях, где большой ряд нейролептиков оценивался по их антагонизму с возбуждающим эффектом фенамина (К.С.Раевский, 1976). Позднее сиспользованием методологии радиолигандного связывания in vitro была найдена хорошая корреляция между величиной Кi (константа ингибирования, отражающаяспособность вещества конкурировать с селективным для данного рецептора меченым лигандом, обычно 3Н-спипероном, за связывание со специфическими участкаминейрональных мембран мозга) для ряда нейролептиков, с одной стороны, и антиапоморфиновым действием или средней клинически эффективной дозой тех жепрепаратов - с другой. Ценность найденных корреляций определяется тем, что они служат подтверждением дофаминовой гипотезы шизофрении, опирающейся на рядизвестных фактов, в том числе существование “амфетаминовых” психозов, ошибочно диагностируемых как проявление шизофрении. Важными аргументами в пользу этойгипотезы явились результаты экспериментальных исследований и клинических наблюдений, согласно которым нейролептики могут рассматриваться как антагонистыдофаминовых рецепторов мозга, о чем свидетельствуют данные радиорецепторных исследований, способность нейролептиков блокировать эффекты прямых (апоморфин)и непрямых (фенамин) агонистов дофаминовых рецепторов, каталептогенное действие нейролептиков, в основе которого лежит блокада дофаминовых рецепторовнигро-стриатной системы - предполагаемый нейрохимический механизм нейролептического экстрапирамидного синдрома. Все эти данные послужилиоснованием для формулирования гипотезы дофаминергической рецепторной блокады, предложенной А.Саrlsson (1963-1987), чьи исследования удостоены в этом годуНобелевской премии в области медицины. Согласно этим представлениям при действии нейролептиков, блокирующих дофаминовые рецепторы нигро-стриатнойсистемы мозга, ответственной за регуляцию психомоторных функций, по механизму обратной связи развивается компенсаторное увеличение скорости биосинтеза иметаболизма дофамина за счет активации ключевого фермента биосинтеза катехоламинов - тирозингидроксилазы, следствием чего является накопление вмозге и спинномозговой жидкости больных двух основных метаболитов дофамина - 3,4-диоксифенилуксусной (ДОФУК) и гомованилиновой (ГВК) кислот. С этимсогласуется обнаруженное при посмертном изучении мозга больных шизофренией увеличение числа участков связывания (рецепторов) дофамина. Аналогичное явлениеимеет место при длительном введении нейролептиков животным в условиях хронического эксперимента, результатом чего является развитиегиперчувствительности дофаминовых рецепторов. Основные положения гипотезы А.Сarlsson приведены в табл. 1.
Гипотеза дофаминергической рецепторной блокады послужила отправной точкой для формирования стратегии направленного поиска веществ,которые обладали бы высокой степенью сродства (аффинитета) к дофаминовым рецепторам Д2 типа. Резюмируя сказанное, можно было заключить, что воснове механизма действия классических нейролептиков типа галоперидола лежит блокада дофаминовых рецепторов нигро-стриатной системы мозга, однако появлениеновой генерации антипсихотических препаратов - производных бензамида (сульпирид), индола (молиндон), гамма-карболина (карбидин) и в особенности дибенздиазепина(клозапин) заставило пересмотреть это положение.
Нейролептики II поколения по целому ряду фармакологическихсвойств существенно отличаются от своих предшественников. Основные черты фармакологического “спектра” атипичных нейролептиков представлены в табл. 2.
Главным отличием новых нейролептиков от их классических предшественников оказалось то, что они не вызывают или почти не вызываютэкстрапирамидных расстройств (в связи с чем эти препараты и получили название атипичных), не обладают каталептогенным эффектом, не блокируют действиефенамина и апоморфина на уровне базальных ганглиев мозга, не вызывают гиперпролактинемии у больных. Наряду с этим атипичные нейролептики проявляютотчетливое антипсихотическое действие в клинике, причем их эффективность обнаруживается не только по отношению к позитивной, но также, что особенноважно, и при негативной симптоматике психозов. Имеются данные о том, что атипичные нейролептики могут оказывать благоприятное влияние на когнитивныенарушения у больных шизофренией.
Крупным шагом вперед в понимании механизмов действия нейролептиков явилось создание и широкое внедрение в практику клиническихисследований новых методов интраскопии, в частности позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), что открыло возможность прижизненной визуализации рецепторовмозга человека. Были разработаны методы, позволившие оценивать степень связывания нейролептиков с соответствующими участками мембраны нейронов мозга итем самым судить о “рецепторном профиле” препарата, степени “занятости” рецептора в зависимости от использованной дозы и соответствующей плазменнойконцентрации. Как видно из данных, приведенных в табл. 2, средняя терапевтическая доза типичного нейролептика (галоперидола) обеспечиваетсвязывание 70-80 % дофаминовых рецепторов базальных ганглиев мозга, что коррелирует с высокой степенью риска возникновения экстрапирамидныхрасстройств. В противоположность этому применение атипичных нейролептиков (клозапина) сопровождается преимущественным связыванием препарата ссеротониновыми рецепторами 5-НТ2 типа, чему соответствует низкая вероятность развития побочного экстрапирамидного эффекта.
Таким образом, на основе представлений о множественности рецепторов нейротрансмиттеров мозга (дофамина, серотонина, норадреналина,ацетилхолина и др.), их молекулярной и функциональной гетерогенности возникло и получило успешное развитие новое, молекулярно-биологическое направление всоздании и изучении механизма действия психотропных препаратов, в том числе нейролептиков, а само понятие нейролептик приобрело новое содержание. Болееадекватным термином для обозначения препаратов этого класса стало понятие “антипсихотические” (в американской литературе “антишизофренические”) вещества.
Идеология поиска “идеального” нейролептика стала строиться на основе представления о необходимости сочетания в его фармакологическом ирецепторном профиле высокого сродства к дофаминовым рецепторам Д2 типа (по существу, к этому подсемейству относятся также Д3 и Д4подтипы, к которым атипичные нейролептики проявляют высокое сродство) и одновременно к серотониновым рецепторам 5-HT2 типа. Исследованияпоказали, что связывание с дофаминовым рецептором Д1 подтипа, широко представленным в области базальных ганглиев мозга, не является обязательнымусловием проявления антипсихотического действия, специально созданный селективный блокатор этого рецептора в клинике психозов оказался неэффективным.
Результатом развития нового направления явилось создание и введение в практику III поколения антипсихотических препаратов, к которым можноотнести рисперидон, раклоприд, ремоксиприд, оланзапин и кветиапин. Все они, как и их предшественники (клозапин и др.), могут быть с некоторыми оговоркамиотнесены к атипичным антипсихотическим препаратам. Высокая фармакологическая активность, как и клиническая эффективность при лечении психозов, дляпрепаратов этой группы продемонстрирована достаточно убедительно. С позиций современного понимания механизмов действия этих веществ несомненный интереспредставляет сравнительная характеристика их рецепторного профиля, т.е. сочетания аффинитета к тем или другим нейротрансмиттерным рецепторам мозга(табл. 3). С целью сравнения здесь же представлены рецепторные характеристики галоперидола. Нетрудно заметить, что для последнего в отличие от атипичныхнейролептиков характерно очень высокое сродство к дофаминовым рецепторам Д2 типа, включая все их разновидности, и относительно слабое сродство ксеротониновым рецепторам 5-HT2. Важное значение для психофармакологического профиля галоперидола имеет, по-видимому, егоспособность связываться с адренорецепторами типа a1, а возможно, и с “сигма” участком рецепторно-канального комплекса глутаматного рецептораNMDA-типа. Для атипичных нейролептиков, как видно из представленных данных, характерен иной профиль рецепторного связывания.
Сходным между собой профилем обладают клозапин и оланзапин, что определяется близостью их химической структуры. Оба препарата имеют высокоесродство к Д2 (клозапин также к Д4) подтипу дофаминовых рецепторов и одновременно к 5-HT2A и 5-HT6 подтипамрецепторов серотонина. Отметим, что сродство к a1-адренорецепторам здесь также присутствует (в этом сходство с галоперидолом), имеется испособность связываться с рецептором гистамина типа H1, хотя функциональный смысл этой характеристики остается неясным. Предполагается, что важную рольможет играть связывание с холинергическими рецепторами мускаринового типа, так как это свойство обеспечивает центральный холиноблокирующий эффект. Рецепторныйпрофиль рисперидона, нейролептика, получившего в последнее время большую известность, прямо противоположен профилю галоперидола, здесь обращает на себявнимание очень высокое сродство к серотониновым рецепторам 5-HT2A типа при сохранении практически такого же уровня активности по отношению к Д2дофаминовым рецепторам. Возможность воздействия на адренергические системы организма следует из высокого сродства к a1 и a2-адренорецепторам,в чем можно видеть сходство с клозапином и отчасти оланзапином. Примером препарата с узким рецепторным профилем может служить производное бензамидарисперидон (сродство только к Д2-рецепторам дофамина).
В заключение следует отметить, что атипичные нейролептикипоследней генерации представляют собой новую группу психофармакотерапевтических средств, созданных на основе фундаментальных исследований и обладающихоригинальным спектром фармакологической активности, который сочетает в себе высокий аффинитет к определенным подтипам рецепторов дофамина и серотонина нарядусо способностью блокировать a1-адренорецепторы мозга. Тем самым подтверждается справедливость представления, согласно которому эффективныйнейролептик должен обладать широким “мультирецепторным” спектром центрального действия, в основе которого лежит способность блокировать рецепторы не толькодофаминергических, но и ряда других нейротрансмиттерных систем мозга.