Этот файл взят из коллекции Medinfo http://www.doktor.ru/medinfo http://medinfo.home.ml.org

E-mail: medinfo@mail.admiral.ru or medreferats@usa.net or pazufu@altern.org

FidoNet 2:5030/434 Andrey Novicov

Пишем рефераты на заказ - e-mail: medinfo@mail.admiral.ru

В Medinfo для вас самая большая русская коллекция медицинских рефератов, историй болезни, литературы, обучающих программ, тестов.

Заходите на http://www.doktor.ru - Русский медицинский сервер для всех!

2Лекция

2"Повреждение клетки"

Составил: ст.препод., к.м.н. А.Р.Антонов

Учебные вопросы

Вводное слово

1. Понятие о повреждении клетки: а) характеристика б) виды и особенности в) причины г) значение митоза в повреждении клетки.

2. Общие механизмы повреждения клетки: а) специфические и неспецифические компоненты п 2о 0в- реждения; б) нарушение структуры и функции отдельных органелл.

3. Механизмы защиты и адаптации клетки к повреждению.

4. Заключение.

2В В Е Д Е Н И Е

Живая клетка - это тот универсальный уровень биосистем, на котором все разнообразие функций, присущих организмам лю- бой сложности, проявляется в минимальном количестве связей и отклонений. Клетка как целостная система осуществляет свою деятельность в среде,обеспечивающей ее существование и функ- ционирование, перестраивая, организовывая свои элементы - субклеточные единицы различного уровня - в зависимости от характеристик среды. Важно подчеркнуть, что функции субкле- точных органелл не строго детерминированы,поэтому они могут участвовать в различных внутриклеточных процессах. Главной функцией клетки является осуществление обмена со средой ве- ществом, энергией и информацией, что подчинено в конечном счете задаче сохранения клетки как целого при изменении ус- ловий существования.

От нарушения элементарных структур клетки и их функций к патологии клетки как элементарной саморегулирующейся живой системе и к патологии клеточных образований, объединенных конечной функцией - таков путь познания структурной основы патологии человека.

_ПОНЯТИЕ О ПОВРЕЖДЕНИИ КЛЕТКИ

Проблема повреждения клеток и организма в целом занима- ет важное место в современной общей патологии. Сам термин
"повреждение" встречается уже в древнегреческих и древне- римской медицине, хотя до сих пор единой интерпретации этого понятия нет.

В наиболее общем смысле, _повреждение организма . на любом уровне (молекулярном, клеточном, органном) представляет со- бой такое изменение его структуры и функции, которое не спо- собствует, а мешает жизни и существованию организма в окру- жающей среде. Авцин А.П. и Шахламов В.А. (1979) определяют повреждение как нарушение структурной и функциональной орга- низации живой системы, вызванное различными причинами.

С точки зрения развития процессов в самой общей форме - это нарушение клеточного обмена веществ, появление дистро- фии, паранекроза, некробиоза и, наконец, некроза, если клет- ка погибает.

Некоторые физиологи и патологи ставят вопрос о "физио- логическом повреждении" при процессах естественного распада и регенерации клеток, которые обусловлены, например, воз- растными изменениями в организме, либо длительным бездейс- твием клеток, что приводит к их атрофии. Изучение проблемы повреждения клетки тесно связано с выяснением взаимоотноше- ний структурных и функциональных изменений, которые встреча- ются, как правило, в трех вариантах:

1) морфологические изменения тканей по своему характеру и степени выраженности вполне соответствуют функциональным нарушениям;

2) структурные изменения значительно более выражены, чем функциональные;

3) структурные изменения незначительны по сравнению с тяжелыми функциональными расстройствами.

В этих вариантах нет кажущегося противоречия с принци- пом единства структуры и функции, напротив, выявляется пол- ная его справедливость, о чем мы поговорим позднее.

Причиной повреждения клетки может стать фактор как эк- зо-, так и эндогенной природы. С классификацией этиологичес- ких факторов вы уже знакомы, поэтому повторятся не буду.

Следует отметить, что повреждения бывают _обратимые . и
_необратимые .. Например, обратимым повреждением лизосом в клетках эпителия кишечника является их разрушение под влия- нием эндотоксинов микробов кишечной группы. После прекраще- ния интоксикации лизосомы в цитоплазме поврежденной клетки восстанавливаются. В случае сильной или длительной интокси- кации и гибели клеток, говорить о восстановлении лизосом, конечно, не приходится. Необратимые повреждения клеток может вызвать, к примеру, любая вирусная инфекция.

Повреждение клетки может быть _острым . и _хроническим ..

Функциональные проявления острого повреждения клетки делятся на преддепрессионную гиперактивность, парциальный некроз и тотальное повреждение. Эти проявления составляют сущность острого повреждения клетки в зависимости от ее строения, исходного функционального состояния, вида этиоло- гического фактора и механизма его действия.

_Преддепрессионная гиперактивность . возникает вследствие обратимого повреждения клетки умеренными действиями патоген- ных факторов. В результате этого в мембране клетки происхо- дит неспецифическое возбуждение аденилатциклазной системы и активация образования вторичных мессенджеров (посредников) и усиление деятельности органелл, в первую очередь митохонд- рий. Это приводит к усилению окисления субстратов и синтеза
АТФ. Одновременно с этим мобилизуются все энергозависимые процессы, направленные на повышение резистентности клетки к патологическому фактору. В результате, если воздействие это- го фактора ограничено, может произойти"выздоровление" клетки с последующим восстановлением первоначальной структуры и функции. По Меерсону, после этого в генетическом аппарате клетки образуется так называемый "системный структурный след", запоминающий происшедшее воздействие и в дальнейшем при повторном воздействии этого же фактора облегчающий клет- ке адаптацию. Обратите на этот феномен особое внимание, пос- кольку он крайне важен для понимания многих адаптационных процессов в любых органах и тканях.

В случае _ парциального некроза . поврежденная часть клетки отделяется от функционирующей части вновь образующиейся ком- пенсаторной "демаркационной" мембраной и уничтожается фаго- цитами. После этого структура и функция клетки восстанавли- вается за счет гиперплазии субклеточных единиц.

Если же повреждающий фактор имеет выраженную интенсив- ность и время действия, то происходит _тотальное повреждение клетки, что приводит к депрессии функции митохондрий, сниже- нию синтеза макроэргов, нарушению энергозависимого клеточно- го транспорта. Нарастает угроза дисфункции клетки, которая реализуется в случае массивной деструкции лизосом, выхода гидролитических ферментов в цитоплазму и структурной дезор- ганизации органелл и мембран. Эта фаза острого повреждения клетки, когда еще сохраняется небольшой градиент концентра- ции электролитов между цитоплазмой и внеклеточной средой, называется "агонией" клетки. Исчезновение мембранного потен- циала в результате выравнивания концентраций Na+ и К+ по обе стороны мембраны характеризует смерть клетки. При этом рез- кое увеличение проницаемости клеточных мембран приводит к доступу в клетку из окружающей среды ферментов, которые про- должают разрушение всех ее структурных элементов.

Особенности реакции клетки на повреждающий фактор зави- сят как от его характеристики, так и от типа клетки по ее способности к делению, обеспечивающей возможность рекомпен- сации. В настоящее время принято считать, что в организме имеются _три категории . специализированных клеток по их спо- собности к делению.

_Клетки I категории . к моменту рождения в первый период жизни достигают высокоспециализированного состояния структур за счет минимизации функций. В организме отсутствует источ- ник возобновления этих клеток в случае их дисфункции. К та- ким клеткам относятся нейроны. Клетки I категории способны к внутриклеточной регенерации, в результате которой восстанав- ливается утраченные части клеток, если сохранены ядерный ап- парат и трофическое обеспечение.

_Клетки II категории . - высокоспециализированные клетки, выполняющие какие-либо определенные функции и затем либо
"изнашивающиеся", либо слущивающиеся с различных поверхнос- тей, причем иногда очень быстро. Подобно клеткам I катего- рии, они не способны размножаться, однако в организме имеет- ся механизм для их непрерывного воспроизводства. Такие кле- точные популяции называются обновляющимися, а состояние, в котором они находятся - стационарным. К ним, например, отно- сятся клетки, выстилающие большую часть кишечника.

_Клетки III категории . отличаются большой продолжитель- ностью жизни, их деление после полного завершения специали- зации в нормальных условиях онтогенеза происходит редко, но способность к этому процессу у них сохраняется. При стимуля- ции, возникающей, например, после травмы, они начинают ин- тенсивно делиться, в результате чего воспроизводятся соот- ветствующие специализированные клетки. Примером таких клеток служит гепатоцит или гормонально активная клетка.

Процессы клеточного деления (митоза) могут нарушаться при различных воздействиях: УФО, ИО, высокая температура, митотические яды, канцерогены и т.п. Как вы помните, с по- мощью митоза осуществляется передача наследственных свойств клетки. В процессе митотического деления выделяют 4 фазы: профазу, метафазу, анафазу и телофазу.

При патологии митоза может страдать любое из его звень- ев. Руководствуясь этим, были предприняты попытки создать классификацию патологии митоза.

Наибольшую известность получила классификация, предло- женная в 1972 году И.А.Аловым:

_I тип .. Повреждение хромосом: задержка клеток в профазе; нарушение спирализации и деспирализации хромосом; образова- ние мостов между хромосомами в анафазе; раннее разъединение сестринских хроматид; повреждение кинетохора.

_II тип .. Повреждение митотического аппарата: задержка развития митоза в метафазе; рассредоточение хромосом в мета- фазе;полая метафаза; многополюсные митозы; асимметричные ми- тозы;моноцентрические митозы; К-митозы.

_III тип .. Нарушение цитотомии: преждевременная цитото- мия, задержка цитотомии; отсутствие цитотомии.

Можно считать установленным, что задержка вступления клеток в митоз возникает в основном в связи с нарушением их метаболизма, в частности синтеза нуклеиновых кислот и бел- ков, а нарушение хромосом при репродукции клетки, обнаружи- ваемое в условиях патологии - вследствие разрыва цепей ДНК и расстройства репродукции ДНК хромосом.

_ОБЩИЕ МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК

На уровне клетки повреждающие факторы "включают" нес- колько патогенетических звеньев:

I. 2 нарушение энергетического обеспечения процессов,
2протекающих в клетке:

1. Снижение интенсивности и(или) эффективности процес- сов ресинтеза АТФ.

2. Нарушение транспорта энергии АТФ.

3. Нарушение использования энергии АТФ.

II. 2 повреждение мембранного аппарата и ферментных сис-
2тем клетки;

III. 2 дисбаланс ионов и жидкости в клетке;

IV. 2 нарушение генетической программы клетки и(или) ме-
2ханизмов ее реализации:

А. Нарушение генетической программы:

1.Изменение биохимической структуры генов.

2.Дерепрессия патогенных генов.

3.Репрессия "жизненно важных" генов.

4.Внедрение в геном фрагмента чужеродной ДНК с пато- генными свойствами.

Б. Нарушение реализации генетической программы:

1.Расстройство митоза.

2.Нарушение мейоза.

V. 2 расстройство внутриклеточных механизмов регуляции
2функции клеток:

1. Нарушение рецепции регуляторных воздействий.

2. Нарушение образования вторичных посредников.

3. Нарушение фосфорилирования протеинкиназ.

Повреждение клеток может быть специфическим и неспеци- фическим. По существу, каждое повреждение вызывается наруше- нием структуры и функции клеток тем или иным болезнетворным началом. Поэтому специфическое проявление повреждения на лю- бом уровне прямо или косвенно связано с особенностями дейс- твия этиологического фактора, вызывающего данное повреждение.

Специфические формы повреждения можно усмотреть при анализе любого его вида. Например, при механической травме - это нарушение целостности структуры ткани,при иммунном гемо- лизе - изменение свойств мембраны эритроцитов под влиянием гемолизина и комплемента, радиационное повреждение - образо- вание свободных радикалов с последующим нарушением окисли- тельных процессов. Подобных примеров можно привести очень много.

Специфическим повреждениям клеток сопутствуют или сле- дуют за ними и общие неспецифические проявления повреждения, на которых мы остановимся более подробно.

_Первым и наиболее общим неспецифическим выражением пов-
_реждения клетки ., вызванного любым агентом,является нарушение неравновесного состояния клетки и среды, что является общей характеристикой всего живого, независимо от уровня его орга- низации. Организм обладает массой приспособлений, питаемых энергией пищевых веществ, с помощью которых он поддерживает состояние, препятствующее уравновешиванию диффузионных, ос- мотических, тепловых, электрических процессов с окружающей средой. Полное прекращение жизни - смерть характеризуется, как известно, постепенным прекращением неравновесного состо- яния и переходом его в состояние полного равновесия с окру- жающей средой.

С энергетической точки зрения, повреждение как наруше- ние неравновесного состояния живой системы сопровождается высвобождения дополнительной энергии в виде тепловой, элект- рической (потенциал повреждения), химической (снижение ре- докс-потенциала) и так называемой структурной энергии клеток и тканей.

Структурная энергия освобождается при _денатурации структур цитоплазмы и клеточных органоидов. Денатурация - повреждение молекул белка, имеет много показателей, такие, как величина энтропии, степень упорядоченности молекул.

Этот процесс в химическом смысле сопровождается сглажи- ванием, исчезновением третичной и четвертичной структур бел- ка, расплавлением полипептидных цепей, изменением активности сульфгидрильных групп и т.д.

Повреждение клеток выражается еще и _нарушением структу-
_ры и функции мембран .. Вообще способность формировать мембра- ны является решающей в образовании клетки и ее субклеточных органелл. Любое нарушение сопровождается изменением проница- емости клеточных мембран и состояния цитоплазмы поврежденной клетки. Повреждение клеточных мембран, согласно модели Син- гера, может быть обусловлено деструкцией их липидных или белковых (ферментных) компонентов.

Повреждение липидных компонентов клеточных и субклеточ- ных мембран возникает несколькими путями. Важнейшими из них являются перекисное окисление липидов (ПОЛ), активация мемб- ранных фосфолипаз, осмотическое растяжение пептидной основы мембран, повреждающееся воздействие иммунных комплексов.

Суммарным выражением патологии клеточной мембраны может служить нарушение ее основных функций:

1) мембранного транспорта;

2) изменение проницаемости мембраны;

3) изменение коммуникации клеток и их "узнавания";

4) изменение подвижности мембран и формы клеток;

5) изменение синтеза и обмена мембран.

_Мембранный транспорт . предполагает перенос ионов и дру- гих субстратов против градиента концентрации. При этом нару- шается функция клеточных насосов и ингибируются процессы ре- гуляции обмена веществ между клеткой и окружающей ее средой.
Молекулярный механизм работы клеточных насосов до конца не расшифрован и в настоящее время. Энергетической основой их работы являются процессы фосфорилирования и дефосфорилирова- ния ферментов - аденозинфосфатаз за счет энергии АТФ. Эти ферменты "вмонтированы" в белковую часть клеточных мембран.
Там же работают ионные каналы, через которые проходят в клетку и из клетки ионы, вода и другие вещества (например, аминокислоты). В зависимости от вида проходящих по каналу ионов различают Na-K-АТФазу, Ca-Mg-АТФазу, Н-АТФазу.
Особое значение имеет работа Na-K-насоса, результатом которой является превышение концентрации ионов К+ внутри клетки приблизительно в 20-30 раз по сравнению с внеклеточ- ной. Соответственно этому, концентрация ионов Na+ внутри клетки приблизительно в 10 раз меньше, чем снаружи.

Повреждение Na-K-насоса вызывает освобождение ионов К из клетки и накопление в ней ионов Na, что характерно для гипоксических состояний, токсических повреждений клетки (яд кобры, каракурта), инфекционных поражений, аллергии, сниже- ния температуры внешней среды. С транспортом ионов Na и К тесно связан транспорт ионов Са. Интегральное выражение этих нарушений хорошо иллюстрируется на примере гипоксии миокар- да, которая прежде всего проявляется патологией митохондрий.

Следует отметить, что повреждение мембран митохондрий являлется ключом клеточного повреждения. В его прогрессиро- вании большая роль принадлежит нарушению контроля уровня кальция в цитоплазме. Ишемическое повреждение митохондрий приводит к нарушению функции Na-К-АТФазного насоса, посте- пенному накоплению в клетке Na и потере ею калия, что в со- вокупности ведет к вытеснению Са из митохондрий. В результа- те повышается уровень ионизированного кальция в цитоплазме и увеличивается его связь с кальмодулином, что, в свою оче- редь, приводит к расхождению клеточных стыков, активации фосфолипаз. Эндоплазматическая сеть накапливает воду и ионы, следствием чего является развитие гидропической дистрофии.
Усиление гликолиза сопровождается истощением гликогена, на- коплением лактата и снижением рН. Таким образом, накопление
Са в клетке можно считать универсальным механизмом клеточной деструкции.

Кроме того, хорошо известно участие Са в освобождении медиаторов аллергии из тучных клеток. По современным данным, их аллергическая травма сопровождается разжижением мембраны, разрыхлением и увеличением проводимости кальциевых каналов.
Са, проникая в большом количестве внутрь клетки, способству- ет освобождению гистамина и других медиаторов из гранул.

_Проницаемость мембран . - качество мембраны, позволяющее поддерживать обмен клетки со средой и осуществлять контроль
"перекрытых каналов", связанный с метаболизмом энергии и конформацией белка. Проницаемость мембраны позволяет поддер- живать не только постоянство электролитного состава клетки - ионный гомеостаз, но и ионный гетерогенитет, т.е. вполне оп- ределенные, резко выраженные различия ионного состава внут- риклеточной м внешней среды. Donnan (1911) предложил уравне- ние равновесия концентрации анионов и катионов по обе сторо- ны полунепроницаемой мембраны, согласно которому произведе- ния концентрации противоположно заряженных ионов по обе сто- роны мембраны равны между собой.

В качестве примера изменения проницаемости для ионов мембраны эритроцитов при иммунной травме следует указать на специфический гемолиз. Процесс гемолиза начинается с увели- чения проницаемости мембраны эритроцитов для ионов К, Na,
Ca. Нарушается функция Na-К-насоса, из эритроцитов выходит
К, а входит Na. Увеличивается проницаемость мембран для мо- лекул глюкозы, аминокислот и ряда других метаболитов. Тормо- зится обмен Cl- и HCO3- (феномен Гамбургера) и Cl- и SO4-- за счет фиксации на эритроците гемолизина и комплемента.

_Коммуникация клеток и их "узнавание" ..

Клеточное "общение" и "узнавание" подразумевают прежде всего различия во внешних поверхностях плазматических мемб- ран и мембран внутриклеточных органелл. В этом отношении особый интерес представляет гликокаликс мембраны с поверх- ностными антигенами-маркерами определенного типа клеток.

При различных патологических процессах (воспаление, ре- генерация, опухолевый рост) поверхностные антигены могут из- меняться, причем различия могут касаться как типа антигена, так и его доступности со стороны внеклеточного пространства.
Например, изменения гликолипидов мембраны делают ее более доступной воздействию антител. Известно также, что изменения с поверхностью мембраны протеиназ могут влиять на прочность связей мембранных компонентов с цитоскелетом и тем самым на подвижность клеток.

Коммуникабельность клеток определяется и состоянием клеточных стыков, которые могут повреждаться при различных патологических состояниях и болезнях.

Межклеточное взаимодействие и кооперация клеток связаны с клеточной рецепцией и медиацией, нарушение которой ведет к разнообразной патологии клеток.

_Подвижность мембран и форма клеток .. Различают два типа изменений; выпячивание мембраны наружу - экзотропия, и выпя- чивание мембраны внутрь цитоплазмы - эзотропия. Изменения формы клеток связаны не только с этими двумя типами измене- ний, нередко речь идет об упрощении клеточной поверхности, т.е. потере специфических образований, без которых невозмож- но нормальное функционирование клетки (например, потеря мик- роворсинок энтероцитами).

_Синтез мембран . может усиливаться либо снижаться, также как и обмен мембран при некоторых заболеваниях.

Следующим неспецифическим проявлением повреждения клет- ки можно считать _ потенциал повреждения . (или так называемый мембранный потенциал), который представляет собой разность потенциалов между неповрежденной и поврежденной ее поверх- ностями. Поврежденная ткань (или клетка) становится электро- отрицательной по отношению к своим неповрежденным участкам.
Разность потенциалов обусловлена уменьшением количества ио- нов К на поврежденной поверхности. Мембранный потенциал кле- ток печени крысы при гипоксии снижается с -60 до -80 mВ.

Одним из важнейших неспецифических выражений поврежде- ния тканей и клеток является _ нарушение обмена воды . в тканях и клетках. Оно заключается в том, что в поврежденной клетке вода освобождается из цитоплазмы и выходит в окружающюю сре- ду. Соответственно увеличивается содержание экстрацеллюляр- ной воды и возникает травматический отек. Примером может служить отек мозга и т.д. Чем сильнее повреждение, тем боль- ше поврежденная ткань отдает воды в межклеточную жидкость, кровь и лимфу. Например, при переломе бедра из поврежденных тканей за 5 суток переходит в кровь и лимфу до 8 л воды.

_Изменение электропроводности . как показатель повреждения клеток и тканей выражает прежде всего изменение емкостных свойств не только поверхностных цитоплазматических, но и внутренних мембран эндоплазматической сети и клеточных орга- ноидов, которые выполняют роль конденсаторов, а содержимое клеток - роль раствора, содержащего коллоиды и кристаллоиды.
Как известно, клетки обладают не только омическим, но и ем- костным сопротивлением, суммарная величина которых называет- ся _импеданс .. Применение этого показателя в качестве диагнос- тического метода разрабатывается на кафедре физики нашего института.

Распространение повреждения вглубь клетки травмирует ее органоиды и нарушает активность связанных с ними _ ферментных
_систем .. В митохондриях поврежденной клетки происходят раз- личные нарушения активности окислительных ферментов (цитох- ромоксидазы и др.). Вследствие этого интенсивность клеточно- го дыхания снижается, активируются внутриклеточные протеазы, что приводит к накоплению кислых продуктов протеолиза и сни- жению рН клеточной среды. Эти процессы лежат в основе _ауто-
_лиза . поврежденных клеток.

_Уменьшение окислительного фосфорилирования ., оценивающе- еся отношением убыли неорганического Р к количеству поглоща- емого кислорода, так же может служить признаком повреждения клетки.

Заслуживает внимания и изменение _ редокс-потенциала . тка- ней при различных повреждениях. Простота метода его опреде- ления и быстрота получения ответа позволяют использовать этот метод для выявления повреждения тканей при их консерва- ции и пересадке.

Любое повреждение тканей сопровождается _ ацидозом . клеток
(рН падает до 6 и ниже). Ацидоз - один из наиболее важных и легко измеряемых показателей повреждения клетки. Различают
_ацидоз первичный . - вследствие активации протеолиза, гликоге- нолиза и гликолиза в поврежденной клетке (большое значение при этом имеет повреждение лизосом); и _ ацидоз . вторичный - возникающий в воспаленной ткани значительно познее (через несколько часов после повреждения). Первичный ацидоз возни- кает независимо от вида повреждающего агента. При поврежде- нии клеток меняются их _ сорбционные . свойства, что проявляется в усилении интенсивности окрашивания клеток различными кра- сителями. По этому показателю можно судить в обратимости повреждения - если клетки восстанавливают первоначальные сорбционные свойства.

Нельзя не сказать о том, что при повреждении клеток су- щественно меняются структурно-функциональные характеристики органелл. Более подробно мы остановимся на некоторых из них.

Изменения _ эндоплазматической сети . могут быть представ- лены гиперплазией и атрофией, дезагрегацией рибосом и поли- сом, разрывом трубок и пузырьков ЭПР (рис.1). Известно, что важнейшей функцией ЭПР является обезвреживание различных токсических веществ. Катализаторами таких процессов являются монооксигеназы или оксигеназы со смешанной функцией (ОСФ), конечной оксигеназной этой цепочки является цитохром Р-450.
Следует помнить, что далеко не всегда эта система может обезвредить поступающие вещества, напротив, возможно образо- вание реакционноспособных оксигенированных продуктов, кото- рые, взаимодействуя с нуклеиновыми кислотами и белками клет- ки, ведут к ее повреждению.

Выделяют два основных пути повреждения клетки от воз- действия системы ОСФ-цитохром Р-450:

1) Образование активированных продуктов, вызывающих разрушение жизненноважных клеточных компонентов (ДНК, РНК, белков, кофакторов), что приводит к острому или хроническому токсическому повреждению клетки.

2) Генерация супероксидных радикалов кислорода и пере- киси водорода, индуцирующих ПОЛ.

Исследования последних лет показали, что именно интен- сификация процессов ПОЛ является одним из главных факторов повреждения мембран и ферментов клеток. Ведущее значение при этом имеют следующие процессы: 1) изменение физико-химичес- ких свойств липидов мембран, уменьшение содержания в них фосфолипидов, холестерина и жирных кислот. Это обусловливает нарушение конформации их липопротеидных комплексов и связан- ное с этим снижение активности белков и ферментных систем, обеспечивающих рецепцию гуморальных воздействий, трансмемб- ранный перенос ионов и молекул, структурную целостность мембран; 2) изменение физико-химических свойств белковых ми- целл, выполняющих структурную и ферментную функции в клетке;
3) образование структурных дефектов в мембране - т.н. прос- тейших каналов (кластеров) вследствие внедрения в них про- дуктов ПОЛ. Увеличение образования продуктов ПОЛ и парал- лельно с этим кластеров может привести к фрагментации мемб- ран (этот процесс получил название детергентного действия продуктов ПОЛ) и к гибели клетки.

Важно отметить, что в клетке существуют _ защитные систе-
_мы ., которые могут ингибировать эти повреждения (восстанов- ленный глютатион, превращение эпоксидов в транс-дигидродио- лы, естественные структурные антиоксиданты - vit. Е и холес- терин).

Таким образом, повреждение клетки в этом случае реали- зуется лишь после истощения систем. О повреждении _ митохонд-
_рий . мы уже говорили, поэтому кратко суммируем ранее сказан- ное. Морфологически это проявляется набуханием митохондрий, изменением их размеров (рис.2), структуры и числа крист, а функционально - в нарушении транспорта Са и выработки энер- гии.

Весьма значительную роль в повреждении клетки отводят лизосомам - "органам" внутриклеточного пищеварения, которые известны еще и как "убийцы" клетки. Физиологическая патоло- гическая активность лизосом зависит в основном от двух фак- торов: состояния (стабилизации) мембран лизосом и активности их ферментов. Дестабилизации лизосомальных мембран способс- твуют микотоксины и эндотоксины бактерий, канцерогены, фос- фолипазы, активаторы ПОЛ, гипоксия, голодание, нарушение
КЩР, эндокринопатии, шок, травмы. Эти факторы объединяются под названием лабилизаторов мембран. Антагонистами их явля- ются стабилизаторы (противовоспалительные гормоны, хлорок- син, холестерол и др.).

В патологических условиях возникают конкурентные взаи- моотношения между лабилизаторами и стабилизаторами лизосо- мных мембран, если они в пользу первых, проницаемость мемб- ран становится достаточной для выхода гидролаз в цитоплазму.
В этом случае часть клетки или вся клетка гибнет (рис.3).

Нарушение функции лизосом может носить наследственный характер (т.н. лизосомные болезни), что проявляется дефектом
(отсутствием) одного или нескольких лизосомных ферментов, что ведет к накоплению в клетке веществ, которые в норме ме- таболизируются этим ферментом. Примерами таких болезней яв- ляются гликогенозы, гепатозы и т.д. Синонимами их служат
"болезни накопления" или тезаурисмозы.

_Механизмы защиты

_и адаптации клеток к повреждению ..

Наряду с ранее описанными механизмами повреждения, в клетке существуют и параллельно протекают защитные и адап- тивные процессы, без которых полноценное функционирование клеток просто невозможно.

В основе этих процессов лежат такие основополагающие свойства клеток как биосистем:

1) отграниченность от среды за счет биологического барьера - мембраны, позволяющей осуществлять обмен со средой без нарушения целостности системы;

2) открытость системы, заключающаяся в возможности об- мена со средой веществом, энергией и информацией, что позво- ляет поддерживать функциональный гомеостаз;

3) избирательность обмена со средой;

4) способность в процессе обмена создавать функциональ- ные резервы вещества и энергии, необходимой для экстремаль- ных ситуаций;

5) способность изменять свою структуру в зависимости от требований среды.

Весь комплекс адаптивных реакций условно можно разде- лить на две группы: внутриклеточные и межклеточные.

2Внутриклеточные механизмы адаптации клеток:

1. Компенсация нарушений энергетического обеспечения клеток.

2. Защита мембран и ферментов клеток.

3. Уменьшение степени или устранение дисбаланса ионов и жидкости в клетках.

4. Устранение нарушений генетической программы клеток.

5. Компенсация расстройств механизмов регуляции внут- риклеточных процессов.

6. Снижение функциональной активности клеток.

7. Регенерация.

8. Гипертрофия.

9. Гиперплазия.

В процессе эволюции по мере усложнения своей организа- ции клетки приобрели способность противостоять патогенным воздействиям извне. Решающую роль для такого саморегулирова- ния играет принцип перемещающейся активности функциональных структур. Этот принцип заключается в том, что в нормальных условиях функциональные элементы системы "задействованы" не полностью: из общего числа структур, выполняющих одинаковую функцию активно действуют только часть их, обеспечивающая физическую нагрузку. При увеличении нагрузки повышается чис- ло функционирующих структур, при уменьшении снижается. Этот принцип распространяется на все уровни системы: от молеку- лярного до организменного. Таким образом, на уровне тканей имеются резервные клетки, а на уровне клетки - резервные ор- ганеллы и молекулы, которые в нормальных условиях в каждый данный момент могут быть включены в функцию.

Поскольку естественная жизнь клетки конечна, то необхо- дима их замена, т.е. восстановление либо числа клеток, либо их функции.

Замена изнасившихся структур новыми происходит спокойно и ритмично в течении всей жизни человека и носит название
_физиологической регенерации .. При болезнях она может проте- кать бурно, неравномерно, импульсивно, обеспечивая восста- новление того или иного объема погибшей ткани, поэтому она называется _ репаративной .. Различают _ полную репаративную реге-
_нерацию . (restitutio ad integrum) и _ неполную . (substitutio). первая подразумевает восстановление исходной архитектоники тканей после повреждения. Неполная регенерация наблюдается в случае обширных некрозов тканей, сопровождающихся разрушени- ем их соеденительнотканного скелета. При этом место повреж- дения заживает рубцом, а регенерация развертывается в остав- шейся части органа. При всем полиморфизме репаративной реге- нераторной реакции высших животных и человека в основе каж- дого из ее проявлений всегда лежит один и тот же элементар- ный процесс - _ воспроизведение субклеточных структур и их
_составных частей .. Именно это звено регенераторной реакции представляет собой тот универсальный кирпичик, различные комбинации которого составляют структурную основу компенса- торных процессов, по-разному называемых, но имеющих одну сущность и направление - обеспечение постоянства внутренней среды организма и динамического равновесия с внешней средой.

По сути своей, регенерация отражает собой главный про- цесс, лежащий в основе всего разнообразия структурных функ- циональных изменений клеток - непрерывный распад и синтез веществ. При нарушении равновесия между темпом разрушения структур и их регенерации в пользу первого, развивается
_дистрофия . (т.е. нарушение регенерации на молекулярном и уль- траструктурном уровне).

Универсальными процессами адаптивного характера являют- ся _ гипертрофия и гиперплазия клеток и тканей ., происходящая по принципу минимизации, т.е. "всегда имеет место гиперпла- зия не "индифферентных", неспецифических структур, а строго ориентированных на нейтрализацию специфического патогенного фактора, который индуцировал гиперплазию в каждом конкретном случае".

В качестве примера динамики адаптивно-компенсаторных реакций можно привести воспаление - один из типических пато- логических процессов. Для клеточных структур приобладающюю роль здесь играют компенсаторные реакции ткани, а для тка- ни - адаптация, протекающая в три этапа:
1) образование барьера, разделяющего пораженный участок тка- ни от нормального;
2) изменение обмена в очаге поражения, обеспечивающее элими- нацию инородных и некротических масс и подготавливающее материальные и энергетические ресурсы для репаративной регенерации;
3) пролиферация клеток, обусловливающая восстановление нару- шенных структур и функций.

Надо помнить, что слишком сильная компенсаторная реак- ция, не соответствующая вызвавшей ее причине, сама может явиться _ причиной патологии ., более ярко выраженной, чем повод к ее возникновению. Примером может служить генерализация воспалительного процесса.

Исходя из ранее сказанного, попытаемся ответить на воп- рос, давно интересующий как теоретическую, так и прикладную медицину: можно ли целенаправленно повысить резистентность клеток, а, значит, и всего организма, к действию патогенных факторов?

В данном случае речь должна идти не срочной адаптации к какой-либо экстремальной ситуации, когда организм работает на грани срыва, используя имеющиеся системы защиты и компен- сации, а о долговременной адаптации, в основе которой лежат структурные изменения, вызываемые в клетках в результате увеличения функций и действия гормонов и действия медиато- ров. Схема, предложенная Ф.З.Меерсоном, включает две цепи явлений: во-первых, мобилизация функциональной системы, спе- цифически ответственной за адаптацию к данному конкретному фактору, и, во-вторых, совершенно не специфическая стандарт- ная активация стресс-реализующих систем. В дальнейшем в клетках функциональной системы, ответственной за адаптацию увеличенная физиологическая функция оказывается сопряженной с активацией генетического аппарата: возникает увеличение синтеза нуклеиновых кислот и белков, образующие ключевые структуры клеток. В итоге избирательного роста этих ключевых формируется, так называемый, "системный структурный след", который приводит к увеличению функциональной мощности сис- тем, ответственных за адаптацию, что и делает возможным ус- тойчивую долговременную адаптацию.
В последнее время установлено, что изолированные органы и клеточные элементы - митохондрии, элементы СПР, взятые у адаптированных животных (к гипоксии), сами по себе обладают высокой устойчивостью к аноксии, токсическим повреждением, а также к аутолизу при длительном хранении. Это явление обоз- начено как "феномен адаптационной стабилизации структур"
(ФАСС) и установлено, что в молекулярном механизме ФАСС важ- ную роль играет увеличение экспрессии определенных генов и как следствие накопление в клетках специальных так называе- мых стресс-белков (белков теплового шока) с молекулярной массой 71-72 кДа, которые предотвращают денатурацию белков и защищают клетку от повреждения. Кроме того, эти белки повы- шают устойчивость клеточного аппарата биосинтеза белка пов- реждающим фактором. Можно сделать вывод, что эти белки при- надлежат к клеточным системам репараций.

Отвечая на вопрос, поставленный ранее, можно ответить: да, повысить резистентность клеток к повреждению можно, ис- пользуя даже не стрессовые, а физиотерапевтические воздейс- твия, что и положено в основу нового направления в медицине: адаптационных.

_ЗАКЛЮЧЕНИЕ ..

В завершение нашей лекции хочу сказать, что патология клетки понятие не однозначное, охватывающее различные сторо- ны структурных функциональных нарушений как самой клетки, так и ее кооперативных связей с другими клетками.

Известный отечественный клиницист и физиолог К.М.Быков
(1944) писал: "Современная физиология, накопив огромный ма- териал о деятельности отдельных органов и тканей, все более приближается к разрешению двух центральных проблем: _ физиоло-
_гия клеток и физиология целого организма .". Вы, как будущие врачи, должны хорошо понимать, что любые клеточные или моле- кулярные изменения жестко корректируются в регуляторных сис- темах организма и в огромном большенстве случаев блокируется его адаптационными реакциями.

В то же время частная патология клетки представлена не только достаточно стереотипными изменениями той или иной ультраструктуры в ответ на различные воздействия, но и изме- нениями ультраструктур клетки, специфичными на столько, что можно говорить о хромосомных болезнях и "болезнях рецепто- ров", лизосомных, перокисомных и др. болезнях клетки.

В основе всех типических патологических процессов лежит патология клетки как базиса морфогенеза общепатологических проявлений, как дистрофия, стаз, тромбоз, инфаркт, репара- ция, метаплазия, неоплазия и др..

Таким образом, патология клетки как интегративное поня- тие - необходимая база общей патологии, без которой не воз- можно понимание и, главное, адекватная коррекция нарушений на уровне целого организма.