Татьяна КУЗИВ

В патогенезе этих заболеваний могут участвовать одни и те же гены

Всё чаще перед учеными встает вопрос исследования патогенеза хронических заболеваний. Каждый год приходится знакомиться с удручающей статистикой, говорящей о том, что проблемы в области их лечения по-прежнему сохраняются. И всё чаще специалисты задумываются о возможности генетической предрасположенности к этим заболеваниям, что связано с резистентностью к базовой терапии. Об этом рассказывает старший научный сотрудник лаборатории функциональной геномики Института общей генетики им. Н.И.Вавилова РАН Владимир СОБОЛЕВ.

«ВООРУЖЕН» И ОЧЕНЬ ОПАСЕН...

Многие общеизвестные болезни, включая рак, астму, диабет 2-го типа, кардиоваскулярные аномалии, псориаз или, например, психические болезни, не объясняются присутствием единичного гена, то есть они полигенны по происхождению. Атеросклероз и псориаз - два заболевания, на первый взгляд не имеющие между собой ничего общего, и тем не менее слово «многофакторный» характеризует их очень точно.

Атеросклероз - это патологический процесс, приводящий к изменению стенки артерий в результате накопления липидов, образования фиброзной ткани и формирования бляшки, сужающей просвет сосуда. Атеросклероз не считают самостоятельным заболеванием, клинически он проявляется общими и/или местными расстройствами кровообращения, часть которых выделена в отдельные нозологические единицы.

Сегодня сложно переоценить значимость исследований в области изучения атеросклероза. Предложены десятки гипотез его происхождения. Особый интерес к нозологии вызван еще и тем, что атеросклероз приводит к развитию многих заболеваний сердечно-сосудистой и других систем организма.

Проблема современной диагностики и адекватного лечения ишемической болезни сердца на сегодняшний день крайне актуальна, так как связана с большой распространенностью этого заболевания, тяжестью клинических проявлений и частотой развития серьезных осложнений, что приводит к снижению качества жизни, утрате трудоспособности и преждевременной смерти больных.

Рост заболеваемости сердечно-сосудистой системы, наблюдавшийся во всех промышленно развитых странах в середине прошлого столетия, продолжается и в настоящее время. Несмотря на значительное число экспериментальных и клинических исследований, раскрывающих механизмы патогенеза и способствующих внедрению новых, более эффективных методов лечения, ишемическая болезнь сердца по-прежнему занимает одно из первых мест среди причин смерти населения.

Атерогенез начинается в местах повреждения эндотелия. Такие повреждения могут быть итогом действия различных факторов, в том числе возросшей энергии сдвига при артериальной гипертонии, повышенных концентрациях липопротеидов низкой плотности, токсинов, попадающих в организм при курении. Факторами риска являются также низкий уровень липопротеидов высокой плотности и замедление обратного транспорта холестерина, резистентность к инсулину, гликозилирование как следствие сахарного диабета. Эти факторы приводят к уменьшению продукции оксида азота. Они ослабляют сосудодвигательную функцию эндотелия и снижают его защитные функции.

При возникновении атеросклеротического повреждения его стабильность зависит от клеточного и внеклеточного состава. Бляшки с малым липидным ядром, толстой фиброзной покрышкой, малым числом воспалительных клеток и преобладанием гладкомышечных клеток обычно стабильны. В то же время наиболее подвержены разрыву те бляшки, которые содержат большое липидное ядро, тонкую покрышку, большое количество макрофагов и малое число гладкомышечных клеток.

Многие из повреждений покрышки бляшки никак себя не проявляют и выявляются при посмертных исследованиях. Прогрессирование атеросклероза с годами создает основу риска для развития сердечно-сосудистых заболеваний, их осложнений и, как следствие, возможной смерти пациентов.

В современной кардиологии одно из первых мест занимает концепция факторов риска при оценке патогенеза и разработке клинических рекомендаций к лечению заболеваний сердечно-сосудистой системы. Среди факторов, способствующих развитию ИБС, и особенно в последние годы, наряду с артериальной гипертензией, сахарным диабетом, дислипидемиями, курением, избыточной массой тела, ученые выделяют псориатическое поражение кожи и внутренних органов.

КОГДА НАРУШЕНЫ ВСЕ ЗВЕНЬЯ

Псориаз - наиболее распространенный хронический дерматоз. Актуальность проблемы псориаза обусловлена не только высоким удельным весом этого заболевания среди других болезней кожи (12-15%), но также и ростом заболеваемости, наблюдаемым в последнее время, учащением случаев тяжелых форм, особенно в молодом возрасте, выраженной резистентностью к терапии.

Многочисленные исследования, проведенные на близнецах, семейный и популяционный анализ подтверждают участие генетических факторов в развитии этого заболевания.

В зависимости от степени воспалительного процесса, преимущественной локализации высыпаний, тяжести состояния больного и по другим клиническим признакам различают обыкновенный бляшечный псориаз, экссудативный, пустулезный, псориатическую эритродермию, при вовлечении суставов - псориатический артрит и при поражении ногтей - псориаз ногтей. Классическая форма (хронический бляшечный псориаз) устанавливается в 80% случаев.

Несмотря на длительную историю изучения псориаза, этиология и патогенез заболевания окончательно не выяснены, что значительно затрудняет разработку оптимальных и эффективных методов терапии и возможности добиться длительной клинической ремиссии. В настоящее время признана такая точка зрения, при которой псориаз является аутоиммунным многофакторным заболеванием. На его развитие влияют как генетические факторы, так и факторы внешней среды (травматические, нервно-психические, применение некоторых медикаментов, злоупотребление алкоголем, курение, инфекционные заболевания).

При псориазе выявляются нарушения практически всех звеньев иммунной регуляции кожи. Они приводят к выделению активированными кератиноцитами, лимфоцитами, макрофагами и резидентными клетками дермы различных медиаторов иммунного ответа и воспаления: полиаминов, протеаз, цитокинов.

Все эти медиаторы стимулируют пролиферацию неполноценных кератиноцитов и развитие воспалительных изменений в коже. Происходит нарушение кератинизации, вызванное увеличением скорости пролиферации и изменением нормальной дифференцировки эпидермальных кератиноцитов. При псориазе гиперпролиферация эпидермиса является ключевым патофизиологическим процессом, поэтому изучение ее пусковых механизмов считается основополагающим моментом в исследовании патогенеза и разработке методов терапии заболевания.

Многочисленные популяционные, семейные исследования, изучение конкордантных и дискордантных по заболеванию близнецов, проводимые во всем мире, говорят о значительной роли генетических факторов в развитии псориаза. Молекулярно-генетические исследования проводятся с помощью анализа сцепления, анализа ассоциаций, исследования экспрессии генов.

ГРУППА РИСКА?

В последнее время нередко встречаются работы, где описывается частое параллельное течение атеросклеротического повреждения сосудов и псориатического повреждения кожи. Накопленные клинико-статистические данные многочисленных исследований подтверждают факты нарушений липидного обмена при псориазе, характерные для атеросклеротического процесса. Всё это говорит об усилении прогрессирования атеросклероза у больных псориазом. Такого рода сведения позволяют расценивать людей, имеющих заболевание, как своеобразную группу риска, потенциально склонную к более быстрому и агрессивному развитию атеросклеротических повреждений сосудистой стенки.

Вместе с тем существующие к настоящему времени доказательства говорят о ведущей роли воспалительного процесса в развитии как атеросклеротического поражения, так и псориатического процесса.

ГЕНЕТИЧЕСКАЯ СОСТАВЛЯЮЩАЯ

У большинства генов человека есть особые вариабельные участки, играющие роль генетических маркеров. Они различаются у отдельных индивидуумов по нуклеотидному составу: по однонуклеотидной замене (SNP-single nucleotide polymorphism) или по числу коротких нуклеотидных повторов. Каждый из этих генов может существовать в виде достаточно большого числа различных вариантов (аллелей). Основные перспективы расшифровки генетических основ многофакторных заболеваний, таких как псориаз и атеросклероз, связывают с широкомасштабным анализом ассоциаций на уровне целого генома. В этом случае используются генетические маркеры, равномерно распределенные по всем хромосомам, а также разработки современных методов и специализи рованного оборудования для их широкомасштабного высокоскоростного анализа, включая ДНК-микрочипы.

Развитие ассоциативных исследований получило в последнее время новый импульс в связи с анализом гаплотипов, обладающим огромным потенциалом для точного и эффективного выявления генов наследственной предрасположенности к многофакторным заболеваниям. Гаплотип - это совокупность аллелей на локусах одной хромосомы, которые обычно наследуются вместе. Если комбинация аллелей меняется, то можно говорить о возникновении нового гаплотипа. Причем гаплотип может быть как у одного локуса, так и у целого генома.

ИММУНОЛОГИЯ

В работах многих исследователей говорится о ведущей роли цитокинов в инициации воспаления и поражении тканей при атеросклерозе и псориазе.

Цитокины представляют собой олигопептидные молекулы, которые осуществляют межклеточную передачу сигналов. Эти вещества вырабатываются многими видами клеток, главным образом лимфоцитами, макрофагами, нейтрофилами, клетками сосудистого эндотелия и в меньшей степени эпителиальными клетками. Цитокины выполняют в организме роль координаторов межклеточных взаимодействий: участвуют в процессах воспаления, созревания клеток, иммунного ответа, апоптоза, адгезии, хемотаксиса...

В зависимости от выполняемых функций различают цитокины провоспалительные, противовоспалительные, цитотоксические, стимулирующие антителообразование, участвующие в аллергических реакциях, регулирующие клеточную пролиферацию и дифференцировку. Важнейшая роль цитокинов - усиление экспрессии на поверхности клеток различных активных молекул. Среди цитокинов выделяют несколько классов веществ - интерлейкины, интерфероны, факторы некроза опухолей, факторы роста и хемокины. В здоровой коже и слизистых оболочках содержание клеточных субпопуляций, а соответственно, про- и противовоспалительных регуляторных цитокинов сбалансировано. Это обеспечивает адекватный иммунный ответ на антигенное раздражение.

Клинические исследования, проведенные на животных, показали, что ключевую роль в развитии атеросклероза и псориаза преимущественно играют одни и те же интерлейкины.

НАДЕЖНЫЙ МАРКЕР ЗАБОЛЕВАНИЙ

В последнее время в исследовательских лабораториях разных стран проводится молекулярно-генетический анализ генов, кодирующих различные цитокины. В ходе такого анализа идентифицируются полиморфные варианты генов, кодирующих эти вещества.

Активная работа в области изучения молекулярно-генетических механизмов псориаза и атеросклероза ведется и в лаборатории функциональной геномики Института общей генетики им. Н.И.Вавилова РАН. Здесь получили возможность оценить взаимосвязь этих двух заболеваний на генетическом уровне.

Особое внимание было сосредоточено на гене FOSL1. Он контролирует сразу несколько важных клеточных функций. Используя метод полимеразной цепной реакции в реальном времени, мы сравнили активность гена FOSL1 в пораженной псориазом коже по сравнению с непораженной, а также в пораженных атеросклерозом сосудах по сравнению со здоровыми.

Оказалось, что в псориатических и атеросклеротических бляшках ген FOSL1 в среднем в 2 раза активнее, чем в здоровых тканях. В отдельных случаях разница может достигать десятков раз. Повышенная активность гена ведет к стимуляции работы других генов, в том числе генов воспаления, и в конечном итоге усиливает местный воспалительный процесс, характерный для псориаза и атеросклероза. Кроме того, активность FOSL1 приводит в конце концов к усилению миграции гладкомышечных клеток в стенки сосудов, а миграция - один из важнейших этапов образования атеросклеротических бляшек.

На основании работы нами был сделан вывод о возможной ключевой роли гена FOSL1 в патогенезе псориаза и атеросклероза. Имея надежный маркер заболеваний, можно повысить эффективность фармакологических исследований в этой области.

Список литературы

Медицинская газета № 76 (7106) 6 октября 2010