Запорізький державний медичний університет

Вплив еналаприлу в ректальній лікарській формі

И.Л Кечин.,

В.А Візир.,

В.В. Гладишев

Вплив еналаприлу в ректальній лікарській формі на діастоличну дисфункцію і безбольову ішемію міокарду у хворих на артеріальну гіпертензію з неускладненими кардіальними гипертензивними кризами

Впровадження інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту (ІАПФ) у лікувальну практику стало найбільш значним досягненням 90-х рр. ХХ ст. у клінічній фармакотерапії артеріальної гіпертензії (АГ). Перевагами ІАПФ є поступове досягнення й стійке збереження антигіпертензивного ефекту, можливість застосування препаратів один раз на добу, простий підбор дози, здатність забезпечувати потужну блокаду тихорєцьких ефектів ангіотензину-ІІ й переносимість, яка наближена до рівня плацебо [16 ]. Відповідно до бази даних Merck-Medco, у якій узагальнена інформація про застосування антигіпертензивних препаратів у США, тривалий прийом ІАПФ характеризується найвищою “прихильністю” хворих до лікування порівняно з іншими медикаментозними засобами терапії АГ [15 ]. Препаратам цієї групи властиві органопротекторні властивості, обумовлені модуляцією активності ренін-ангіотензинової системи [3], збільшенням продукції простацикліну і оксиду азоту [10 ], поліпшенням функцій мітохондрій в eксперіменті [12 ]. З огляду на ці властивості, а також відповідно до критеріїв доказової медицини, уже через кілька років після початку клінічного застосування ІАПФ були визнані засобами “першої лінії” у лікуванні АГ [6]. Переконливі докази можливості ІАПФ сповільнювати прогресування атеросклерозу при цереброваскулярних ускладненнях АГ дозволили вважати препарати цієї групи переважними засобами вибору у хворих із церебральною гіпертензивною ангіопатією [9]. Головною ознакою БІМ вважається об'єктивно минуще порушення перфузії міокарда з виникненням змін метаболізму, скорочувальній функції або електричній активності міокарду, але не супроводжується нападом стенокардії або його еквівалентів. БІМ зустрічається у хворих на АГ у 55,7% випадків [1]. Епізоди БІМ тісно корелюють із ступенем гіпертрофії лівого шлуночка [12,14].

Причина відсутності болю при виникненні ішемії міокарда залишається не зовсім з’ясованої. Обговорюються такі причини розвитку БІМ, як утворення нестійких мікроагрегатів тромбоцитів у вінцевих артеріях, підвищення порога болючої чутливості, наявності кардіальної діабетичної ангіонейропатії. Передбачається, що інгібітори ІАПФ потенційно здатні зменшувати ймовірність виникнення епізодів ішемії міокарда, тому що позитивно впливають на дисфункцію ендотелію коронарних артерій за рахунок збільшення часу циркуляції в крові вільних кінінів[10]. У сполученні із пригніченням утворювання ангіотензину-ІІ ІАПФ викликають доведену дилатацію коронарних артерій [8]. В експериментальних [11] і клінічних [8] роботах встановлено, що ІАПФ при тривалому застосуванні ведуть до посилення ендотелійзалежного розслаблення коронарних судин на тлі регресу процесів ремоделювання судин.

Нами розроблена і впроваджена у практичну діяльність ректальна система з еналаприлом для використання альтернативного трансмукозного шляху введення препарату [4, 5]. Відомо, що при ректальному веденні приблизно 1/3 субстанції досягає печінки по ректопортальним венам, де відраз починає трансформовуватись у вазоактивний метаболіт – еналаприлат, тоді як 2/3 субстанції всмоктується у системний кровоток і метаболюють у печинці з запізненням. Це дає змогу поліпшити фармакодинамічні ефекти еналаприлу, а саме, прискорити початок гіпотензивної реакції і пролонгувати ії у часі [2 ].

Ціль дослідження: вивчення впливу ректального введення еналаприлу малеату у вигляді інноваційної трансректальної системи з контрольованим вивільненням субстанції еналаприлу 20 мг (субстанція фірми Гедеон Ріхтер) на показники трансмітрального кровотоку й епізоди виникнення БІМ у хворих на АГ з гіпертензивним серцем на тлі розвитку неускладненого гіпертензивного криза. [3 ].

Матеріали й методи

У відкритому неконтрольованому дослідженні взяли участь 60 амбулаторних хворих з АГ ІІ стадії високої категорії ризику з неускладнененим кардіальними гіпертензивними кризами, які маніфестували переважно виникненням задишки на тлі додаткового підвищення АТ на 20% від цільового рівня і рефрактерності до одного або декількох антигіпертензивних засобів. Обстежено чоловіків й жінок порівну віком від 41 до 65 років, середній вік 56,1± 6,7 років. Тривалість АГ - понад 10 років. Індекс маси тіла = 29,0 ±4,0 г/ м2, індекс маси міокарда лівого шлуночка (ІММЛШ) в чоловіків 180,80±12.65 г/м2, у жінок – 158,33±10,71 г/м2. У 56 пацієнтів були наявні електрокардіографічні ознаки гіпертрофії лівого шлуночка, у 57 – ознаки гіпертензивної ангіопатії сітківки. Контроль–44 хворих на АГ ІІ ст. з гіпертензивним серцем (ІММЛШ=175,32±10,52 г/м2). Діастолічну дисфункцію вивчали за допомогою еходоплерографії на пристрої Vivid-3 Expert фірми General Electric (США) за методом Rovai і соавт. [16 ]. Добове моніторування ЭКГ і АТ здійснювали за допомогою пристрою КТ-4000 фірми “Инкарт” (Росія) за стандартним методом [7 ]. ЕКГ критерії БІМ: елевація або депресія сегмента ST на 0,1 мв у крапці, що відстоїть на 80 мс от крапки J тривалістю не менш 1 хв. Здійснювали загально клінічне обстеження хворих за стандартним протоколом для таких станів [ 6 ]. Стандартні біохімічні дослідження крові проводили на аналізаторі Reflatron (Франція). Дослідження проводили на 1-шу добу після госпіталізації хворих та через 10 діб лікування.

Статистичний аналіз отриманих даних проводили з використанням критерію U Вилкоксона для порівняння двох парних вибірок у зв'язку з асиметрією варіант у вибірках. Хворі, що палять, а також хворі із маніфестними формами ІХС і цукрового діабету з дослідження виключались.

Результати дослідження і їх обговорення

При аналізі даних моніторування АТ встановлено, що середнє значення кризових цифр денного систолічного артеріального тиску (САТ) дорівнювало 164,68 ± 17,50 мм рт. ст., діастолічного артеріального тиску (ДАТ)–102,85± 9,62 мм рт. ст. Нічний кризовий рівень САТ становив-155,33 ± 12,50 мм рт. ДАТ- 91 ± 6,62 мм рт. ст. Через 10 днів лікування еналаприлом при ректальному введенні – денний рівень САТ знижувався до 131± 8,12 мм рт. ст; ДАТ – до 74 ± 6,72 мм рт. ст. (p<005). Нічний рівень САТ дорівнював 125, 28±12,02 мм рт. ст; ДАТ – 73,44 ± 8,29 мм рт.ст. (p<005). Варіабельність АТ мала тенденцію до збільшення: систолічний і діастолічний добові індекси підвищувалися з 6 та 8 % до 8 і 10 % відповідно. Індекс маси міокарда лівого шлуночка в процесі лікування вірогідно не змінювався.

Показники трансмітрального кровотока репрезентовані у табл.№1.

У результаті дослідження виявлено, що у хворих на АГ з кардіальним типом неускладнених гіпертензивних кризів відзначається значна діастолічна дисфункція лівого шлуночка, яка проявлялась зниженням співвідношення раннього й передсердного діастолічного наповнення (Е/А) за рахунок підвищення абсолютних значень швидкості кровотока у фазу раннього діастолічного наповнення, тоді як швидкість трансмітрального потоку крові у фазу систоли передсердя не відрізнялася от контролю. Відзначалося вповільнення фази децелерації й фази акселерації потоку крові в порівнянні з контролем. Отримано аналогічні зміни інтегральних показників, що свідчить у наявності глибоких порушень діастолічної функції лівого шлуночка серця за рахунок підвищення ригідності міокарда й збільшення його жорсткості. Це підтверджувалося збільшенням внеску систоли передсердя в наповнення шлуночка, а також – збільшенням інтегральних показників систоли передсердя. Під впливом терапії еналаректом порушення діастолічної дисфункції вірогідно зменшились по всіх показниках,а саме: збільшилдось співвідношення Е/А; на 25% збільшилась швидкість току крові у фазу раннього наповнення (Е), знзився внесок систоли передсердя в загальний обсяг діастоли (Р<0,05). Поліпшення діастолічної функції міокард лівого шлуночку супроводжувалося прискоренням часу акцелерації й децелерації.

Вплив 10-ти денної терапії на епізоди БІМ представлено у табл.№2.

Як видно з дані таблиці, лікування вірогідно зменшувало кількість і тривалість епізодів БІМ. Це зв'язано, вочевидь, як з достовірним зниженням середнього денного й нічного АТ, так і з суттєвим зменшенням тяжкості діастолічної дисфункціїї міокарду під впливом лікування ректальною лікарською формою еналаприлу. На нашу думку зменшення кількості й тривалості епізодів БІМ зв'язано як зі зменшенням вмісту в крові ангиотензину-II, так і з пролонгуванням циркуляції брадикініну і калідіну під впливом еналаприлата, що раніше показано в ряді досліджень [10,11]. Підвищення вмісту кінінів підвищує синтез оксиду азоту, чим, вочевидь, і пояснюється отримане при дослідженні зменшення кількості й тривалості епізодів БІМ. Результати рутинних біохімічних досліджень: рівня електролітів, креатинину й ліпідів у плазмі крові не виходили за рамки фізіологічних коливань

Таким чином, у результаті дослідження встановлено, що еналаприл при ректальному застосуванні при 10-ти денної терапії у хворих на АГ високої категорії ризику з неускладнененими кардіальними гіпертензивними кризами вірогідно знижує артеріальний тиск, зменшує ступінь діастолічної дисфункції лівого шлуночка, зменшує кількість і тривалість епізодів безбольової ішемії міокарда, що свідчить про зменшення ступеня діастолічної дисфункції коронарних артерій.

Ректальний шлях введення еналаприлу доцільно використовувати як альтернативу ентеральному у хворих АГ з синдромом діастолічної серцевої недостатності, в особливості на тлі патології шлунково- кишкового тракту.

Література

Бугаенко В. Частота выявления безболевой ишемии миокарда// Ліки України 2005.-№4.-С.73-80.

Візір В.А., Кечин І.Л. Ефективність монотерапії артеріальної гіпертензії еналаприлом у новій лікарській формі // Клінічна фармація. – 2006. – № 1. – С.13-16.

Жарінов О.Й. Місце інгібіторів ангіотезин-перетворюючого ферменту в лікуванні та профілактиці серцевої недостатності // Серце і судини. – 2003. – № 1. – С. 114-120.

Лисянськи Г.П.,Кечин И.Л., Гладишев В.В. Інформаційний лист про нововведення в системі охорони здоров'я. Київ, 2007. -№ 147.

Пат. 4502 МКИ А61ДО9/02 Спосіб лікування артеріальної гіпертензії, асоційованої із серцевою недостатністю / Кечин И.Л.; опубл. 2005. - Бюл. № 1. - С. 4.

Рекомендації Української асоціації кардіологів з профілактики і лікування артеріальної гіпертензії. / Модератор Свіщенко Є.П.-Київ-2004.- 72с.

Сычев О.С., Лутай М.И., Романова М.О. Амбулаторне холтеровское мониторирование ЭКГ // Укр. кардіол. журн. - 2005. - Додаток 5. - С. 11-36.

Федорова О.П. Діастолічна функція міокарда й показники енергетичного обміну у хворих на цереброішемічну форму артеріальної гіпертензії і їхня корекція периферичними вазодилятаторами: Автореф. дис. на одерж. наук. ступеня канд. мед. наук: Федорова. Запоріжжя,-2002.-27с.

Arenillas J.F., Candrell-Riera J., Romero-Farina G. Silent myocardial ischemia in patients with symptomatic intracranial atherosclerosis // Stroke. - 2005. - Vol. 36. - Р. 1201- 1206.

Buttenburg W.W., Popp R., Flemming I., et al. Bradykinin-induced relaxation of coronary microarteries: S-nitrosothils as EDHF // Br. J. Pharmacology. – 2004. – Vol. № 4. – P. 150-166.

Drumnond G.R., Cocks T.M. Endothelium-dependent relaxation to the b-1 kinin reseptoк agonist des-Arg9 bradikinin in human coronary arteries// Br. J. Pharmacol. – 1995. – Vol. 116 – № 8. – P. 3083-3085.

Gary R., Davis L. Diastolic heart failure.// Heart Lung. – 2008–Vol.37. – №6.– Р.405-416.

Hoenig M.R., Bianchi C., Rosenzweig A., Sellke F.W. The cardiac microvasculature in hypertension, cardiac hypertrophy and diastolic heart failure.//Curr. Vasc. Pharmacol. – 2008. – Vol.6. – №4. – Р.292- 300

Masugata H., Senda S., Hoshikawa J., Yamagami A., Okuyama H., Imai M., Yukiiri K., Kohno M., Goda F. Relationship of cardiac hypertrophy and diastolic dysfunction assessed by echocardiography with atherosclerosis in retinal arteries in hypertensive patients.// Clin. Exp. Hypertens.–2008– Vol.30– № 7.– Р.520- 529.

Mendoza-Gonzбlez C, Rosas M, Lomelн Estrada C, Lorenzo JA, Mйndez A, Martнnez-Reding J, Martнnez-Sбnchez C, Pastelнn G, Fйrez-Santander SM, Attie F.Extreme elevation of the blood pressure (hypertensive crisis): recommendations for its clinical-therapeutic boarding //Arch Cardiol Mex. 2008.- Vol.78.- Suppl 2.- S.-74-81.

Rovai D, Morales M.A., Di Bella G., Prediletto R., De Nes M., Pingitore A., Rossi G. Echocardiography and the clinical diagnosis of left ventricular dysfunction. // Acta Cardiol. 2008. – Vol. 63. – №4. – Р.507- 513.

Додаток

Таблиця 1

Динаміка показників діастолічної функції у хворих артеріальною гіпертензією під впливом терапії ректальним еналаприлом

Показники	Контроль (n =44)	Хворі на АГ (n =60)	Р під впливом лікування
Е, см/с	78,10± 4,62	55,19± 1,58 72,30± 1,98	Р< 0,05
А, см/с	49,80± 3,12	59,4± 1,35 47,6± 1,02	Р< 0,05
Е/А	1,45± 0,06	0,78± 0,01 1,4± 0,029	Р< 0,005
Dесс Т, мс	199,1± 1,8	290,3± 1,23 221,8± 2,17	Р< 0,05
Асс Т, мс	73,90± 2,23	94,71± 1,21 74,5± 1,35	Р< 0,05
ТE, мс	253.0±10,6	384,86± 2,38 190,3± 3,15	Р< 0,01
ТA, мс	136,0± 8,9	227,31± 1,53 154,18± 2,86	Р< 0,01
ЕI,	10,71± 0,63	11,13± 0,31 9,68± 0,41	Р> 0,1
АI,	3,58± 0,26	6,29± 0,16 4,87± 0,12	Р> 0,1
ЕN	5,53± 0,13	3,33± 0,1 4,44± 0,28	Р> 0,1
АN	3,82± 0,08	3,38± 0,03 3,61± 0,07	Р> 0,1
А%	26± 0,94	36,0± 0,43 29,3± 0,87	Р< 0,05

Примітка: ** – Р< 0,05; *** – Р< 0,001;

у чисельнику - вихідне число;

у знаменнику - на 10 день терапії

Таблиця 2

Вплив еналаприлу при ректальному введенні на БІМ при неускладненених кардіальних гіпертензивних кризах

Показники БИМ	Вихідні показники	Показники після терапії	Р
БИМ, %	29,7± 0,8	19,7± 0,32	Р< 0,05
Сумарна тривалість, хв	26,13± 4,81	20,31± 3,35	Р> 0,1
Епізоди элевации сегмента ST, %	3,84± 0,21	2,71± 0,09	Р< 0,05
Епізоди депресії сегмента ST, %	6,87± 0,81	3,84± 0,08	Р< 0,001
Тривалість элевации ST, хв	9,01± 0,87	6,01± 0,42	Р< 0,05
Тривалість депресії ST, хв	17,12± 01,31	14,68± 0,82	Р< 0,05