ЗОВНІШНЬОСЕКРЕТОРНА І ШЛЯХИ ЇЇ КОРЕКЦІЇ ФЕРМЕНТНИМИ ПРЕПАРАТАМИ

Кількість пацієнтів з екзокринною панкреатичною недостатністю невпинно зростає в усьому світі. Причинами цього є:

збільшення вживання алкоголю і, відповідно, - кількості хворих на хронічний панкреатит (захворюваність на хронічний панкреатит в Україні досягає 1% від загальної кількості населення);

зростання захворюваності на цукровий діабет (у 20-70% хворих на цукровий діабет порушується екзокринна функція підшлункової залози);

зростання середньої тривалості життя хворих на муковісцидоз;

зростання середньої тривалості життя населення (частота випадків гострого панкреатиту зростає в 200 разів у віці після 65 років і більше).

Фізіологія секреції підшлункової залози

Надходження їжі в шлунково-кишковий тракт сприяє тому, що підшлункова залоза (ПЗ) секретує в тонку кишку підшлунковий сік (ПС), до складу якого входять не тільки панкреатичні ферменти (ПФ), але й бікарбонати. Останні нейтралізують соляну кислоту і підтримують лужну реакцію в дванадцятипалій кишці (ДПК) для нормального функціонування ензимів. У фізіологічних умовах ПЗ залежно від віку утворює за добу від 50 до 150 мл ПС, який має лужну реакцію (рН=7,8-8,4). До його складу входять органічні (білки) та неорганічні компоненти (бікарбонати, електроліти, мікроелементи). Ферментна частина секрету утворюється в ацинарних клітинах, рідка (водно-електролітна) - муцин і бікарбонати – в епітелію протоків. За допомогою ПФ (ліпази, амілази, протеаз), які відіграють ключову роль у зовнішньосекреторній функції ПЗ, відбувається розщеплення компонентів їжі (табл.1).

Таблиця 1- Функція ферментів підшлункової залози

Панкреатичний фермент	Мішень
1 Амілаза 2 Ліпаза 3 Фосфоліпаза 4 Карбоксилестераза 5 Трипсин* 6 Хімотрипсин* 7 Еластаза* 8 Карбоксипептидаза*	a 1,4-глікозидні зв’язки крохмалю, глікогену. Тригліцериди (утворення 2-моногліцеридів та жирних кислот). Фосфатдихолін (утворення лізофосфатидил-холіну і жирних кислот). Ефіри холестерину, ефіри жиророзчинних вітамінів; три-, ди-моногліцеридів. Внутрішні зв’язки білка (основні амінокислоти). Внутрішні зв’язки білка (ароматичні амінокислоти, лейцин, глютамін, метіонін). Внутрішні зв’язки білка (нейтральні амінокислоти). Зовнішні зв’язки білка, в тому числі ароматичні та нейтральні аліфатичні амінокислоти (А) і основні (В) амінокислоти з карбоксильного кінця
*ПФ, які секретуються в неактивній формі (проферменти) і активуються в ДПК

Більшість ферментів знаходяться в неактивній формі у вигляді проензимів. Вони активуються в ДПК ентерокіназою. Активність останньої залежить від наявності в порожнині кишечника жовчних кислот, які беруть участь у перетравленні жиру. В активній формі секретуються амілаза, ліпаза, рибонуклеаза.

Крім ПЗ, амілазу секретують слинні залози. Обидва ферменти мають подібну активність і беруть участь у розщепленні крохмалю та глікогену. Амілазі слинних залоз властиве розщеплення крохмалю ще до надходження їжі в тонку кишку і контакту з панкреатичною амілазою. Амілаза гідролізує a 1,4-глікозидні зв’язки крохмалю та глікоген, але не в змозі розщеплювати a 1,6- зв’язки, які гідролізують ферменти щіткової облямівки.

Панкреатична ліпаза каталізує розщеплення тригліцеридів їжі до двох жирних кислот і моногліцеридів. Це відбувається разом із жовчними кислотами і коліпазою ПЗ.

Протеази синтезуються ПЗ у вигляді попередників, які активуються в ДПК. Внаслідок дії усіх пептидаз (трипсину, хімотрипсину, еластази, карбоксипептидаз) утворюються олігопептиди (в подальшому підлягають розщепленню щітковою облямівкою) і вільні амінокислоти.

Регуляція секреції ПС – складний процес, в якому беруть участь нейрогуморальні механізми, причому головна роль належить гуморальним факторам – гастроінтестинальним гормонам (секретин, холецистокінін-панкреозимін). Останні активуються під дією релізинг-гормонів, які виробляє ДПК. Секретин посилює продукцію рідкої частини ПС, холецистокінін-панкреозимін стимулює ферментну активність ПЗ. Інсулін, гастрин, бомбензин, солі жовчних кислот, серотонін також посилюють секреторну активність останньої. Виділення ПС гальмують глюкагон, кальцитонін, соматостатин та ін.

Екзокринна дисфункція ПЗ спостерігається при різних захворюваннях і може бути наслідком загального та ізольованого зменшення її ферментативної активності. Досить часто дефіцит ферментів зумовлений порушенням їх активації в тонкій кишці. Внаслідок дисфункції ПЗ, яка супроводжується дефіцитом ферментів (мальдигестія), виникає порушення всмоктування поживних речовин (мальабсорбція) (табл. 2).

ПЗ властиві широкі компенсаторні можливості, тому клінічні прояви порушення панкреатичної секреції можливі лише при тяжкому її ураженні.

Таблиця 2 - Основні причини порушення травлення, які супроводжуються мальдигестією та мальабсорбцією

Основні причини мальдигестії

Основні причини мальабсорбції

панкреатична зовнішньосекреторна недостатність(хронічний панкреатит, субтотальна панкреатектомія, рак ПЗ, муковісцидоз тощо) дефіцит жовчних кислот в тонкій кишці (дискінезія жовчновідвідних шляхів, гепатит, цироз печінки, біліарна обструкція) порушення синтезу холецистокініну, панкреозиміну, секретину (пошкодження цибулини ДПК) інактивація ПФ та зменшення активності ентерокінази в тонкій кишці (гастродуоденіт, виразкова хвороба, дисбактеріоз) прискорений пасаж їжі (синдром роз’ятреної товстої кишки, постваготомні та дренуючі операції шлунка) порушення змішування ферментів з хімусом (гастро- та дуоденостаз) гастрогенна недостатність при резекції шлунка, гастректомії, атрофічному гастриті

дисахаридна недостатність гастроінтестиналь-на форма харчової алергії порушення целюлярної фази травлення (целіакія, хвороба Крона, ентерити тощо) порушення транс-порту речовин, які всмокталися (ексудативна ентеропатія, лімфома, пухлини, туберкульоз)

Стеаторея та краторея у дорослих розвиваються у випадках, коли секреція панкреатичної ліпази і трипсину зменшується більш ніж на 90%

Клінічні прояви зовнішньосекреторної недостатності (ЗСН) ПЗ такі:

діарея;

метеоризм;

флютуленція;

біль у животі;

стеаторея;

нудота;

рецидивне блювання;

зниження апетиту;

загальна слабість;

зниження маси тіла;

відставання у рості (при тяжких формах мальдигестії).

В основі ЗСН ПЗ лежать такі механізми:

незрілість ПЗ;

деструкція ацинарних клітин (зменшення синтезу ферментів);

обструкція панкреатичної протоки, порушення надходження ПС в ДПК;

зниження секреції бікарбонатів епітелієм проток ПЗ, внаслідок чого відбувається закислення вмісту ДПК до рН 4,0 і менше, що призводить до денатурації ПФ і преципітації жовчних кислот;

недостатня активація ферментів внаслідок дефіциту ентерокінази та жовчі;

дискінезія ДПК та тонкої, внаслідок чого порушується змішування ферментів із харчовим хімусом;

порушення кишечного мікробіоценозу (інактивація ферментів);

гіпоальбумінемія внаслідок дефіциту білка у їжі (порушення синтезу ферментів).

Залежно від механізму, який лежить в основі розвитку ЗСН ПЗ, виділяють:

абсолютну панкреатичну недостатність (внаслідок зменшення об’єму функціональної паренхіми ПЗ);

відносну панкреатичну недостатність (причини, безпосередньо не пов’язані із ПЗ), зниження інтрадуоденального рН<5,5, моторна дисфункція ДПК, швидкий пасаж кишкового вмісту, надлишковий бактеріальний ріст в тонкій кишці, дефіцит жовчі та ентерокінази (табл.3).

Таблиця 3 - Причини розвитку зовнішньо секреторної недостатності ПЗ

Абсолютна панкреатична недостатність

Відносна панкреатична недостатність

Зменшення об’єму функціональної паренхіми ПЗ: аномалії розвитку органа; муковісцидоз; пухлини ПЗ і фатерового соска; муколіпідоз; синдром Швахмана (вроджена гіпоплазія ПЗ); синдром Кларка-Хедвілда (атрофія ПЗ); ліпоматоз ПЗ; резекція ПЗ;

Зниження інтрадуоденального рН<5,5 (інактивація ферментів): синдром Золінгера-Елісона; надлишковий бактеріальний ріст в тонкій кишці.; Моторна дисфункція ДПК (порушення змішування ферментів з хімусом): дуодено- і гастростаз; синдром роз’ятреного кишечника; хронічний панкреатит; стан після операції Більрот-2. Швидкий пасаж кишкового вмісту (зниження концентрації ферментів внаслідок розведення): дискінезії шлунково-кишкового тракту; постгастректомічний синдром; надлишковий бактеріальний ріст в тонкій кишці. Надлишковий бактеріальний ріст в тонкій кишці: дизбіоз кишечника; гострі кишкові інфекції; хронічний ентерит. Дефіцит жовчі та ентерокінази (порушення активації ліпази та трипсиногену): патологія термінального відділу тонкої кишки; дефіцит ентерокінази; міліарна обструкція, холестаз; гепатит; цироз печінки;

За перебігом панкреатична недостатність може бути тотальною, тобто су\проводжуватися зниженням виділення усіх ферментів або з ізольованим зменшенням виділення того чи іншого ферменту.

Для проведення диференційної діагностики захворювань, внаслідок яких розвивається ЗСН ПЗ, використовують такі методи дослідження:

Лабораторні—визначення вмісту панкреатичних ферментів у крові та сечі.

Найбільше значення при цьому мають такі показники:

при гострому панкреатиті підвищення рівня амілази в крові та сечі в 5-10 разів, причому особливе діагностичне значення має підвищення ізоферментів у крові;

рівень амілази та ліпази в крові при загостренні хронічного панкреатиту можуть бути нормальними або тимчасово підвищеними в 1-2 рази;

„гіперамілаземія” після провокації прозерином, панкреозиміном, глюкозою свідчить про порушення відтоку або запалення ПЗ;

поява еластази-1 в плазмі крові і її підвищення відображають тяжкість запалення при панкреатиті;

підвищення рівня трипсину в сироватці крові, зниження його інгібітора. Зменшення співвідношення інгібітор/трипсин свідчить про загострення панкреатиту;

при прогресивному перебігу ХП знижується рівень імунореактивного трипсину, а співвідношення трипсин/інсулін свідчить про фазу хвороби.

Стани, для яких характерно підвищення рівня панкреатичних ферментів, відображені в табл.4.

Таблиця 4 - Стани, які супроводжуються підвищенням рівня панкреатичних ферментів в сироватці крові

Амілаза	Ліпаза
панкреатит використання опіатів карцинома ПЗ перфорація кишечника кишкова непрохідність інфаркт стінки кишечника ретроградна панкреатографія інвагінація тонкої кишки паротит холецистит цироз печінки гепатит ектопічна вагітність хронічна ниркова недостатність розрив аневризми аорти	панкреатит використання опіатів карцинома ПЗ перфорація кишечника кишкова непрохідність інфаркт стінки кишечника ретроградна панкреатографія інвагінація тонкої кишки

Останніми роками з’явилися дані про значну діагностичну цінність сироваткової концентрації медіаторів запалення-фактора некрозу пухлини (ФНП) та інтерлейкіну (ІЛ-6) щодо прогнозу захворювань ПЗ, які за перебігом мають тяжку екзокринну недостатність в гострий період. Значення останніх більш інформативно в порівнянні з С-реактивним білком (СРБ). Вже в перший день захворювання на гострий панкреатит спостерігається прогресивний і значний підйом середніх концентрацій ФНП та ІЛ-6, тоді як підвищення СРП відмічається лише на 3-тю добу.

Копрологічне дослідження

Зовнішній вигляд калових мас:

поліфекалія;

сальний вигляд;

смердючість, гнильний запах;

Інші патологічні ознаки:

стеаторея: наявність нейтрального жиру - стеаторея 1-го типу; жирних кислот, мила - стеаторея 2-го типу; всього разом-стеаторея 3-го типу;

креаторея - велика кількість м’язових волокон (++ чи +++), які в калі здорової людини спостерігаються в незначній кількості;

амілорея –поява в калі крохмальних зерен, які свідчать про порушення розщеплення вуглеводів, при панкреатичній недостатності спостерігається рідко у зв’язку з високою активністю кишкової амілази.

Найбільш ранньою ознакою ЗСН ПЗ є стеаторея. Креаторея виникає значно пізніше, амілорея спостерігається рідко. В нормі з калом виділяється не більше 10% жиру (7 г/добу), який надходить з їжею. При захворюваннях ПЗ його кількість збільшується до 60%.

Визначення еластази -1 (Е 1) в калі:

Еластаза-1 – протеолітичний фермент ПЗ, який не змінює своєї структури у міру проходження через ШКТ. Тому її концентрація в калових масах відображає ступінь екзокринної недостатності ПЗ. Визначають її рівень імуноферментним методом. В нормі активність Е1 у випорожненнях дітей, старших від 1 місяця і дорослих, складає більше 200 мкг/г калу. Її рівень від 100 до 200 мкг/г свідчить про помірний ступінь ЗСН ПЗ, менший від

100 мкг/г – про виражену ЗСН ПЗ.

Інструментальні методи дослідження

Ультразвукове дослідження ПЗ дозволяє виявити:

збільшення її розмірів;

зміну ехощільності (набряк, ущільнення);

оцінка стану вірсунгової протоки;

Метод використовують для контролю за перебігом захворювання і виявлення ускладнень

рентгенологічний метод дозволяє виявити допоміжні (зміщення, деформація шлунка, дискінезія ДПК, розгортання петлі ДПК) та прямі ознаки захворювання ПЗ (виявлення камінців вздовж панкреатичної протоки, збільшення ПЗ, вапнування паренхіми);

ендоскопічна ретроградна панкреатохолангіографія.

Метод дає можливість виявити: розширення й деформацію головної панкреатичної протоки, стриктури та відкладення кальцію на стінках протоки, звапнення паренхіми ПЗ; зміни жовчновидвідних шляхів (стенозувальний папіліт, холедохолітіаз, аномалії розвитку жовчних проток й жовчного міхура).

Ферментні препарати – надійний засіб корекції порушень екзокринної функції ПЗ

Ферментні препарати пройшли тривалий історичний шлях. Вивчення процесу ферментації розпочалося ще в І ст.н.е. Тоді слово “фермент”, яке походить від латинського fermentum, застосовувалося для позначення процесу розпушування землі. Сенека використав його для опису процесу отримання меду. Слово “ферментація” застосовували для позначення ”містичних процесів” зброджування вина і закваски тіста. Тривалий час зв’язок між поняттями “ферменти” і “ферментація” залишався нез’ясованим. В 50-60-х роках XVII ст. розпочалося ретельне вивчення будови ПЗ. І лише в 1849 році Claude Bernard розпочав цикл публікацій про секрецію ПЗ, згідно з якими остання бере активну участь у травленні. Вперше було доведено, що на відміну від слини і шлункового соку ПС має широкий спектр дії -розщеплює білки, жири та вуглеводи. Причому розщеплення жирів, на думку Claude Bernard, є ексклюзивною властивістю ПС і жоден із органів не в змозі замінити ПЗ за цією функцією. Саме автором отримана травна субстанція із секрету ПЗ, яка має назву “панкреатин”.

Лікування захворювань ПЗ спочатку проводилося з використанням екстракту органа. Спеціально виділений препарат із соку ПЗ – панкреатин - був вперше призначений в 1869р Langdon Down.

Перший патент на виробництво лікарських засобів у вигляді таблеток отримав у 1843 р. William Brocedon.

Willy Kihne у 1875 р. запропонував назвати хімічні ферменти “ензимами”. Панкреатичному ферменту, який гідролізує білки, дав назву “трипсин”, довівши, що пепсин шлункового соку розщеплює трипсин, а не навпаки.

Згодом, при виробництві панкреатину, було помічено, що, проходячи через шлунок, він втрачає свою активність внаслідок руйнування ферментів шлунковим соком. Саме це сприяло тому, що в 1900 р з’явилося перше покоління ферментних препаратів (ФП), які були вкриті оболонкою з 10% таніну,—„Панкреон”.

Надалі вдосконалення технології виробництва ФП передбачало забезпечення ще більшої його кислотостійкості. Рядом досліджень доведено, що безперешкодна евакуація ФП разом з хімусом забезпечується шляхом збільшення площі зіткнення ферменту із хімусом. Таке можливе при зменшенні розміру частинок препарату. Евакуація препарату зі шлунка разом із хімусом можлива при розмірах частинок не більше 1,5 мм. Доведено, що мінімікросфери 1,0-1,2 в діаметрі на 25 % ефективніші, ніж мікросфери діаметром 1,9-2,0мм. Отже, технологію вироблення ФП можна схематично зобразити так: гранули® мікросфери® мінімікросфери.

Щоб замінити таблетки, які погано поєднувалися з хімусом і затримували розчинення деяких таблетованих препаратів в оболонці, в 1963 р. панкреон почали виробляти у вигляді гранул. Так з’явилося друге покоління ФП.

У 1983 р. панкреон перейменували в креон і стали випускати у вигляді мікросфер, поміщених у капсулу (ІІІ покоління ФП).

У 1993 р. отримано патент на виробництво панкреатину у вигляді мінімікросфер (IV покоління ФП). Під назвою креон 10000 і 25000 (залежно від активності ліпази) препарат використовують і нині. В ньому мінімікросфери мають діаметр близько 1,2мм (не менше 0,7, але не більше 1,6 мм), що є оптимальним для своєчасної евакуації шлункового вмісту.

Виділяють декілька аспектів дії ФП:

первинний – гідроліз харчових субстратів;

вторинний- зменшення абдомінального болю (при панкреатиті), диспепсії (відчуття тяжкості, метеоризму, відрижки, порушення випорожнення тощо).

Первинний аспект дії ФП є підставою для їх призначення за пізніми показаннями – у вигляді замісної терапії при ЗСН ПЗ. Вторинний аспект дає змогу використовувати ці засоби за ранніми показаннями – для зменшення больового і диспепсичного синдромів при хронічному панкреатиті (ХП).

Призначають ФП за рівнями доказовості, якими керуються в усьому світі під час формулювання рекомендацій з лікування захворювань.

Рівень А- висока достовірність. Заснована на висновках системних оглядів, які одержують шляхом системного пошуку даних з усіх опублікованих клінічних випробувань, у тому числі рандомізованих, плацебо-контрольованих, критичної оцінки їх якості й узагальнення результатів методом мета-аналізу.

Рівень В – середня достовірність. Заснована на результатах щонайменше кількох незалежних рандомізованих контрольованих клінічних випробувань.

Рівень С – обмежена достовірність. Заснована на результатах щонайменше одного клінічного випробування, що не відповідає критеріям якості. Наприклад, без рандомізації, неконтрольоване плацебо.

Рівень D – невизначена достовірність. Заснована на думці експертів, результатах вивчення окремих клінічних випадків або їх серій, клінічні дослідження відсутні.

Ефективність ФП IV покоління для замісної терапії при ЗСН ПЗ відповідає рівню доказовості А, в окремих випадках – рівню В. Тоді як ФП І та ІІ поколінь в таких випадках недостатньо ефективні, що пов’язано із асинхронізмом їх надходження із шлунка. А в деяких випадках таблетовані ФП, просуваючись по травному тракту окремо від хімусу, тобто не маючи об’єкта для своєї дії, можуть навіть виходити інтактними з калом.

Достатня ефективність замісної терапії ФП IV покоління доведена навіть у хворих на неоперабельний рак голівки ПЗ з обтурацією вірсунгової протоки і тяжкою панкреатичною недостатністю.

Останніми роками в літературі з’явилися дані щодо більш ефективного впливу ФП на ЗСН ПЗ шляхом збільшення активності ліпази. Проте збільшення активності ліпази (основного ферменту, який забезпечує ефективність замісної терапії) в таблетованих ФП не має сенсу, оскільки ліпаза не може реалізувати повною мірою свою активність через асинхронізм таблетки і хімусу.

Другий аспект використання ферментних препаратів-купірування больового синдрому і диспепсії (за ранніми показаннями) - пояснюється тим, що ФП, так само як і власні панкреатичні ферменти, руйнують регуляторні білки, які секретують у просвіт ДПК релізинг-пептиди секретину і холецистокініну. Внаслідок цього зменшуються продукція і вивільнення відповідних гормонів, а, отже, за механізмом зворотного зв’язку гальмується секреція ПЗ. Це приводить до зниження тиску в протоках і паренхімі органа, зменшення його ішемії, напруги капсули, а отже, зменшення больового синдрому. Основну роль у механізмі зворотного зв’язку відіграють протеази.

Для гарантії “включення” цього зворотного зв’язку рекомендують застосовувати безоболонкові таблетовані ФП з достатнім вмістом протеаз.

До сучасних ферментних препаратів висувають певні вимоги:

- добра переносимість;

- відсутність суттєвих побічних ефектів;

- оптимальна дія при рН5,0-7,0 (при рН<4 відбувається незворотня інактивація ліпази, рН<3,5 – трипсину, рН<5; - преципітація солей жовчних кислот, що супроводжується порушенням емульгації жирів, зменшенням кількості міцел жовчних і жирних кислот й зниженням їх всмоктування);

- достатня концентрація ферментів для забезпечення адекватного травлення;

- стійкість до дії соляної кислоти і пепсину.

Залежно від свого складу ФП можна поділити на декілька груп:

1) екстракти слизової оболонки шлунка, основною діючою речовиною яких є пепсин (абомін, ацидинпепсин, пепсидил, пепсин);

2) пептичні ензими, які представлені амілазою, ліпазою і трипсином (креон, панкреатин, панцитрат, мезим-форте, трифермент, пангрол, проліпаза, панкурмен, неонпампур);

3) ферменти, які містять у своєму складі, крім панкреатину, компоненти жовчі, геміцелюлозу (дигестал, кадистал, фестал, котазим-форте, мензим, панстал, рустал, ензистал);

4) комбіновані ферменти:

комбіцин – комбінація панкреатину і екстракту рисового грибка;

панзинорм-форте – комбінація ліпази, амілази, трипсину, хімотрипсину і холевої кислоти, гідрохлориду амінокислот;

панкреофлат – комбінація панкреатину і диметикону;

5) ферменти, які містять лактазу (тилактаза, лактраза)

Склад найбільш поширених ФП відображений у таблиці 5. Всі наведені препарати містять ферменти ПЗ, але не є взаємозамісними. Кожна із груп має чіткі показання та протипоказання до призначення. Недотримання показань і правил прийняття ФП може призвести до небажаних побічних реакцій.

Таблиця 5 - Порівняльний склад ферментних препаратів

Назва ФП	Ліпаза	Протеаза	Амілаза	Додаткові компоненти
Мезим-форте	3 500 Од	250 Од	4 200 Од
Панкурмен	875 Од	63 Од	1050 Од	Екстракт куркуми
Панзинорм-форте	6 000 Од	450О Од трипсину+ 1500 хімотриппсину	7500 Од	Пепсин 50 Од +холева к-та +НСl+аміно- кислоти
Фестал	6 000 Од	300 ОД	4 500 Од	Компоненти жовчі, геміцелюлоза
Панкреатин (Югославія)	43000 Од	200 ОД	3500 Од
Ораза	Комплекс аміло- та ліполітичних ферментів
Солізим	20 000 Од
Креон (1000) ОД	10000 Од	600 Од	8 000 Од
Креон (25000) ОД	25000 Од	1000 Од	18 000 Од
Пангрол (20000) ОД	20000 Од	900 Од	12 000 Од
Абомін	Комплекс протеолітичних ферментів: В 0,2г 50000 Од
Панкреофлат	6 500 Од	400 Од	500 Од		Диметикон

Перша група ФП спрямована, в першу чергу, на компенсацію порушення діяльності шлунка. Пепсин, катепсин, пептидази, які входять до їх складу, розщеплюють практично всі природні білки. Показані переважно при гіпоацидних гастритах. Протипоказані при захворюваннях, які пов’язані з підвищеним кислотоутворенням: виразковій хворобі, гастритах, асоційованих із Helicobacter pylori (вивільненням гістаміну під їх впливом супроводжується антагоністичною дією з препаратами, які входять до складу стандартної схеми лікування цих захворювань).

Найбільш універсальними препаратами для нормалізації травлення в травному тракті при будь-якому розладі є препарати другої групи, які містять панкреатин (креон, панкреатин, мезим-форте 3 500, мезим-форте 10 000, пангрол 20 000), до складу якого входять протеази, амілаза, ліпаза. Вони ефективні як замісна терапія для корекції екскреторної недостатності ПЗ.

Для збереження активності таблетованих ферментів у шлунку їх слід вживати одночасно з антацидами, антисекреторними засобами. Таблетовані ФП проявляють активність вже в початкових відділах ДПК і руйнують релізинг-пептиди. Зворотний звязок, крім вищенаведеного, виникає також із хемосенсорів тих самих відділів ДПК (М-холінергічний, b-адренергічний, пептидергічний механізми). Якщо у пацієнта виражена ЗСН ПЗ зі зниженням продукції бікарбонатів, відбувається закислення дуоденального вмісту. При цьому двооболонкові (креон) ФП, які відкриваються при рН>5,5, можуть оголити ферменти в нижніх відділах ДПК і верхніх відділах порожньої кишки. У таких умовах ферменти і релізинг-пептиди будуть роз’єднані, і механізм зворотного зв’язку не спрацює. Безоболонкові (мезим) ФП в цьому плані вважають надійнішими – вони обов’язково “спрацюють” в початкових відділах ДПК. Але у разі тяжкої зовнішньосекреторної недостатності ПЗ з піком концентрації бікарбонатів < 50 ммоль/л протеази не пригнічують панкреатичну секрецію і больовий синдром не купірується.

В дослідженнях (рівень В) було показано, що аналгетичний ефект безоболонкових ФП реалізується переважно відносно постійного , а не рецидивного болю у пацієнтів без розширення проток ПЗ і за відсутності стеатореї з легкою або середньотяжкою панкреатичною недостатністю. Менш ефективним було лікування при алкогольній етіології захворювання.

При вираженій ЗСН ПЗ більш ефективними є двооболонкові мікросферичні препарати (рівень дослідження В). Причому хворі самі регулювали дозу препарату, обираючи таку, що сприяла зменшенню інтенсивності болю. Виявилося, що достатньо 1-2 капсул креону 10 000 або 1 капсули креону 25 000 (за необхідності можливо застосовувати і більшу разову дозу – 2-3 капсули). Креон є “золотим стандартом” ФП для замісної терапії.

Слід врахувати, що при ЗСН ПЗ достатньо легко приєднуються вторинний ентерит, синдром надмірного бактерійного росту. Внаслідок цього до панкреатичного болю приєднується переймоподібний біль у мезогастрії, типовий для ентериту, та дистензійний біль, пов’язаний з метеоризмом і розтягуванням стінки кишки. У разі призначення мінімікросферичних ФП цей ентеропанкреатичний синдром зникає. Нормалізується склад кишкової флори, зменшується час кишкового транзиту і нормалізується моторика кишки. Крім цього, доведено, що креон більшою мірою гальмує секрецію трипсину (що є досить важливим для купірування больового синдрому) і меншою мірою – секрецію амілази й ліпази. Недостатнє пригнічення ліпази забезпечує легше її відновлення після закінчення терапії, менше звикання до креону при замісній терапії.

При тривалому прийнятті значних доз (більше 50 000 ОД на 1 кг ваги тіла за добу) ФП можуть сприяти розвитку фіброзу термінального відрізка клубової і правих відділів ободової кишок. Креону не властива така побічна дія, він не викликає розвитку стриктур товстої кишки і будь-якого порушення функції нижніх відділів травлення. Крім цього, мікрогранули, які вкриті спеціальною оболонкою, дозволяють досить легко підбирати дозу дітям різного віку, якщо вміст попередньо висипати на папір в клітинку. Режим дозування і правила прийому креону подані в таблиці 6.

Таблиця 6 - Схема дозування препарату креон 10 000 (за J.M.Waltars, J.M.Littiewood, 1996)

Вік	Доза	Максимальна добова доза
До 1 року	На кожні 120 мг молочної суміші чи грудного молока як початкову дозу приймати ј-1/3 капсули (2500 - 3333 ОД ліпази), що приблизно відповідає 400 - 600 МО ліпази на 1 г жирів у їжі. За необхідності дозу збільшують згідно з клінічними сиптомами й об’єктивними показниками (вага, зріст, рівень абсорбції жирів)	Не більше 10 000 ОД ліпази на 1 кг ваги тіла
Старші 1 року	1-2 капсули на 1 прийом їжі й Ѕ -1 капсулу при легкій закусці	Не більше 10 000-20 000 ОД ліпази на 1 кг ваги тіла

Слід зауважити, що жування мікросфер так само, як і розмішування їх з їжею з рН більше 5,5, призводить до інактивації препарату (пошкодження оболонки, яка захищає препарат від дії шлункового соку).

Найбільш ефективним ФП третьої групи, до складу якого входить жовч, є фестал. Жовчні кислоти підвищують скоротливу функцію жовчного міхура, сприяють виробленню холецистокініну, стимулюють панкреатичну секрецію, активують панкреатичні ферменти в ДПК, посилюють кишкову перистальтику. Наявність геміцелюлози сприяє: зменшенню диспепсії, відчуття тяжкості в правому підребер’ї, покращанню евакуації хімусу з верхніх відділів травного тракту, ліквідації запорів, дуоденостазу, метеоризму.

Основні показання до призначення таких препаратів:

-порушення шлункової секреції (гіпо- та анацидний гастрит, стан після резекції шлунка);

- гіпомоторна дискінезія жовчновивідних шляхів та солюбілізація жиру (жовчні кислоти та солі підвищують скоротливу функцію жовчного міхура, нормалізують біохімічні властивості жовчі);

- синдром роз’ятреної товстої кишки з порушенням її тонусу й моторної функції (компоненти жовчі посилюють моторику кишечника і сприяють ліквідації запорів, геміцелюлоза, що входить до складу, покращує травлення рослинної їжі);

- купірування диспепсичних симптомів після переїдання.

Протипоказання до призначення ФП, які містять жовч, такі:

хронічні гепатити, цироз печінки (жовчні кислоти ентерогепатогенним шляхом надходять в печінку, де метаболізуються);

діарея різного походження (жовчні кислоти підвищують осмотичний тиск кишкового вмісту, а в умовах кишкової мікробної контамінації відбувається декон’югація жовчних кислот з розвитком осмотичної й секреторної діареї);

виражене загострення хронічного панкреатиту, виразкової хвороби;

дуоденогастральний рефлюкс;

ерозивні ураження слизової шлунка та ДПК (декон’юговані жовчні кислоти пошкоджують слизову оболонку травного тракту).

Наявність у складі комбінованих препаратів, крім ферментів ПЗ, компонентів жовчі, пепсину та гідрохлоридів амінокислот (панзинорм), забезпечує нормалізацію процесів травлення у хворих на гіпо- та анацидний гастрит. В останніх порушені також функція ПЗ, утворення та виділення жовчі. У хворих на гіперацидний гастрит, виразкову хворобу використання панзинорму сприяє підвищенню активності протеолітичних ферментів, підвищенню кислотності, що призводить до стійкої печії. Панзинорм, так само як і препарати 1-ї групи, не рекомендується призначати при захворюваннях, які асоціюють з Helicobacter pylori. Це пов’язано з тим, що пепсин і соляна кислота, які входять до його складу, можуть знижувати активність кислоторегулюючих препаратів антигелікобактерної терапії.

Препарати, до складу яких входить диметикон (панкреофлат), крім нормалізації функції ПЗ, сприяють зменшенню газоутворення. Але, крім обмежень, які притаманні препаратам 2-ї групи (гострий панкреатит, загострення хронічного панкреатиту), його з обережністю слід приймати одночасно з антацидами, які містять гідроокис алюмінію й карбонат магнію (послаблюють дію ФП).

Критерії ефективності ФП:

- збільшення ваги тіла;

- зменшення (нормалізація) послаблення випорожнення;

- зменшення диспепсії;

- покращання результатів копроскопії, дихальних тестів.

Причини недостатньої ефективності ФП:

недотримання дієти (продовження вживання з їжею великої кількості жирів – більше 40-60 г/добу);

нерегулярне прийняття препаратів (не при кожному прийнятті їжі, не під час прийняття їжі);

неправильний вибір препарату або його інактивація в шлунку, ДПК;

прийняття препарата із строком дії, який закінчився;

стеаторея іншого походження (наприклад, целіакія).

Отже, вибір ФП в тій чи іншій ситуації є досить складним процесом, що потребує глибоких знань про пацієнта.

Список літератури

Быков В.А., Демина Н.Б., Китаева Н.Н. и др. Ферментные препараты, применяемые при недостаточности процессов пищеварения // Хим.-фарм. журн. - 2000. - № 13. - С. 3-7.

Гдаль В.А., Замісна терапія у разі зовнішньо- секреторної недостатності підшлункової залози // Сучасна гастроентерологія. -2003. - № 1 (11). -С.36-40.

Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Рекомендации к назначению ферментных препаратов при синдроме нарушенного пищеварения и всасывания //Лечащий врач. – 2001. - №5, 6. - С.48-52.

Губергриц Н.Б. Принципы ферментной терапии в гастроэнтерологии // Сучасна гастроентерологія. -2001. - №3. - С.20-26.

Губергриц Н.Б., Христич Т.Н. Клиническая панкреатология. –Донецк: Лебедь, 2000. - 416 с.

Дегтярева И.И. Хронический панкреатит // Здоров’я України. -2002. - №4. –С.22-27.

Ивашкин В.Т., Охлобыстин А.В., Баярман Н. Эффективность микрокапсулированных ферментов, покрытых энтеросолюбильной оболочкой, при хронических панкреатитах // Клин. перспективы гастроэнтерол., гeпатол. - 2001. - №5. - С. 15-19.

Лопаткина Т.Н., Авдеев В.Г. Диагностика и консервативное лечение хронического панкреатита // Клиническая фармакология и терапия. - 2003. - N1. - С. 13-17.

Марченко Н., Опанасюк Н. Застосування ферментних препаратів у лікуванні хворих на хронічний панкреатит // Ліки України. -2004. - № 9. – С.46-48.

Передерий В.Т., Ткач С.М. Болезни поджелудочной железы. - К., 2001. - 238 с.

Шульпенова Ю.О., Ивашкин В.Т. Корекция нарушений пищеварения ферментными препаратами поджелудочной железы // Русский медицинский журнал. – 2005. – Том №1. – С.13-17.

Яковенко Э.П. Ферментные препараты в клинической практике // Клин. фармакол. и тер. – 1998. - № 1. – С.17-20.

Delhaye М., Meuris S., Gohimont A., Bucks K., Cremer М. Comparative evaluation of а high lipase pancreatic enzyme preparation and а standard pancreatic supplement for treating exocrine pancreatic insufficiency in chronic pancreatitis // Еur. J. Gastroenterol. Нераtоl. -1996. - Vol. 8(7). - Р. 699-703.

Sanoni В.. Antonelli М., Battistini А., Bertasi S., Соllurа М., Esposito І. et al. Comparison of two enteric coated microsphere preparations in the treatment of pancreatic exotcrine insufficiency caused by cystic fibrosis // Dig. Liver. Dis. - 2000. - Vol. 32 (5). - Р. 400-411.

23