Министерство образования Российской Федерации

Пензенский Государственный Университет

Медицинский Институт

Кафедра Терапии

Реферат на тему:

"Действие серотонина, гистамина и простогландинов на почки"

Пенза 2010

План

Действие серотонина

Действие гистамина

Действие простогландинов

Литература

1. Действие серотонина

Хотя серотонин активно исследуется уже в течение двух десятилетий, трудно составить сколько-нибудь четкое представление о его влиянии на функции почек. Уже в первые годы его изучения было отмечено антидиуретическое действие в опытах на крысах и собаках, но значение этого эффекта остается неясным. Вполне вероятно, что в физиологических условиях основное действие серотонина направлено на сердечно-сосудистую и центральную нервную систему, а изменения мочеотделения являются фармакологическими эффектами. Вероятно, имеются и видовые отличия в проявлении действия серотонина. Наиболее чувствительными к нему считаются крысы, у которых наблюдается торможение диуреза после водной нагрузки при введении его в дозах, не влияющих на общую гемодинамику (Самойлович И. М 1964) при этом снижается фильтрация, а также выделение хлоридов. Не исключено, что серотонин участвует в усилении транспорта натрия у крыс, так как при сниженной реабсорбции натрия, вызванной его повышенным потреблением, содержание серотонина в почках резко снижалось, а при усиленной реабсорбции натрия (ограничение его поступления) увеличивалось. Наоборот, у травоядных (козы) серотонин вызывает, несмотря на снижение почечного кровотока, диуретический эффект с повышенным выделением натрия и калия за счет уменьшения канальцевой реабсорбции. Далее будут рассмотрены более подробно результаты, полученные на собаках.

При внутривенном введении собакам серотонина в дозах примерно 10 мкг/кг и больше наблюдалось снижение клубочковой фильтрации, диуреза и натрийуреза, но почечный кровоток усиливался. Это отчасти противоречило данным Corcoran еt аl. (1954) об отсутствии выраженного влияния серотонина на фильтрацию, а также реабсорбцию натрия и воды при несколько усиленном почечном кровотоке, хотя диурез после водной нагрузки был несколько угнетен. Вероятно, эффекты серотонина в большой степени зависят от применяемых доз, так как при введении доз порядка 50—100 мкг/кг у собак наблюдалось отчетливое снижение диуреза, натрийуреза, фильтрации и почечного кровотока, что указывает на увеличение сопротивления стенки сосудов в почках (Тотрова Э. А., Пронина Н. Н., 1974) . Общепризнано, что это влияние на почечные сосуды прямое, тогда как изменение диуреза некоторые авторы считают косвенным, поскольку при введении серотонина в почечную артерию они не отметили снижения диуреза. Предполагалось, что антидиуретическое действие серотонина осуществляется через гипофиз, но позже выяснилось, что это не так. В частности, было показано, что унитиол усиливает торможение диуреза после водной нагрузки, вызванное питуитрином, но не влияет на антидиуретическое действие серотонина у крыс. Кроме того, было сделано предположение относительно значения надпочечников б эффекте серотонина, поскольку при его введении собакам под наркозом в малой дозе (5—10 мкг/кг в 1 мин) снижается диурез без изменений гемодинамики, чего не наблюдается у адреналэктомированных животных. При увеличении дозы до 20 мкг/кг/мин наступал тот же эффект, но снижается и фильтрация. При введении в почечную артерию собаки серотонин вызывает односторонний антидиурез и снижение фильтрации, а также экскреции водородных ионов (Стрикаленко Т. В., Кокошук Г. И., 1974). Все же трудно сказать, имеются ли в канальцевом эпителии серотониновые рецепторы. По наблюдениям Э. А. Тотровой и Н. Н. Прониной (1974), дигидроэрготамин, блокирующий наряду с а-адренорецепторами также и серотониновые рецепторы, предупреждает антидиуретическое действие серотонина, но другие а-адреноблокаторы (тропафен, фентоламин) таким действием не обладают. Эти данные указывают на заинтересованность D-серотониновых рецепторов в реализации эффекта серотонина по крайней мере в отношении почечных сосудов.

В отношении ренального действия серотонина у людей также нет четких данных. Наиболее постоянным эффектом является снижение почечного кровотока и незначительное уменьшение фильтрации, вследствие чего фильтрационная фракция нарастает. Это говорит за преимущественное сужение эфферентных артериол. Что касается диуреза, то одни авторы не отметили его изменений, другие наблюдали кратковременное и небольшое снижение. Более выражено снижение экскреции натрия, которое автор считает результатом прямого действия серотонина на канальцевый транспорт этого катиона.

2. Действие гистамина

Согласно данным литературы, гистамин вызывает значительное торможение диуреза после водной нагрузки у мышей (Дяблова П. Е., 1958), крыс и собак в дозах, не влияющих резко на гемодинамику. При этом фильтрация и выделение хлоридов не изменяются. Было высказано предположение, что антидиуретическое действие гистамина зависит от стимуляции нейрогипофиза. Действительно, у собак с несахарным диабетом изменений под влиянием гистамина не отмечается. При перфузии изолированного гипофиза гистамин повышал нейросекрецию, которая определялась, правда, по окситотической активности перфузата; в то же время гистамин оказывал некоторое антидиуретическое действие и у гипофизэкто-мированных собак, в связи, с чем допускается наличие другого, не связанного, с гипофизом, механизма торможения диуреза (А. А. Белоус, 1955). При введении собакам гистамина на фоне диуреза после, водной нагрузки наряду с антидиуретическим действием наблюдалось повышение активности гиалуронидазы в моче, что было отмечено также под влиянием питуитрина (Яременко М. С., Кущ Н. П., 1966). Авторы, однако, оставляют открытым вопрос, означает ли это, что гистамин действует через АДГ или же прямо на почку, поскольку он способен активировать гиалуронидазу in vitro.

В. И. Сидоркин (1968) подтвердил торможение диуреза после водной нагрузки у собак при подкожном введении 0,05 мг/кг гистамина, причем его эффект снижался антигистаминным препаратом димедролом, что соответствует ранее сделанным наблюдениям на мышах (Дяблова П. Е., 1958). Для выяснения механизма действия гистамина на диурез и выделение натрия было предпринято (насколько нам известно, впервые) исследование на собаках, когда препарат вводили в почечный кровоток (Г. Д. Аникин, 1965). В дозах 0,3— 9 мкг/кг/мин гистамин при инфузии в течение 10— 20 мин вызывал на соответствующей почке повышение натрийуреза и диуреза. Экскреция калия возрастала менее существенно. Клубочковая фильтрация не изменялась.

Следовательно, прямое действие гистамина на почки заключается в угнетении канальцевой реабсорбции натрия и воды и, по-видимому, связано с влиянием на Нргистаминовые рецепторы. Это говорит в пользу того, что антидиуретический эффект гистамина, наблюдаемый при резорбтивном действии, является непрямым. Он осуществляется, вероятно, как считают большинство авторов, при участии АДГ. Отметим еще, что большие дозы гистамина могут тормозить диурез вследствие резких изменений гемодинамики, что отмечалось еще Dale, Laidlaw (1910). В приведенных опытах Г. Д. Аникина при введении в почечную артерию гистамина в дозе 20 и более мкг/кг/мин наблюдалось торможение диуреза вплоть до анурии.

3. Действие простагландинов

В 60-х годах внимание исследователей привлекла новая группа биологически активных веществ — простагландины. Выяснилось, что некоторые из них синтезируются в почках и оказывают выраженное влияние на их функцию. В последние годы опубликовано большое число обзоров, посвященных этой интересной и перспективной в практическом отношении группе веществ, в том числе значению простагландинов для функции почек. В этом разделе мы приведем лишь важнейшие материалы из нашего предыдущего обзора, а также данные литературы, которые в нем не упоминались.

В почках кроликов было обнаружено 3 простагландина (ПГ): Е2, F2 и А2. Затем они были выделены из почек собак. Простагландины синтезируются и локализуются главным образом в мозговом слое почек, в корковом веществе их почти нет. Это соответствует представлению о роли простагландинов в регуляции мозгового кровотока. Инактивация простагландинов происходит в незначительной степени в почках, но главным образом в легких. Это относится к группам Е и F. Простагландины группы А значительно более стойки.

При введении в почечную артерию собаки 2 мкг/мин ПГЕ1 и ПГА1 наблюдалось повышение диуреза, выделения натрия и почечного кровотока. Системное артериальное давление и фильтрация не изменились. ПГF2 не оказал заметного влияния на почечные показатели.

При введении в почечную артерию собаки эффективных доз простагландинов изменений фильтрации не наблюдали. ПГА1 значительно повышал почечный кровоток, хотя артериальное давление несколько снижалось, но слабо влиял на экскрецию электролитов и диурез, ПГF2, наоборот; усиливал диурез и выделение натрия, калия и кальция при несущественном изменении почечного кровотока. ПГЕ2 повышал кровоток, экскрецию воды и электролитов, причем его эффект был выражен наиболее сильно. ПГЕ2, в отличие от ПГD2, не повышал диурез и натрийурез, но усиливал почечный кровоток.

Многократно отмечалось, что гипертония, возникающая при сужении почечной артерии, становится стойкой при удалении интактной почки. В противном случае кровяное давление сравнительно быстро нормализуется. Возникло предположение, что, помимо ренина, в почках образуются противоположно действующие депрессорные вещества. Действительно, введение животным с почечной гипертонией экстрактов мозгового слоя почек улучшало течение заболевания и вело к снижению гипертензии. Затем выяснилось, что в этих экстрактах содержатся простагландины, которые можно считать своеобразными почечными гипотензивными гормонами, и главным среди них является ПГЕ2. Простагландины могут оказывать лечебный эффект при экспериментальной почечной гипертонии у кроликов, собак и крыс.

Установлено, что при острой ишемии почки собаки в ней образуется повышенное количество простагландинов, причем они не полностью идентичны тем, которые синтезируются интактной почкой. Простагландины образуются в почках и в ответ на введение в почечную артерию норадреналина, а также на электрическое раздражение почечных нервов.

Простагландины играют, вероятно, определенную роль в патогенезе почечной гипертонии. Согласно наблюдениям А. А. Некрасовой и др. (1968), при доброкачественной экспериментальной гипертонии у кроликов, вызванной ишемией одной почки при интактной второй, по мере нормализации кровяного давления происходило повышение синтеза простагландинов. Если же вторая почка была удалена, то возникала более стабильная гипертония с выраженным снижением содержания простагландинов в почке, что и явилось, вероятно, одним из патогенетических факторов развития гипертонии. Болгарская исследовательница Л. Л. Сомова (1971) в опытах на крысах е экспериментальной почечной гипертонией и удаленной интактной почкой наблюдала увеличение содержания простагландинов в почке в течение длительного времени, но затем оно снижалось при сохраняющемся высоком уровне кровяного давления. По-видимому, условия для стабилизации гипертензии создаются истощением возможностей синтеза простагландинов. Это соответствует неоднократно высказывавшемуся предположению, что с дефицитом простагландинов связан патогенез гипертонии.

Неясным остается вопрос о взаимоотношении простагландинов и ренина. В почках кроликов найдена обратная зависимость между содержанием ренина и простагландинов: увеличение уровня последних сопровождалось снижением активности ренина (Некрасова А. А. и др., 1970). В то же время имеются указания о повышении содержания ренина в плазме у собак после введения в аорту выше отхождения почечных артерий ПГЕ1. Авторы считают это следствием потери натрия, вызванной введением простагландина. X. М. Марков и В. Г. Пинелис (1973) также наблюдали повышенное образование ренина в почках после введения собакам в почечную артерию ПГА1 (2,5 мкг/мин в течение 30 минут). Имеется указание также об увеличении активности ренина в крови почечной вены после введения ПГЕ2 и ПГD2. При вливании в почечную артерию ангиотензина II в дозе от 0,5 до 10 нг/кг в 1 минуту происходило пропорциональное дозам снижение почечного кровотока данной почки и повышение синтеза простагландинов в обеих почках. Это был в основном ПГЕ2 который обнаруживали и в крови, оттекающей от почек больного с нефрогенной гипертонией. Ангиотензин стимулировал образование простагландинов также в изолированной почке кролика. Этот эффект снимался антиметаболитом ангиотензина. У людей повышенное потребление натрия приводило к снижению содержания ренина и ПГА в плазме, а при ограничении соли уровень обоих метаболитов повышался. Содержание простагландинов Е и F не изменялось. Однако введение в почечную артерию собаки гипертонических растворов хлорида натрия повышало содержание ПГЕ в оттекающей из почки крови. Эффект был специфичен для натрия, так как введение вместо него маннитола или декстрозы не изменяло выделение ПГЕ. Если за 15 минут до введения хлорида натрия собака получала 50 мг индометацина, существенных изменений концентрации ПГЕ в почечной вене не отмечалось. Следовательно, натрий стимулирует образование ПГЕ. Установлена способность простагландинов и особенно ПГЕ2 при введении в почечную артерию снимать на соответствующей почке сосудосуживающий и антидиуретический эффект ангиотензина, введенного внутривенно.

Таким образом, можно считать, что при почечной ишемии активация ренин-ангиотензиновой системы стимулирует биосинтез простагландинов в почках, особенно ПГЕ2. Последний смягчает эффекты ангиотензина и по существу является модулятором его внутрипочечного действия, так как усиливает почечный кровоток и увеличивает экскрецию натрия, о чем будет подробнее сказано далее. Что касается механизма сосудорасширяющего действия, то он, по-видимому, связан с непосредственным влиянием на гладкую мускулатуру сосудов и зависит от изменения транспорта натрия через мембрану клетки, что в свою очередь отражается на активном переносе кальция из миофибрилл в саркоплазматический ретикулум.

Перейдем к влиянию простагландинов на мочеотделительную функцию почек. При введении ПГЕ1 ПГЕ2, ПГА внутривенно или непосредственно в почечный кровоток, в том числе в дозах, недостаточных для гипотензивного действия, многие авторы наблюдали повышение диуреза и натрийуреза, а также клиренса "осмотически свободной" воды при неизменной фильтрации. Не только введение простагландинов извне, но и стимуляция образования эндогенных простагландинов путем введения в почечную артерию их предшественника — арахидоновой кислоты — повышала экскрецию электролитов. Почечный кровоток при этом изменялся в меньшей степени. Ренальные эффекты арахидоновой кислоты предотвращались введением ингибитора синтеза простагландинов (эйкозатетраэнойная кислота), не влияющего на действие ПГЕ2. Механизм этих ферментов может зависеть от влияния простагландинов на почечное кровообращение или от прямого действия на транспортные процессы в канальцах. Рассмотрим обе возможности.

Некоторые исследователи обратили внимание на усиление почечного кровотока под влиянием простагландинов при отсутствии изменений общей гемодинамики, что указывает на избирательное влияние их на сосуды почек. Действительно, пороговая доза, расширяющая сосуды почек, оказалась в несколько раз меньше той, которая вызывает сходный эффект на сосудах кишечника. У больных с гипертонией ПГА в дозах, не изменяющих артериальное давление, увеличивает почечный кровоток.

Увеличение почечного кровотока может вести к усилению натрийуреза различными путями. Так, имеются данные о преимущественном усилении мозгового кровотока (снижение экстракции ПАГ), что может нарушить концентрирующий механизм, вызвав уменьшение осмотического градиента. Например, опубликованы данные о снижении концентрационного градиента сосочков. Известно, что и другие сосудорасширяющие средства могут усиливать натрий-урез путем увеличения мозгового кровотока. Другие авторы, изучавшие распределение внутрипочечного кровотока у кроликов с помощью радиоактивных микрошариков, нашли, что инфузия арахидоновой кислоты (предшественника простагландина) в кровоток почек, увеличив экскрецию с мочой ПГЕ2, одновременно повышает отношение юкстамедуллярного кровотока к поверхностному кортикальному. При введении перед инфузией арахидоновой кислоты индометацина (10—20 мг/кг), это отношение, а также выделение ПГЕ2 снижалось. Следовательно, эндогенный ПГЕ2 принимает участие в регуляции внутрипочечного кровотока. Угнетение биосинтеза простагландинов индометацином приводило к перераспределению почечного кровотока из внутреннего коркового и, по-видимому, из мозгового вещества к наружному корковому веществу. Интересно, что если стимуляция эндогенных простагландинов у собак (введение в почечную артерию арахидоновой кислоты) вело к увеличению кровотока и снижению сосудистого сопротивления только внутренней корковой зоны, то введение ЛГЕ2 увеличивало кровоток в обеих зонах коркового вещества. Это подтверждает участие эндогенных простагландинов в регуляции внутри-почечного кровотока. Наряду с этим имеются указания об усилении под влиянием простагландинов кортикального кровотока без изменений мозгового, Авторы считают, что существенное значение для снижения реабсорбции натрия имеют физические факторы и прежде всего изменение гидростатического давления в перитубулярных капиллярах проксимального отдела канальцев. Такого же мнения придерживаются и другие исследователи, которые вводили в почечную артерию собак ПГЕ1 и ПГА1.

Следует отметить, что физическим факторам придается важное значение и при объяснении натрийуретического действия других сосудорасширяющих веществ, например ацетилхолина, о чем говорилось в предыдущей главе. Thompson и др. (1971) наблюдали при введении в почечную артерию ПГЕ или ацетилхолина наряду с усилением диуреза и натрийуреза также увеличенную экскрецию кальция и магния, объясняя это общим механизмом угнетения реабсорбции всех катионов (фильтрация не менялась) под влиянием физических факторов в перитубулярном русле, изменившихся, при усилении кортикального кровотока. Некоторые авторы отмечают сходство между эффектами простагландинов и действием натрийуретического фактора в результате расширения внеклеточного пространства после вливания изотонических растворов. При этом имеется указание на то, что введение в почечную артерию ПГЕ. как и расширение внутрисосудистого объема, не вызывает заметного перераспределения кровотока в сторону коркового или мозгового вещества.

Наряду с усилением почечного кровотока в механизме натрийуретического и диуретического действия простагландинов могут принимать участие и другие факторы, в частности прямое влияние на канальцевый аппарат. Так, на изолированных собирательных трубках кролика показано, что ПГЕ1 снижает влияние АДГ на проницаемость для воды. В пользу этого говорят также опыты, в которых обнаружено, что ПГЕ1 тормозит действие АДГ на осмотический транспорт воды через стенку изолированного мочевого пузыря жабы, но, подобно АДГ, повышает транспорт натрия через стенку пузыря, причем это действие усиливается теофиллином и связано со стимуляцией аденилатциклазы, поскольку количество цАМФ в ткани увеличивается. Вместе с тем угнетение осмотического транспорта воды и конкуренцию с АДГ можно было объяснить торможением аденилатциклазы. Авторы предполагают, что в стенке пузыря есть два вида аденилатциклазы: один, связанный с транспортом натрия, другой — ответственный за проницаемость для воды. Стимуляция транспорта натрия под влиянием ПГЕ1 отмечена и в опытах на изолированной коже лягушки. Ozer и Sharp (1972) также объясняют способность ПГЕ1 и ПГЕ2 понижать проницаемость стенки мочевого пузыря для воды угнетением активности аденилатциклазы. Антагонистические отношения между простагландинами и АДГ проявляются также на целостных животных. В опытах на собаках показано, что индометацин и ацетилсалициловая кислота угнетающие биосинтез простагландинов, усиливают влияние АДГ на осмотический транспорт воды.

Острые опыты, проведенные на гидратированных крысах, а также хронические опыты на собаках на фоне водной нагрузки показали, что индометацин повышает способность АДГ концентрировать мочу и увеличивать содержание цАМФ в мозговом веществе почек крыс. Индометацин не оказывал самостоятельного действия на почки и не влиял на активность фосфодиэстеразы, но значительно снижал содержание простагландина Е в мозговом веществе почки. На основании этих экспериментов высказывается мнение, что простагландины могут играть физиологических модуляторов действия АДГ на почки.

Итак, приведенные данные в отношении влияния простагландинов на транспорт воды в модельных опытах согласуются с данными, полученными в опытах на животных, но это не относится к натрию, поскольку введение простагландинов в почечную артерию, как уже указывалось, приводит, наоборот, к снижению его транспорта. Об этом же говорят исследования, проведенные с использованием метода микропункции. Так, Kauker (1973), вводя ПГА2 в аорту крысам, наблюдал ослабление реабсорбции в проксимальном отделе канальца при неизменной фильтрации. Другие авторы наблюдали после внутривенного введения ПГЕ2 и ПГА1 снижение реабсорбции натрия в дистальном отделе. По-видимому, еще нельзя определенно сказать, связано ли угнетение транспорта натрия в канальцах (т. е. эффект, противоположный наблюдаемому в модельных опытах) с непосредственным действием простагландинов на клетку или это результат рассмотренных нами ранее гемодинамических изменений в почках. В последнее время начали появляться экспериментальные данные и в пользу непосредственного действия. Так, при инкубации со срезами коркового и наружного мозгового вещества почек кроликов ПГЕ1 и ПГЕ2 снижали потребление кислорода, окисление глюкозы и уровень Nа, К-АТФазы, что может лежать в основе снижения реабсорбции натрия. В опытах с микропункцией на собаках при введении в почечную артерию ПГЕ1 и ПГЕ2 наблюдалось расширение сосудов, сопровождающееся повышением гидростатического и снижением онкотического давления в перитубулярных капиллярах и интерстиции, но эти изменения были, видимо, недостаточны для угнетения проксимальной реабсорбции, так как оно имело место лишь при введении ПГЕ1, но не ПГЕ2 и было слабо выражено. Авторы объяснили это действие ПГЕ1 влиянием на активный транспорт натрия. Отметим, также, что ПГЕ1 оказался способным снизить транспорт натрия и в стенке кишечника по направлению от слизистой оболочки к серозной.

Таким образом, в настоящее время имеются данные о двух механизмах влияния простагландинов на диурез и выделение натрия: один связан с усилением почечного кровотока, второй — с прямым влиянием на канальцевый транспорт, связанным с изменением синтеза цАМФ. Остается добавить, что речь идет о простагландинах групп Е и А. Что касается группы F, то она действует на почки в некоторых отношениях противоположно. Например, ПГF2 при внутривенном введении несколько снижает диурез, а при пропускании через почку резко уменьшает кровоток. При его комбинации с ПГЕ1 кровоток не снижается, а даже увеличивается, что указывает на антагонизм между ПГF2 и ПГЕ1 в отношении почечных сосудов.

ЛИТЕРАТУРА

Фармакология почек и ее физиологические основы Е.Б. Берхин. – М.: Медицина,1979.

Физиология почек А. Вандер Санкт-Петербург, 2000.