Л.С. Страчунский, Р.С. Козлов
Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол, Бактрим, Бисептол, Септрин) - один из наиболее известных антибактериальных препаратов для лечения легких и средне-тяжелых внебольничных инфекций дыхательных и мочевыводящих путей, кишечных инфекций. Кроме того, его нередко используют и при внутрибольничных инфекциях. Ко-тримоксазол вызывает большое число нежелательных реакций, в связи с чем целессобразно обсудить современные взгляды на применение этого препарата.
Триметоприм, как и сульфаниламиды, принадлежит к группе антифолиевых препаратов, в терапевтической концентрации тормозящих синтез фолиевой кислоты у прокариотов и не нарушающих его у человека. Это связано с тем, что бактериальная дигидрофолатредуктаза (ДГФР) в 50000–100000 раз чувствительнее к триметоприму, чем ДГФР животных и человека. "Сердцем" комбинации является триметоприм. Учитывая сходный механизм действия, сульфаметоксазол был выбран из-за близости фармакокинетических параметров. Триметоприм можно использовать и с другими сульфаниламидами, например, с сульфамонометоксином (Сульфатон).
В течение более 20 лет из руководства в руководство приводятся два главных достоинства комбинации триметоприма с сульфаметоксазолом: (1) синергизм компонентов и, как результат, бактерицидное действие комбинации; (2) более медленное развитие резистентности. Однако, оба утверждения не имеют под собой достаточных оснований. Соотношение 1 части триметоприма к 5 частям сульфаметоксазола было выбрано для того, чтобы в сыворотке их соотношение составляло 1:20 соответственно. Именно в этом случае invitro отмечается максимальный синергизм двух препаратов в отношении патогенных бактерий [24]. Однако этот фундаментальный принцип "конструирования" ко-тримоксазола в настоящее время серьезно оспаривается [6]. Во-первых, большинство клинических ситуаций, когда назначают ко-тримоксазол, не сопровождается бактериемией, поэтому большее значение имеет их соотношение в тканях и биологических жидкостях помимо крови. Из-за различной липофильности объем распределения триметоприма (около 100л) более чем в 12 раз превосходит объем распределения сульфаметоксазола (около 8л), поэтому соотношение концентраций препаратов в тканях значительно отличается от 1:20. В моче, например, оно может достигать 1:1; при этом какой-либо синергизм отсутствует. Во-вторых, синергизм может иметь реальное значение для микроорганизмов более чувствительных к сульфаниламидам, чем к триметоприму. Однако дозы и соотношение компонентов не всегда являются оптимальными, что требует, например, как минимум удвоения стандартных доз ко-тримоксазола при гонорее или бруцеллезе. Поэтому предлагалось для лечения гонореи использовать соотношение триметоприма к сульфаметоксазолу 3:1 [25]. Таким образом, синергизм в основном является лабораторным феноменом и не имеет какого-либо существенного значения для клинической эфективности ко-тримоксазола [6]. Триметоприм, возможно, замедляет развитие резистентности к сульфаниламидам [6]. Однако, повышение чувствительности к сульфаниламидам можно также объяснить снижением селективного давления вследствие уменьшения их использования.
Сульфаниламидный компонент ко-тримоксазола в большинстве клинических ситуаций не представляет ценности, что связано с высокой резистентностью вне- и внутребольничной микрофлоры к сульфаниламидам. Фактически преимущество ко-тримоксазола над триметопримом показано только при пневмоцистной инфекции [6]. Кроме того, именно сульфаниламидный компонент представляет риск тяжелых нежелательных реакций и лекарственных взаимодействий, которые особенно часто встречаются у больных с хроническими заболеваниями и пожилых людей [6]. Вот почему с 1973 г. триметоприм стали применять для монотерапии различных инфекций.
После приема внутрь триметоприм хорошо всасывается. При приеме внутрь обычной дозы триметоприма (160мг) концентрация в сыворотке достигает пика (2мг/л) через 1–2ч, период полувыведения составляет 9–13ч. Ввиду своей липофильности триметоприм быстро и хорошо распределяется в различных органах и тканях, особенно высокие концентрации отмечаются в печени, почках, простатической жидкости и вагинальном секрете. При воспаленных мозговых оболочках триметоприм, как и сульфаметоксазол, хорошо проникает в ЦНС, где его концентрация составляет 25–40% от сывороточной. Триметоприм выводится преимущественно с мочой и меньше с желчью; 60–80% дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24ч, а метаболиты обладают биологической активностью. Концентрация триметоприма в моче во много раз превышает ингибирующую концентрацию для большинства уропатогенов. По степени всасывания и экскреции сульфаметоксазол близок к триметоприму. При почечной недостаточности выведение сульфаметоксазола и триметоприма замедляется до 20–30ч и более, что требует изменения схемы применения. Оба препарата удаляются при гемодиализе.
Вторым антифолиевым препаратом, применяемым в клинической практике с 1993г., является бродимоприм. Он имеет сходный спектр активности с триметопримом, но отличается от него по физико-химическим и фармакокинетическим свойствам, в частности более длительным периодом полувыведения (35ч). Опыт применения бродимоприма пока очень ограничен [5].
Триметоприм обладает выраженной бактерицидной активностью в отношении многих грамположительных кокков и грамотрицательных палочек. Сульфаметоксазол более активен, чем триметоприм только против N.gonorrhoeae, Brucella spp., N.asteroides, C.trachomatis. Ко-тримоксазол имеет широкий спектр активности и действует на многие грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы ( табл.1). Активность ко-тримоксазола в отношении госпитальных штаммов грамотрицательных бактерий, таких как энтеробактер, ацинетобактер, морганелла и др. вариабельна.
Табл. 1. Спектр активности ко-тримоксазола
|
* Включая штаммы, продуцирующие b-лактамазы.
В зависимости от чувствительности к триметоприму и сульфаниламидам W.Brumfitt и J.Hamilton-Miller (1994) разделили микрофлору на 4 категории ( табл.2). К I категории относятся бактерии, для которых invitro показан синергизм между триметопримом и сульфаметоксазолом, но клинически он не подтвержден. Во II категорию включены микроорганизмы, более чувствительные к сульфаниламидам, чем к триметоприму. К III категории отнесены бактерии, резистентные к обоим компонентам и их комбинации. И, наконец, к IV категории относятся микрорганизмы, чувствительные к триметоприму, но резистентные к сульфаниламидам: энтерококки, сульфаниламид-резистентные штаммы кишечных палочек. Для бактерий, входящих в IV категорию, нет никаких микробиологических оснований для дополнения триметоприма сульфаниламидами.
Табл. 2. Распределение микрофлоры в зависимости от чувствительности к триметоприму и сульфаниламидам [6]
|
P.Huovinen и соавт. заметили: "Триметоприм в виде монотерапии или в комбинации с сульфаметоксазолом является довольно эффективным и недорогим препаратом. В последние годы отмечено драматическое увеличение резистентности к триметоприму на фоне резистентности к сульфаметоксазолу. Механизмы возникновения резистентности и ее распространенность среди патогенных бактерий показывают значительную эволюционную адаптацию к триметоприму и сульфаметоксазолу" [2].
Проведенное нами исследование показало, что отечественная среда АГВ непригодна для определения чувствительности к ко-тримоксазолу [30]. Ввиду высокого содержания в АГВ тимидина не образуются зоны подавления вокруг дисков, что может привести к неправильной трактовке результатов и выявлению ложной резистентности. При определении чувствительности к ко-тримоксазолу следует использовать агар Мюллер-Хинтона и диски, содержащие 1,25мкг триметоприма и 23,75мкг сульфаметоксазола [32].
Сульфаниламиды, являясь структурными аналогами пара-аминобензойной кислоты, действуют как конкурентные ингибиторы дигидроптероатсинтетазы, необходимой для биосинтеза фолатов. В результате нарушается образование дигидроптероевой кислоты – промежуточного продукта синтеза фолиевой кислоты, которая является субстратом для синтеза нуклеиновых кислот бактерий. Наиболее частым механизмом резистентности к сульфаниламидам у клинических штаммов грамотрицательных бактерий является плазмидная резистентность, обусловленная наличием альтернативных сульфаниламид-резистентных вариантов дигидроптероатсинтетазы. Хромосомные мутации гена dhps, кодирующего дигидроптероатсинтетазу, описанные у N.meningitidis, S.pneumoniae, B.subtilis, ведут к резистентности к сульфаниламидам [14].
Триметоприм является конкурентным ингибитором дигидрофолатредуктазы и нарушает один из этапов синтеза нуклеиновых кислот – образование тетрагидрофолиевой кислоты из дигидрофолиевой. Существует три хромосомно-детерминированных механизма резистентности к триметоприму: (1) потеря потребности в тимине; (2) гиперпродукция дигидрофолатредуктазы; (3) нарушение проницаемости клеточной стенки. Четвертым механизмом является плазмидная устойчивость вследствие выработки триметоприм-резистентных вариантов дигидрофолатредуктазы, обусловливающая высокий уровень резистентности к триметоприму [2].
Ко-тримоксазол очень широко используется для лечения инфекций дыхательных путей, поэтому большой интерес представляет собой проблема резистентности основных бактериальных возбудителей этих инфекций. Пенициллин-резистентные пневмококки устойчивы к ко-тримоксазолу в 75% случаев, а цефотаксим-резистентные – в 95% [28]. В целом, промежуточный уровень резистентности к ко-тримоксазолу (МПК 1–2мкг/мл) отмечается у 18% пневмококков, а высокий (МПК≥4мкг/мл) – у 7%. Хотя полирезистентные штаммы S.pneumoniae обычно резистентны к ко-тримоксазолу, пенициллин-чувствительные штаммы обычно чувствительны к этой комбинации [18]. Резистентность к ко-тримоксазолу отмечается как у S.aureus (особенно госпитальных штаммов), так и коагулазонегативных стафилококков. В международной коллекции штаммов 28% метициллин-резистентных S.aureus (MRSA) резистентны к триметоприму и 35% – к сульфаметоксазолу [12]. По данным многоцентровых исследований в Европе было установлено, что уровень резистентности H.influenzae к ко-тримоксазолу наиболее высокий в Испании (41%) и Италии (12%), в то время как в других странах он не превышал 8% [11]. В США только 0,7% штаммов H.influenzae устойчивы к ко-тримоксазолу. Уровень резистентности Moraxella (Branhamella) catarrhalis, которая является третьим по частоте возбудителем инфекций дыхательных путей, еще ниже, чем у H.influenzae и S.pneumoniae [18]. Гонококки с хромосомным типом резистентности к пенициллину часто устойчивы к ко-тримоксазолу [21]. При исследовании резистентности к ко-тримоксазолу более 20000 штаммов E.coli и 5000 штаммов K.pneumoniae уровень резистентности к этой комбинации составил в Средней Азии 41% у E.coli и 23% у K.pneumoniae, причем уровень резистентности в Азии значительно выше, чем в США и Западной Европе [17]. Резистентность к ко-тримоксазолу возбудителей инфекций мочевыводящих путей возросла в Англии с 1971г. по 1992г. с 3,4% до 21,5% во внебольничных учреждениях и с 16,1% до 29,5% в стационарах [7]. В Дании резистентность E.coli увеличилась с 14,5% в 1972г. до 28% в 1992г., а грамотрицательной флоры в целом до 25% [7]. Тем не менее, чувствительность к ко-тримоксазолу остается достаточно высокой (выше, чем к ампициллину и тетрациклину), что позволяет рекомендовать его для лечения этих инфекций [7]. Ко-тримоксазол долгое время был препаратом выбора для лечения шигеллеза (дизентерии). В настоящее время резистентность шигелл к препарату резко возраста. В 70-х – начале 80-хгг. уровень резистентности сред шигелл был минимальным; уже в 1983-84гг. резистентность достила 4–17%, в 1985 – 7–21%, а несколько позднее резистентность к триметоприму составила 52% (в зависимости от вида) [19].
Среди сальмонелл уровень резистентности к ко-тримоксазолу достаточно низок. Наибольшая устойчивость отмечается у S.typhimurium: в 1981г. резистентность к сульфаметоксазолу в Англии составляла 26%, в 1988г. – 30%; к триметоприму – 8 и 11% соответственно. У S.enteritidis и S.virchow резистентность была значительно меньше: от 2 до 14% и от