Эффективность тианептина (коаксила) при депрессивных расстройствах невротического и субпсихотического уровня

Депрессия характеризуется разнообразием клинических форм и проявлений, сочетаясь с различными симптомами и синдромами, в том числе с тревожными, соматическими, ипохондрическими.
Несмотря на большое количество антидепрессантов, имеющихся в распоряжении психиатров, лечение перечисленных состояний требует чаще всего комбинирования антидепрессантов с анксиолитиками и другими препаратами. Поэтому поиск новых средств, сочетающих в себе различные эффекты, представляется весьма актуальным. Из современных антидепрессантов привлекает внимание тианептин (коаксил), проявляющий специфическую нейробиологическую активность в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе и гиппокампе. В отличие от других антидепрессантов коаксил усиливает обратный захват серотонина при однократном и длительном применении [1], что клинически проявляется своеобразием психотропных эффектов. Наряду с антидепрессивным действием он обладает анксиолитическим и рединамизирующим эффектом в отсутствие седативных свойств и отрицательного влияния на когнитивные процессы [1–3].
По данным экспериментальных и клинических научных исследований, тианептин повышает устойчивость к стрессу. Адаптогенный эффект коаксила проявляется в способности понижать реактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы в ответ на стресс. Тормозя секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ) и у и глюкокортикоидов, коаксил, с одной стороны, препятствует их избыточной концентрации, оказывающей повреждающее воздействие на нейроны регуляторных областей мозга, а с другой – ослабляет вызванные стрессом нарушения эмоций и поведения. При торможении тианептином избыточной активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы восстанавливается нормальное взаимодействие, построенное по принципу обратной связи, между эндокринной и лимбической системами, которое нарушается при депрессии [3–5].
Коаксил посредством взаимодействия с глюкокортикоидами и минералокортикоидами через нейрональные рецепторы типа 1 оказывает специфическое действие на гиппокамп, где плотность этих рецепторов особенно высока. Гиппокамп, являясь центром эмоций и познавательной деятельности, управляет эффектами стероидов и генерализованной реакцией организма на стресс. В экспериментальных работах также доказано, что коаксил защищает клетки гиппокампа от негативных последствий стресса повышением содержания нейротрофического фактора [6] и предотвращает атрофию апикальных дендритов пирамидных клеток [7]. Благоприятное воздействие коаксила на функции гиппокампа клинически проявляется в положительном влиянии на когнитивные процессы (улучшается внимание, способность к обучению).
Наличие антидепрессивного, противотревожного и рединамизирующего эффектов доказано и продемонстрировано в целом ряде клинических исследований [8–10]. По антидепрессивной активности препарат приравнивается к известным антидепрессантам: амитриптилину, лудиомилу и флуоксетину [9, 11, 12]. Однако наличие анксиолитического и адаптогенного действия, отсутствие седативного эффекта, минимум побочных явлений и хорошая переносимость коаксила представляют безусловный интерес для более широкого использования этого препарата в психиатрической практике, особенно в случаях возникновения депрессивных реакций в условиях стресса, а также при различных сочетаниях депрессивных и соматовегетативных расстройств [8, 13–15].
Цель настоящего исследования – изучение эффективности тианептина при депрессивных и тревожно-депрессивных расстройствах различного генеза и степени выраженности. В задачи входило: оценка эффективности тианептина при лечении больных с депрессией невротического и субпсихотического уровня; изучение динамики аффективных и соматовегетативных проявлений депрессии; определение частоты и характера побочных действий препарата.

Материал и методы исследования
Исследование проводилось в стационарных и амбулаторных условиях клиники психиатрии им. С.С.Корсакова Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова. До назначения препарата все пациенты подвергались тщательному психическому и соматоневрологическому обследованию. Психический статус определяли традиционным клиническим методом. Тяжесть и выраженность депрессии, а также динамику аффективных нарушений под влиянием приводимой терапии оценивали с помощью шкал Гамильтона и Монтгомери–Асберг.
Оценку психического и соматического состояния пациента производили на 7, 14, 28 и 42-й день исследования. Для изучения побочных эффектов препарата учитывали также показатели массы тела, артериального давления, частоты сердечных сокращений, ЭКГ, ЭЭГ, общих анализов крови, мочи и дополнительных биохимических гематологических исследований.
Коаксил назначали после отмены предшествующей терапии в стандартной дозировке 37,5 мг/сут (в 3 приема) или 25 мг/сут для пожилых пациентов (в 2 приема). Длительность лечения составляла от 6 нед до года. Часть больных была обследована катамнестическим методом спустя 1 год после начала терапии. Во время исследования не допускали назначения других антидепрессантов. Разрешалось использование транквилизаторов, преимущественно в качестве снотворных средств, а также препаратов для лечения сопутствующих соматических заболеваний.
Статистическую обработку результатов производили с помощью непараметрических методов.
Выборку исследования составили 72 пациента в возрасте от 17 до 76 лет с явным преобладанием женщин (70,8%). Депрессия невротического уровня была диагностирована у 55 пациентов (16 мужчин и 39 женщин). По шкале Гамильтона для оценки депрессии критерием включения явился показатель от 7 до 16 баллов. Средний уровень выраженности депрессии составил 13,8+0,2 балла. В эту группу были включены больные с невротической депрессией 31 человек, дистимией (хронической депрессией) – 9 человек, климактерической депрессией – 15 человек. Последняя подгруппа была представлена женщинами с патологически протекающим климактерическим синдромом с выраженными депрессивными и тревожно-депрессивными нарушениями. У всех этих больных помимо аффективной симптоматики большое место занимали вегетососудистые проявления, характерные для так называемого типичного климактерического синдрома (приливы жара, потливость и др.) и атипичного его варианта (психовегетативные пароксизмы).
Основную массу больных с депрессией невротического уровня составляли впервые заболевшие пациенты (исключением являлись больные с дистимией). Из впервые заболевших 30 (65,2%) пациентам ранее проводилась терапия антидепрессантами и транквилизаторами без видимого эффекта. Все больные с дистимией, как правило, длительно лечились различными психотропными препаратами с переменным успехом.
Эндогенная депрессия была диагностирована у 17 больных, которые и составили вторую группу. Выраженность аффективных расстройств у больных этой группы соответствовала умеренному депрессивному эпизоду (12 человек) или тяжелой депрессии без психотических расстройств (5 человек). По шкале оценки депрессии Монтгомери–Асберг глубина депрессии была не менее 25 баллов. В этой группе выраженные соматические жалобы имели место у 6 больных (циклотимическая депрессия с соматическими жалобами или маскированная депрессия), тревожная депрессия позднего возраста – у 6 пациентов. В этой группе впервые заболевших было 7 больных, у остальных состояние соответствовало реккурентной (4 больных) или циклотимической (6 больных) депрессии. Необходимо отметить, что в ряде случаев депрессивная симптоматика маскировалась соматическими жалобами (6 пациентов).
Всем больным этой группы ранее проводилась терапия антидепрессантами, преимущественно трициклическими или селективными ингибиторами обратного захвата серотонина. При назначении трициклических антидепрессантов у всех больных отмечены побочные эффекты в виде сухости во рту, запоров, тахикардии, тремора, сонливости и др. Кроме того, были выявлены такие осложнения, как задержка мочи (2 больных), копростаз (1 пациентка). При применении флуоксетина довольно часто отмечались головные боли, головокружение, усиление тревоги, нарушение засыпания.

Результаты исследования
Результаты проведенного исследования показали, что коаксил вызвал положительную динамику состояния у всех обследованных больных. В группе больных с депрессией невротического уровня полное выздоровление наблюдали у 83,6% пациентов. Полная редукция депрессивного синдрома отмечена у 87,1% больных с невротической депрессией, у 80% больных с климактерической депрессией и у 77,8% пациентов с дистимией. В целом в группе пациентов с невротической депрессией уровень депрессии, оцениваемый по шкале Гамильтона, снизился к 42-му дню с 13,8±0,2 до 3,6±0,18 (p<0,001) баллов (рис. 1). Наиболее заметная динамика состояния при этом отмечается в течение 2–3-й недели лечения и к концу месяца терапии больные чувствуют себя выздоровевшими. Дальнейшее применение препарата способствовало закреплению достигнутого результата. Исключение составляли больные с дистимией, у которых заметное улучшение состояния наблюдалось в более поздние сроки – на 2-м месяце лечения и требовалось проведение более длительной поддерживающей терапии.

Рис. 1. Динамика депрессии невротического уровня при лечении коаксилом (n=55, p<0,01).

Рис. 2. Динамика эндогенной депрессии при лечении коаксилом (n=17, p<0,05).

Помимо антидепрессивного действия у коаксила проявилась отчетливая активность в отношении тревожных и соматовегетативных расстройств. Так, при невротической депрессии анксиолитический эффект был заметен с первых дней применения препарата. Причем редуцировались не только психические, но и соматические проявления тревоги. Именно за счет быстрой редукции тревожного компонента состояния больные отмечали особенно заметное улучшение самочувствия в течение 1-й и 2-й недели.
В подгруппе больных с климактерической депрессией коаксил оказывал выраженный вегетотропный эффект в отношении приливов и сопутствующих им симптомов. Это свидетельствует о непосредственном влиянии коаксила на патогенетические механизмы развития климактерического синдрома как болезни нарушенной адаптации, т.е. на систему гипоталамус–гипофиз–надпочечники. Подтверждением данного предположения является зависимость эффективности терапии от стадии формирования климактерического синдрома. На начальных этапах болезни (длительность климактерических проявлений до 1 мес) и легкой выраженности соматовегетативных расстройств коаксил оказывает очень быстрое и стабильное действие, что подтверждает его антистрессогенный эффект. При более длительном течении заболевания улучшение состояния происходит более медленно, с постепенной редукцией тяжести и частоты приливов и сопутствующих им аффективных расстройств.
Необходимо отметить, что 5 пациентов с невротической депрессией злоупотребляли алкоголем с целью снятия стресса, тревоги и улучшения настроения. Назначение коаксила этим пациентам способствовало быстрому улучшению психического состояния и устранению почвы для употребления спиртных напитков. Помимо этого, энергизирующий и адаптогенный эффект коаксила помогал приспосабливаться к стрессовым условиям, предупреждая дальнейшее развитие депрессии и уменьшая потребность в алкоголе. Пациенты чувствовали положительное влияние препарата на их состояние и сами стремились к приему коаксила и выполнению всех предписаний врача.
В группе больных с эндогенной депрессией умеренной и тяжелой степени без психотических расстройств заметное улучшение состояния отмечалось у 82,3% больных. При оценке выраженности депрессии по шкале Монтгомери–Асберг отмечена редукция с 32,4±0,8 до 14,0±0,4 балла (p<0,05) к 42-му дню терапии (рис. 2).
Анализ динамики эффективности коаксила показал, что у больных с эндогенной депрессией тревожная симптоматика редуцируется быстрее депрессивной. Однако редукция тревоги не приводит к субъективному ощущению облегчения состояния ввиду сохранения выраженности тоски и других компонентов депрессии.
Катамнестическое обследование пациентов с эндогенной депрессией, климактерической депрессией и дистимией (больные с невротической депрессией выздоровели и в последующем не обращались за помощью) показало, что прием коаксила в качестве поддерживающей терапии способствует стабилизации состояния и препятствует возникновению обострений и рецидивов депрессии.
Переносимость коаксила была хорошей независимо от продолжительности терапии. У исследованных больных не увеличивалась масса тела, не отмечалось отрицательного влияния коаксила на артериальное давление, деятельность сердца и других органов. Побочные явления наблюдались у 5 пациентов. У 3 больных нарушилось засыпание, что было скорригировано назначением гипнотических препаратов или переносом приема коаксила на дневное время. У 2 пациенток пожилого возраста при назначении коаксила появлялась плаксивость, которая исчезала при его отмене. Других побочных эффектов и осложнений зафиксировано не было.

Заключение
Результаты проведенного исследования свидетельствуют о хорошей эффективности коаксила при лечении больных с депрессивными нарушениями невротического и субпсихотического уровня. Это связано с особенностями действия препарата, хорошей переносимостью и возможностью длительного применения даже у больных с сопутствующими соматическими заболеваниями. В отличие от других антидепрессантов коаксил обладает сочетанием нескольких эффектов: антидепрессивного, анксиолитического, энергизирующего и вегетотропного.
Энергизирующее действие коаксила проявляется повышением жизненного тонуса, появлением бодрости и энергии и не сопровождается инверсией аффекта.
Наличие перечисленных свойств коаксила позволяет проводить лечение больным депрессией не только в стационарных, но и в амбулаторных условиях, в том числе назначать терапию работающим пациентам, не снижая, а повышая качество их жизни.

Литература:
1. Mokaer E, Retorri MC, Kamoum A. Pharmacological antidepressive effects and tianeptine-induced 5-HT uptake increase. Clin Neuropharmacol 1988; 11 (Suppl. 2): S33-43/S32-S42.
2. Defrance R, Marey C, Kamoun A. Antidepressant and anxiolytic activities of tianeptine. Ibid.: 574-82.
3. Delalleau B, Dulcire C, Le Moine P, Kamoun A. Analysis of the side effects of tianeptine. Ibid.: 583-9.
4. Delbende C, Tranchand-Bunel D, Tarozzo G. et al. Effect of chronic treatment with the antidepressant tianeptine on the nypothalamo-pituitary-adrenal axis. Eur J Pharmacol 1994; 251: 245-51.
5. Thomas G. Tianeptine in PTSD: a double-blind study ersus placebo. Protocol and methodologycal issues. XI World Congress of Psychiatry, August, 1999; Hamburg.
6. Duman RS. Neurotrophic factors in the action of stress and antidepressant treatment, CINP, Glasgow, 12-16 July, 1998.
7. Uno H, Flugge G, Thieme С, Johren G. et al. Degeneration of the hippocampal pyramidal neurons in the socially stressed tree shrew. Neurosci 1991; Abstr Soc (17): 52.
8. Вейн А.М., Воробьева О.В. Неврологические маски депрессии (эффективность тианептина). Журн. невропатол. и психиатр. 2000; 6: 21-3.
9. Alby JM, Ferrery M, Cabane J. et al. Efficacy of tianeptine (Stablon) in the treatment of major depression and dysthymia, with somatic complaints. Ann Psychiatry 1993; 8 (2): 136-44.
10. Dalery J, Dagens-Lafant V. et al. Value of tianeptine in the treatment of reccurent, unipolar, major depressions. Encephale 1997; 23: 56-64,
11. Guelfy JD, Pichot P, Dreyfus JF. Efficacy of tianeptine in anxious-depressed patients. Results of a controlled multicenter trial versus amitriptyline. Neuropsychobiol 1989; 22: 41-8.
12. Chaby L, Grinsztein A, Weitzman JJ. et al. Etats anxio-depressifs de la femme en periode premenopausique et menopausique. Etude de l'efficacite et de l'acceptabilite de la tianeptine versus maprotiline. Presse Med 1993; 22: 1133-8.
13. Андрусенко М.П., Шешенис В.С., Яковлева О.Б. Использование тианептина (коаксила) при лечении поздних депрессий. Журн. невропатол. и психиатр. 1999; 2: 25-33.
14. Винникова М.А., Небаракова Т.П., Агибалова Т.В. и др. Применение коаксила при лечении больных героиновой наркоманией. Вопр. наркол. 2000; 2: 22-6.
15. Дробижев М.Ю., Сыркин А.Л., Полтавская М.Г. и др. Лечение тианептином (коаксилом) тревожных депрессий у больных ишемической болезнью сердца. Журн. невропатол. и психиатр. 2000; 4: 44-7.