Продукция мелатонина у больных язвенной болезнью 12-перстной кишки при различных клинических формах течения заболевания.
Ф.И.Комаров, С.И.Рапопорт, Н.К.Малиновская, Л.А.Вознесенская, А.А.Шаров, *Л.Ветгерберг.
Лаборатория "Хрономедицина и клинические проблемы гастроэнтерологии" РАМН ( руководитель - академик РАМН Ф.И.Комаров ) и *Каролинский ин- ститут, Госпиталь Св.Кьерана, Стокгольм, Швеция.
На современном этапе, с учетом полученных в последние годы данных о генетической природе биоритмов человеческого организма (9,12) и о роли мелатонина (М) в человеческом организме, а также о сущности феномена дезадаптации, представляющего собой результат рассогласования генетически детерминированных эндогенных ритмов организма и экзогенных ритмов (ритмов внешней среды) (10), можно констатировать, что мы вплотную подошли к принципиально новому пониманию вопросов патогенеза как собственно язвенной болезни 12-перстной кишки (ЯБДК), так и природы ее сезонных обострений и суточной ритмики ее клинических проявлений.
Опираясь на спектр эффектов, оказываемых М, закономерно предполагать, что нарушения его продукции, возможно, генетически детерминированные, могут играть ведущую роль в этиопатогенетических механизмах ЯБДК, являясь первопричиной всех последующих звеньев патогенеза, каковыми являются изменения ритма и уровня секреторной функции желудка, моторно-эвакуаторные нарушения, активизация свободно-радикальных процессов, нарушения местного и общего иммунитета, снижение цитопротекции, дисбаланс гастроинтестинальных гормонов.
В предыдущем исследовании (2) нами было выявлено нарушение уровня и суточной ритмики продукции М у больных ЯБДК в стадию обострения, сохраняющиеся в стадию ремиссии заболевания.
Данные факты позволили нам предположить, что тяжесть клинического течения ЯБДК может коррелировать с выраженностью нарушений продукции М, что и послужило основанием для проведения данного исследования.
Материалы и методы.
Обследованы больные ЯБДК (15 мужчин в возрасте от 20 до 45 лет, средний возраст - 34,2 +/- 1,1 лет). В зависимости от характера клинического течения заболевания были выделены две группы. В 1 группу вошли больные с редкими обострениями ЯБДК (1 раз в 2 - 3 года) - 5 человек, во 11 группу - с частыми обострениями заболевания (1 - 2 раза в год) - 10 человек. Все пациенты проходили обследование двукратно: в стадию обострения и в стадию ремиссии ( без предшествующего обострения в течение одного месяца ). Верификация стадии проводилась эндоскопически. Контрольную группу составили 15 здоровых добровольцев (мужчины в возрасте от 20 до 45 лет, средний возраст - 32,5 +/- 1,4 лет). У всех больных и контрольной группы здоровых оценивалось функциональное состояние печени и почек по данным биохимического и клинического анализов крови и общего анализа мочи. В группы были включены только лица с нормальными функциональными показателями печени и почек. М определялся в моче, собранной за сутки с 3-х часовыми интервалами (8 порций за сутки). Измерялся диурез и пробы мочи (4 мл) замораживались при температуре - 20 'С. Определение М проводилось радиоиммунологическим методом с использованием Н' - меченого М в лаборатории госпиталя Св. Кьерана, Каролинский институт, Стокгольм, Швеция.
В стадию обострения сбор анализов мочи проводился до начала противоязвенной терапии. В ночное время анализы собирались при сумеречном освещении. Не менее, чем за 3 дня до сбора анализов, исключался прием алкоголя и медикаментов.
Правомочность оценки продукции М по уровню его концентрации в суточной моче и необходимость исследования суточной ритмики продукции М, а не только его продукции в целом приведена в нашем предыдущем исследовании (2).
Статистическая обработка материала включала в себя оценку полученных данных методом А"ОУА, использование стандартных методов вариационной статистики (расчет средних значений (М), ошибки средних значений (т ), Т- критерия Стьюдента) и элементов косинор - анализа для построения гистограмм и оценки кривых суточной продукции. Достоверными считались различия при р " 0,05.
Полученные результаты.
Концентрация М в моче больных с различными клиническими формами течения ЯБДК в стадии обострения и ремиссии и в кон- трольной группе в различные временные интервалы представлены в таблице # 1. На рисунке 1 представлена ритмика дневной, ночной и суточной продукции М у больных с редкими и частыми обострениями ЯБДК в стадию обострения и ремиссии и у лиц контрольной группы. Как видно из рис 1 у больных с редкими обострениями ЯБДК в стадию обострения отсутствует суточный ритм продукции М. Уровень дневной продукции М у больных этой группы в стадию обострения достоверно выше, чем в контроле, а уровень ночной и суточной секреции М – ниже, чем в контроле (рис. 2). В стадию ремиссии ритм секреции М восстанавливается, причем уровень и ритм секреции М у больных этой группы в стадию ремиссии практически не отличается от уровня и ритма суточной продукции М у лиц контрольной группы, что отчетливо демонстрирует рисунок 2, т.е. у больных с редкими обострениями ЯБДК в стадию ремиссии уровень и ритмика секреции М нормализуются как за счет снижения дневной, так и за счет повышения ночной продукции М. У больных с частыми обострениями ЯБДК как в стадию обострения, так и в стадию ремиссии заболевания присутствует суточная ритмика секреции М с наличием достоверных различий между уровнем дневной и ночной секреции в обе стадии заболевания. Однако амплитуда ритма резко снижена по сравнению с контрольной группой. Уровень и ритм секреции М у больных этой группы в стадию обострения практически не отличаются от таковых в стадию ремиссии и дневной уровень продукции М в этой группе больных, как в стадию обострения, так и в стадию ремиссии, выше, чем в контроле (рис. 2). То есть, несмотря на наличие разницы между дневной и ночной продукцией М у больных с частыми обострениями ЯБДК, ритмика секреции М у больных этой группы нарушена как в стадию обострения, так и в стадию ремиссии заболевания. На рисунке 3 представлен характер кривой суточной продукции М у больных с редкими обострениями в стадии обострения и ремиссии заболевания и в контрольной группе. В стадию обострения отчетливо видно, что суточный ритм продукции М практически отсутствует с небольшим подъемом в периоде с 3 до 6 часов утра. В стадию ремиссии характер кривой продукции М приближается к таковому у контрольной группы, достоверно различаясь с ним только в период с 9 до 12 часов утра.
На рисунке 4 представлен характер кривой суточной продукции М у больных с частыми обострениями в стадии обострения и ремиссии заболевания и в контрольной группе. Как видно из рисунка 4 суточные кривые продукции М у больных с частыми обострениями ЯБДК в стадии обострения и ремиссии заболевания практически повторяют друг друга и достоверно не различаются ни в один из изучаемых промежутков времени. Об этом же свидетельствуют их практически однотипные различия с суточной кривой продукции М у лиц контрольной группы.
Обсуждение полученных результатов.
Фундаментальные исследования в области клинической биоритмологии позволяют считать, что любое заболевание сопровождается рассогласованием эндогенных биологических ритмов организма (1,10,20,25). Такое рассогласование обозначается понятием десинхроноз. Рассогласование биоритмов может предшествовать патологии внутренних органов, а может возникать вследствие самого заболевания (1,24).
На современном этапе правомочно констатировать, что открытие мелатонина (М) Лернером в 1958 г. (14) явилось тем связующим звеном, которое позволило соединить в единую систему накопившиеся знания о биологических ритмах организма. Исследования, проведенные in vitro, на животных и на добровольцах позволяют считать М уникальной субстанцией, обладающей целым спектром жизненноважных эффектов, часть из которых присуща только М.
Представляется, что широкий круг эффектов М обусловлен тем, что М существовал уже на ранних этапах эволюции, о чем свидетельствует его присутствие и циркадный ритм его продукции у одноклеточных и растений (3,4). Исследования биоритмологических функций М позволило определить, что М является не только мессенджером основного эндогенного ритма, генерируемого супрахиазматическими ядрами гипоталамуса и синхронизирующего все остальные биологические ритмы организма, но также и корректором этого эндогенного ритма относительно ритмов окружающей среды (29). Следовательно, любые изменения его продукции, выходящие за рамки нормальных физиологических колебаний, способны привести к рассогласованию как собственно биологических ритмов организма между собой (внугренний десинхроноз), так и к рассогласованию ритмов организма с ритмами окружающей среды (внешний десинхроноз). Как внутренний, так и внешний десинхроноз могут сами по себе являться причинами различных патологических состояний, яркими примерами которых являются десинхронозы при сменной работе и перелетах через несколько часовых поясов (20), так и сопровождать заболевания внутренних органов. В последние годы было выявлено, что единственной причиной синдрома внезапной смерти новорожденных (26), идиопатической кишечной колики новорожденных (27), сезонных аффективных расстройств (23), различных нарушений сна (30) является нарушение ритмики продукции М. Многочисленные исследования позволили установить, что М является одним из наиболее мощных эндогенных антиоксидантов (21). Более того, в отличие от большинства других внутриклеточных антиоксидантов, локализующихся, преимущественно, в определенных клеточных структурах (витамин Е - в клеточных мембранах, витамин С - в цитозоле), присутствие М и, следовательно, его антиоксидантная активность, определены во всех клеточных структурах, включая ядро (21,22). Этот факт свидетельствует об универсальности антиоксидантного действия М, что подтверждается экспериментальными исследованиями, продемонстрировавшими протективные свойства М в плане свободно-радикального повреждения ДНК, белков и липидов (21,22). В связи с тем, что антиоксидантные эффекты М не опосредованы через его мембранные рецепторы, М может воздействовать на свободно-радикальные процессы в любой клетке человеческого организма, а не только в клетках, которые имеют рецепторы к М.
Большое количество исследований посвящено изучению иммуномодулирующих функций М. Суммируя данные литературы можно заключить, что М принимает участие в регуляции функций иммунной системы организма человека, о чем свидетельствует как присутствие рецепторов к М на периферических иммунокомпетентных клетках человека и потенциация им выработки последними цитокинов, так и его иммуностимулирующий эффект в экспериментах на животных при моделировании состояний, физиологические ответы на которые идентичны в организме человека и животных (16,17).
В пользу тесной взаимосвязи М и иммунной системы говорит факт стимуляции у - интерфероном продукции М эпифизом, свидетельствующий о существовании регуляции секреции М со стороны иммунной системы (28).
Несмотря на то, что иммуногистохимически присутствие М в органах ЖКТ было обнаружено уже в 1975 г. (19), а высокая плотность рецепторов к М и ферменты, необходимые для его синтеза из триптофана были обнаружены в тканях ЖКТ соответственно в 1991г. (13) и в 1976 г. (18), только в последнее десятилетие появились немногочисленные экспериментальные исследования на животных и добровольцах, касающиеся роли М в регуляции функций ЖКТ. На современном этапе не вызывает сомнений, что М регулирует моторику ЖКТ, причем целая серия работ последних лет убедительно свидетельствует о существовании сбалансированной системы регуляции желудочно-кишечной моторики, так называемой "серотонино - мелатониновой системы", регулируемой составляющими ее компонентами по принципу обратной связи (5,6,7). Безусловный интерес вызывают исследования, касающиеся взаимодействия гастрина и М (15). Основываясь на близости химической структуры М и антагониста гастриновых рецепторов - бензотрипта, а также на разнонаправленные влияния М и гастрина на моторику ЖКТ, клеточную пролиферацию и содержание ц - АМФ в клетках слизистой, авторы считают, что М может опосредовать свои эффекты на ЖКТ как активируя свои собственные рецепторы, так и блокируя рецепторы гастрина (15). В экспериментальных исследованиях на животных была показана эффективность М в плане предотвращения язвенных дефектов желудка при различных моделях язв ( этаноловая и ишемически - реперфузионная модели) (11), а также на модели язв желудка с использованием нестероидных противовоспалительных препаратов (8). Показано, что акгиульцерозные эффекты М связаны с его антиоксидантным действием, стимуляцией синтеза ПГ Е слизистой желудка и улучшением микроциркуляции (8,11).
Все вышеизложенное позволяет считать, что изменения продукции М, касающиеся его уровня продукции или суточной ритмики, способны играть значимую роль в патогенетических механизмах ЯБДК.
В предыдущем исследовании (2) нами выявлены грубые нарушения продукции М у больных ЯБДК в стадию обострения, уменьшающиеся, но не исчезающие полностью в стадию ремиссии заболевания. Основываясь на факте нарушения суточной ритмики продукции М у больных в стадию ремиссии, представляется правомочным считать, что изменение продукции М в стадию обострения является не только реакцией организма в ответ на обострение ЯБДК, но и вероятным фактором возникновения самого обострения (2).
Результаты настоящего исследования позволяют констатировать, что выявленные нами изменения секреции М у больных с различными клиническими формами течения ЯБДК, свидетельствуют о том, что вне зависимости от стадии заболевания у больных с частыми обострениями ЯБДК имеются значимые нарушения ритмики и уровня продукции М, что может являться одной из причин более частых обострений заболевания у данной группы больных, у больных с редкими обострениями ЯБДК резкие изменения продукции М в стадию обострения заболевания по сравнению с контрольной группой практически нивелируются в стадию ремиссии, и кривая суточной продукции и амплитуда продукции, как одна из важнейших характеристик циркадианного ритма, приближаются к таковым в контрольной группе. Факт нормализации суточного ритма продукции и амплитуды продукции в стадию ремиссии у лиц этой группы представляется нам чрезвычайно важным , так как может служить объяснением редких обострений ЯБДК у данной группы пациентов.
Таким образом, полученные нами в процессе работы результаты демонстрируют наличие прямой корреляционной связи между выраженностью нарушений продукции М и тяжестью клинического течения ЯБДК, что еще раз свидетельствует в пользу участия М в патогенетических механизмах ЯБДК.