Актуальность изучения поздних кожных поражений при иксодовом клещевом боррелиозе (ИКБ) определяется широким нозоареалом этой инфекции и неуклонным ростом уровня заболеваемости (Ананьева Л.П. с соавт., 1990; Коренберг Э.И., 1993 ; Лобзин Ю.В. с соавт., 1996; White D.J. et al., 1991).
Иксодовый клещевой боррелиоз (болезнь Лайма) по показателям заболеваемости в России занимает одно из первых мест среди всех природно-очаговых трансмиссивных зоонозов, ежегодно в стране возникает 5-10 тысяч новых случаев ИКБ (Коренберг Э.И., 1993). Северо-Запад России относится к высоко эндемичным регионам по клещевому боррелиозу, в природных очагах которого зараженность переносчиков колеблется от 30 до 90 % (Деконенко Е.П. с соавт., 1993; Антыкова Л.П. с соавт., 1993; Козлов С.С. с соавт.,1994). Ежегодно, только в Ленинградской области регистрируются более 500 новых случаев заражения ИКБ. По показателям заболеваемости эта инфекция занимает одно из первых мест среди всех трансмиссивных природно-очаговых зоонозов (Деконенко Е.П. с соавт., 1993; Скрипникова И.А. с соавт., 1992 г.; Кравчук Л.Н. с соавт., 1992 г.).
Недавнее открытие возбудителя (Burgdorfer W. et al., 1982) и последующая идентификация множества его геновидов (Wang G.еt al.,1997; Fleche A. et al., 1997; Postic D., et al., 1997) обуславливают недостаточную изученность патогенеза, клинических проявлений, методов диагностики и лечения кожных поражений при ИКБ.
Являясь изначально острой инфекционной патологией, ИКБ в последующем, даже на фоне проводимой этиотропной терапии, склонен к хронизации с поражением различных органов и систем, в том числе и кожи.
Вместе с тем, причиной хронизации инфекционного процесса могут быть позднее обращение за медицинской помощью, возможность длительной персистенции возбудителя в организме человека, возникновение новых антигенных вариантов боррелий, стойкое сохранение вторичного иммунодефицита (Усков А.Н., 1993; Стир А.К., 1995; Dressler F., et al., 1991;Kalish R.F. et al., 1993).
В настоящее время в Европе различные формы очаговой склеродермии, атрофодермия Пазини-Пьерини, анетодермия, хронический атрофический акродерматит связывают с боррелиозной инфекцией. Этиологическая связь этих поражений кожи с ИКБ подтверждается обнаружением и культивированием боррелий из очагов поражения, наличием специфических антител в крови больных, а также положительным эффектом антибактериальной терапии. (Malane M., et al., 1991; Schempp C., et al., 1993; Ohlenbusch A., et al., 1996; Fujiwara H.,et al., 1997). Исследования последних лет показывают, что причина возникновения этих заболеваний связана с длительной персистенцией B.afzelii и B.garinii в коже (Ohlenbusch A., et al., 1996; Busch U., et al., 1996; Fujiwara H., et al., 1997).
В Америке боррелиозная этиология очаговой склеродермии не доказана (Weixin F., et al., 1995; De-Vito J.R., et al., 1996). Возможно, эти различия можно объяснить гетерогенностью в антигенном отношении штаммов боррелий, выделенных в Европе, в отличие от американских штаммов (Fujiwara H., et al., 1997).
В России клиника поздних кожных поражений ИКБ до сих пор остается не изученной. Важность правильной диагностики этих форм, своевременное назначение антибиотиков в комплексной терапии, предупреждающее рецидивы заболеваний и развитие осложнений, побудило нас исследовать роль боррелиозной инфекции в возникновении этих заболеваний и изучить клинические особенности кожных поражений на поздних стадиях развития этой инфекции.
Целью исследования явилось изучение роли боррелиозной инфекции в развитии очаговой склеродермии, атрофодермии Пазини-Пьерини, анетодермии, хронического атрофического акродерматита в Северо-Западном регионе России.
Задачи исследования:
1. Изучить клинические особенности поздних кожных проявлений при иксодовом клещевом боррелиозе в Северо-Западном регионе России и оценить состояние клеточного и гуморального звеньев иммунной системы у таких больных.
2. Показать диагностическую значимость различных лабораторных методов для подтверждения боррелиозной этиологии очаговой склеродермии, анетодермии, атрофодермии, хронического атрофического акродерматита.
3. Оценить терапевтическую эффективность различных антибактериальных препаратов в комплексной терапии при поздних кожных проявлениях иксодового клещевого боррелиоза, разработать адекватные схемы этиопатогенетического лечения, принципы динамического клинико-серологического наблюдения.
Научная новизна.
Впервые в кожных поражениях у больных очаговой склеродермией, атрофодермией Пазини-Пьерини, анетодермией в России обнаружены боррелии методом серебрения (по Левадити).
Впервые у больных с поздними кожными поражениями иксодового клещевого боррелиоза выявлено снижение абсолютного количества лимфоцитов, теофиллинрезистентных Т-лимфоцитов, функции Т-лимфоцитов в РТМЛ с ФГА и КонА, повышение количества теофиллинчувствительных Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, IgG, IgA, определена специфическая сенсибилизация лимфоцитов в реакции торможения миграции лейкоцитов с боррелиозным антигеном.
Практическая значимость работы.
Дана клиническая характеристика поздних кожных поражений, характерных для иксодового клещевого боррелиоза.
Установлена диагностическая ценность непрямой реакции иммунофлюоресценции (НРИФ) с боррелиозным антигеном, реакции торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ) с боррелиозным антигеном для доказательства боррелиозной этиологии различных форм очаговой склеродермии, анетодермии, атрофодермии, хронического атрофического акродерматита.
Разработаны дифференцированные схемы этиопатогенетической терапии у больных с поздними кожными поражениями иксодового клещевого боррелиоза.
Показана необходимость длительного (не менее года) клинико-серологического наблюдения за пациентами, получавшими специфическое лечение, с привлечением инфекционистов, невропатологов и терапевтов.
Основные положения выносимые на защиту:
1. Атрофодермия Пазини-Пьерини, анетодермия, большая часть различных форм очаговой склеродермии (до 60 %), представляют собой кожные поражения поздних стадий развития иксодового клещевого боррелиоза. У части больных обнаруживаются астено-вегетативный синдром (31,9%), поражение опорно-двигательного аппарата (12,5%), нервной системы (12,5%), сердца (5,6%).
2. Клиническими особенностями дерматозов боррелиозной этиологии среди больных Северо-Западного региона России являются распространенность кожного процесса, наличие у одних и тех же пациентов очагов на разных стадиях развития, длительное течение с периодами ремиссий и обострений, приводящее к атрофии кожи. У некоторых больных обнаруживается сочетание различных форм кожных проявлений ИКБ (очаговая склеродермия с атрофодермией, анетодермия с лимфоцитомой кожи).
3. Комплексная этиопатогенетическая терапия дерматозов боррелиозной этиологии должна включать антибиотики (пенициллин, доксициклин, препараты фторхинолоновой группы или цефалоспорины), иммунорегуляторы, а также другие патогенетические средства (сосудистые препараты, витамины А, Е, С). С целью оценки эффективности лечения и предупреждения рецидивов пациенты с дерматозами боррелиозной этиологии нуждаются в динамическом клинико-серологическом наблюдении в течение года после лечения.
Реализация работы.
Результаты работы используются в учебном процессе и лечебно-дигностической практике кафедры и клиники кожных и венерических болезней ВМедА. Основные научно-практические положения диссертации включены в тематический план преподавания для слушателей I, VI факультетов и курсантов академии.
Проведенная работа является разделом НИР "Эпидемиология, диагностика, клиника, лечение, диспансерное наблюдение, военно-врачебная экспертиза и профилактика клещевых боррелиозов в Вооруженных Силах РФ" (шифр: 3.95.072.п.4), проводимой на кафедрах общей и военной эпидемиологии, микробиологии, инфекционных болезней, кожных и венерических болезней, биологии (с курсом паразитологии), нервных болезней и военно-морской и общей терапии Военно-медицинской академии.
Апробация работы.
Основные положения диссертации доложены на заседании Санкт-Петербургского научного медицинского общества дерматовенерологов им. В.М.Тарновского (Санкт-Петербург, 1994 и 1997); на заседании Санкт-Петербургского общества паразитологов (Санкт-Петербург, 1994); на научной конференции "Актуальные вопросы медицинской паразитологии", посвященной 110-летию со дня рождения академика Е.Н.Павловского (Санкт-Петербург, 1994); на заседании Санкт-Петербургского медицинского общества инфекционистов (Санкт-Петербург, 1995); на ХХХII городской научно-практической конференции дерматовенерологов, акушер-гинекологов и урологов (Санкт-Петербург, 1997), на клинических конференциях кафедры и научных конференциях для слушателей факультета подготовки врачей ВМедА.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ (из них 1 за рубежом).
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 131 странице машинописного текста и состоит из введения, 6-и глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 294 источник, в том числе 110 отечественных и 184 зарубежных авторов. Текст иллюстрирован 15 таблицами и 12 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.
Клиническая характеристика больных. С 1991 по 1997 год под нашим наблюдением находились 120 больных с различными кожными проявлениями ИКБ. Все больные были разделены на две группы. Основную группу (72 человека) составили пациенты с дерматозами, которые могут рассматриваться как характерные поздние проявления иксодового клещевого боррелиоза. С очаговой склеродермией наблюдалось 50 человек (диссеминированная бляшечная форма - у 43 больных, в виде одиночного очага – у 3, линейная – у 4 больных), атрофодермией Пазини-Пьерини - 10 человек, анетодермией - 9 человек, хроническим атрофическим акродерматитом - 3 человека. Из них было 42 женщины и 30 мужчин в возрасте от 8 до 79 лет. Длительность заболевания при очаговой склеродермии составляла от 6 месяцев до 6 лет, при атрофодермии Пазини-Пьерини – от 4 месяцев до 8 лет, при анетодермии от 6 месяцев до 6 лет, при ХААД – от 2 до 6 лет. Укус клеща в анамнезе отмечали 40% больных основной группы. В ходе клинического обследования у больных этой группы были выявлены астено-вегетативный синдром ( 31,9%), признаки поражения опорно-двигательного аппарата (артралгии, артрит) (12,5%), нервной системы (энцефалопатия, радикулоневрит) (12,5%), сердца (миокардит,нарушения проводимости) – (5,6%).
В качестве сравнительной группы наблюдали 48 человек с мигрирующей эритемой Афцелиуса-Липшютца (больные с ранним типичным клиническим маркером иксодового клещевого боррелиоза). Из них 28 женщин и 20 мужчин в возрасте от 20 до 64 лет. Длительность заболевания составляла от 1 до 6 месяцев. Укус клеща в анамнезе отмечали 50% больных. У 63% больных обнаруживалась региональная лимфаденопатия, у 50% больных отмечался синдром общей инфекционной интоксикации.
МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Для изучения клинических проявлений ИКБ, результатов лабораторного и инструментального обследования использован метод заполнения формализованных карт на каждого больного, в которых регистрировались все особенности течения заболевания.
С целью определения специфических антител в крови больных использовали непрямую реакцию иммунофлюоресценции (НРИФ) с корпускулярным антигеном Borrelia garinii sp.nov. (штамм Ip 21 производства НИИ ЭМ им. Н.Ф. Гамалеи РАМН). Положительным результатом НРИФ считали обнаружение специфических антител в разведении сыворотки 1:40 и выше.
Для обнаружения специфической сенсибилизации лимфоцитов проводили реакцию торможения миграции лейкоцитов с боррелиозным антигеном (штамм Ip 21 производства НИИ ЭМ им. Н.Ф.Гамалеи РАМН).
Иммунологическое исследование заключалось в определении в периферической крови количества Т-лимфоцитов методом спонтанного розеткообразования с эритроцитами барана, в подсчете теофиллинрезистентных и теофиллинчувствительных Т-лимфоцитов, иммунорегуляторного индекса (соотношение теофиллинрезистентных и теофиллинчувствительных Т-лимфоцитов) ( Лебедев К.А., Понякина И.Д.,1983), в проведении реакции торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ) с ФГА и с КонА (“Serva”, ФРГ) ( Морозов В.Г.,Хавинсон В.Х.,1980).
Состояние гуморального иммунитета оценивалось по количеству В-лимфоцитов методом иммунного розеткообразования с эритроцитами мыши, обработанными антителами и комплементом (Лебедев К.А., Понякина И.Д.,1983), и по содержанию иммуноглобулинов М, G, A в сыворотке крови методом радиальной иммунодиффузии (Mancini G.et al.,1965), уровню циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови (Гриневич Ю.А., Алферов А.Н.,1981).
С целью выявления боррелий в очагах поражения окрашивали биоптаты кожи методом серебрения (по Левадити) наряду с классическим гистологическим исследованием.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Полученные нами данные при проведении клинического обследования показали, что у больных с очаговой склеродермией (морфеа) особенностью дерматологического статуса было преобладание бляшечной формы, распространенный характер поражения, наличие у одних и тех же больных очагов разной стадии развития, различная выраженность дерматосклероза и атрофии. У некоторых пациентов наблюдали сочетание с атрофодермией.
У больных с атрофодермией Пазини-Пьерини дерматологический статус был представлен сливными очагами гиперпигментации, патологический процесс локализовался преимущественно в области спины и поясницы. В старых очагах участки пигментации сочетались с островковой белесоватой атрофией кожи, реже наблюдалось их западение. Явления дерматосклероза отсутствовали, за исключением больных, у которых отмечали сочетание с бляшечной склеродермией.
Поражение кожи у больных с анетодермией носило диссеминированный характер с локализацией на туловище в виде небольших округлых очагов белесоватой атрофии кожи диаметром до 2 см., окруженных по периферии синюшным ободком. Лишь у одного больного, наряду с атрофическими элементами, были обнаружены грыжеподобные очаги. У двух больных обнаружено сочетание с лимфоцитомой кожи.
У больных с хроническим атрофическим акродерматитом клинические проявления характиризовались ассиметричной диффузной отечной застойной эритемой с явлениями атрофии кожи на одной из конечностей.
Дерматологический статус у обследованных больных с мигрирующей эритемой был представлен одиночным очагом в виде эритемы от бледно-розового до синюшно-красного цвета или кольцевидным пятном, величина очага варьировала от 5 до 30 см.
При исследовании иммунологических показателей у больных основной группы до лечения было обнаружено достоверное снижение следующих показателей: абсолютного количества лимфоцитов (до 2.06±0.07х109/л), теофиллинрезистентных Т-лимфоцитов (до 0.65±0.05х109/л), иммунорегуляторного индекса (до 1.48±0.13), и увеличение теофиллинчувствительных Т-лимфоцитов (до 0,47±0.07х109/л) по сравнению с контрольной группой (здоровые лица) (р<0.5).
У больных сравнительной группы до лечения определялось достоверное повышение лимфоцитов (до 2.30±0.09х109/л), Т-лимфоцитов (до 1.16±0.08х109/л) по сравнению с контролем (р<0.5). Сходные показатели определялись в сравнительной группе и после лечения.
После лечения у больных основной группы было обнаружено достоверное увеличение абсолютного количества лимфоцитов (до 2.13±0.08х109/л), Т-лимфоцитов (до 1.15±0.03х109/л), отмечена тенденция к повышению теофиллинрезистентных Т-лимфоцитов и снижению теофиллинчувствительных Т-лимфоцитов (Табл. 1).
Таблица 1.
Показатели клеточного иммунитета у обследованных больных
(А- при поступлении, В- после лечения, показатели представлены в абсолютных числах).