Миома, она же фибромиома, лейомиома, матки - доброкачественная гормонозависимая опухоль внутри стенки матки или на ее поверхности. После 30 лет миома встречается у 20-30% женщин.
Наиболее часто (85%) встречается множественная миома матки, при которой выявляют несколько различных по размеру узлов, расположенных во всех слоях матки. Величина опухоли варьирует от горошины до размеров апельсина или дыни. Предрасполагающими факторами в развитии миомы являются гормональные нарушения, а также урогенитальные инфекции и иммунный дисбаланс. Как правило, на ранних этапах развития миома себя ничем не проявляет. Поэтому при гинекологическом осмотре миому обнаруживают чаще всего на поздней стадии, когда она достигает большой величины.
Показаниями для обследования на выявление миомы матки служат следующие симптомы:
нарушение менструального цикла;
болезненные месячные с обильным кровотечением;
хронические воспалительные заболевания женской половой сферы (аднекситы);
хронические боли внизу живота;
эндокринные дисфункции;
невынашивание беременности;
бесплодие;
нарушение функций кишечника;
хронические заболевания печени;
частое мочеиспускание.
Довольно давно было сформулировано определение, что миома матки является эстрогензависимой опухолью. Происхождение этого определения на ранних этапах исследований было понятно. Миома растет в ткани миометрия, который содержит рецепторы к эстрогенам, являющимся, в свою очередь, довольно сильными гормонами пролиферации. Было выдвинуто предположение, что состояние гиперэстрогении является фоном для развития миомы матки. Но в ходе дальнейших исследований удалось доказать, что миома развивалась у женщин, не имевших гиперэстрогении, при этом во многих случаях эндометрий находился в фазе секреции. Вскоре появились данные о том, что содержание рецепторов к прогестерону в ткани миомы выше в 3—10 раз, а к эстрадиолу в 2 раза по сравнению с интактным миометрием. Все это привело к необходимости выявить более интимные механизмы регуляции роста миомы.
Результатом последних исследований стало обнаружение в различных отделах женского репродуктивного тракта полипептидных факторов роста, встречающихся также и во множестве других органов. Их открытие позволило более детально понять тонкую регуляцию не только таких физиологических процессов, как овариальный цикл, подготовка матки к имплантации, но и патологических процессов, развивающихся в этих тканях. Так, стало известно, что поддержание роста миомы осуществляется аутокринно-паракринной регуляцией различными факторами роста утеротропного действия эстрогенов, а также способностью миомы на ранних этапах своего формирования приобретать автономность за счет самостоятельной секреции этих факторов.
Инсулиноподобные факторы роста I и II (ИПФР I и II), а также 6 классов связывающих их протеинов (ИПФРСП 1-6), названные "система ИПФР" были открыты в 1970 году как вещества, способствующие вхождению глюкозы в клетку (ИПФР I), а также выступающие как медиаторы гормона роста (ИПФР II). В ходе дальнейших исследований было показано, что, кроме упомянутых выше, эти факторы роста обладают еще многими свойствами, главными из которых являются стимуляция пролиферации и дифференцировки множества различных клеточных линий, способность ингибировать апоптоз некоторых клеток (гемопоэтические клетки), стимуляция хондроцитов, фибробластов и эндотелиальных клеток синтезировать эктрацеллюлярный матрикс (ЭЦМ), особенно таких его компонентов, как коллаген и протеогликан.
ИПФР и ИПФРСП 1-6 синтезируются в печени под действием ГР и ФСГ, а также клетками, на которые они воздействуют . Контроль активности ИПФР в кровяном русле и в тканях осуществляют ИПФРСП. Одни из них ингибируют действие ИПФР, другие стимулируют. Это осуществляется за счет образования и распада комплексов ИПФРСП с ИПФР, причем одни и те же связывающие протеины способны и ингибировать, и стимулировать действие ИПФР. Это связано с наличием специальных протеаз, способных расщеплять ИПРФСП на фрагменты, обладающие различным характером воздействия. Большинство своих эффектов ИПФР осуществляют через специфичные рецепторы (ИПФР-Р). Было установлено, что ИПФР взаимодействуют с тремя типами рецепторов: первый — специфичный ИПФР-рецептор; второй — ИПФР/инсулиновый гибридный рецептор и третий — инсулиновый рецептор. Аффинитет к этим рецепторам неодинаковый. Инсулиновый рецептор: Инс>>ИПФР-I>ИПФР-II; ИПФР-рецептор: ИПФР-I>ИПФР-II>>Инс; гибридный: ИПФР-I>ИПФР-II>Инс. ИПФРСП тоже имеют свои рецепторы, с помощью которых они способны контролировать связывание ИПФР со своими рецепторами . Очевидно, что нарушение тканевого гомеостаза, вызванного экзогенными или эндогенными стимулами, вероятно, может привести к дисбалансу в этой сложной системе и способствовать развитию патологического процесса.
В ткани нормальной матки были выявлены все компоненты ИПФР-системы, причем миометрий и эндометрий содержали различное количество отдельных компонентов , такое же неравномерное распределение в матке отмечено и у других факторов роста. Согласно многим исследованиям , ИПФР-I и, вероятно, ИПФР-II являются медиаторами действия эстрогенов в ткани матки и наряду с другими факторами роста вовлечены в рост миомы. Было выявлено, что количество ИПФР-I и II, а также их рецепторов больше в миоме, чем в окружающем ее миометрии . In vitro митотический ответ на добавление ИПФР-I к клеткам миомы в сравнении с клетками миометрия оказался намного выше . С помощью специальных методик определили, что рецепторы к ИПФР-I и II расположены на гладкомышечных клетках миометрия и миомы . Многочисленные исследования на крысах с обработкой клеток миометрия и миомы 17 бета-эстрадиолом (E2) и прогестероном (P4) выявили, что добавление E2 приводит к значительному возрастанию экспрессии ИПФР-I на клетках миомы и миометрия, в то время как увеличение экспрессии ИПФР-II и ИПФР-рецептора была незначительной. Добавление к Е2 Р4 вызывало еще большее увеличение экспрессии ИПФР-I, а ИПФР-II и ИПФР-рецептора — незначительное. Проведенный в этих же исследованиях анализ экспрессии антигена клеточной пролиферации Ki-67, выявил существенное его возрастание, что коррелировало с экспрессией ИПФР-I . Интересно отметить, что содержание ИПФРСП-3, отвечающего в основном за угнетение митотической активности ИПФР-I, в этом случае уменьшалось на гладкомышечных клетках и возрастало на эндотелиальных клетках сосудов матки . Эти данные дополняет исследование, проведенное с антагонистом эстрогенов IСI 182780 . При введении его мышам, как и при оофорэктомии, наблюдается инволюция матки, на фоне которой значительно увеличивается содержание ИПФРСП-3.
Таким образом, утеротропное действие эстрогенов может быть опосредовано как ингибированием ИПФРСП-3, так и стимулированием экспрессии ИПФР-I . Прогестерон, вероятно, значительно усиливает митотическую активность эстрогенов. Это доказывают данные об ускорении роста миомы в лютеиновую фазу менструального цикла, а также значительное повышение антигена клеточной пролиферации Ki-67 в нормальном миометрии в ту же фаз. Как было показано выше, добавление прогестерона к уже обработанным Е2 клеткам миомы и миометрия вызывало значительное увеличение экспрессии ИПФР-I и уменьшению уровня ИПФРСП-3. Прогесгерон оказывает стимулирующее влияние не только на ИПФР-I, но и на другой не менее важный фактор роста как эпидермальный фактор роста (ЭФР) . Так, в нормальном миометрии не происходит циклических изменений в концентрации ЭФР во время менструального цикла, в то время как в миоме в пролиферативную фазу концентрация ЭФР не отличается от таковой в нормальном миометрии, а в секреторную значительно выше . В этом же исследовании определили, что у женщин, принимавших препараты ГРГ-агонистов, концентрация ЭФР в миоме в секреторную фазу меньше, чем у пациенток, не получавших подобных препаратов. Еще один фактор роста — простой фактор роста фибробластов (пФРФ), возможно, контролируется исключительно прогестероно. пФРФ контролирует пролиферацию клеток стромы матки, воздействуя через свой специфический рецептор на этих клетках , а также способен повышать экспрессию рецептора ИПФР-I и воспроизводить многие эффекты ИПФР-I на клетки (стимуляция пролиферации, синтез ЭЦМ и др. ), возможно, посредством фосфорилирования бета-цепи ИПФР-I-рецептора . Прогестерон способен стимулировать экспрессию пФРФ, в то время как эстрадиол проявляет незначительный эффект . Таким образом, эффект прогестерона также модиируется факторами роста и, вероятно, его роль намного значительней, нежели это представлялось раньше. В одном исследовании даже утверждается, что факторы роста проявляют наивысшую пролиферативную способность в присутствии прогестерона.
При исследовании способности тестостерона стимулировать экспрессию ИПФР-I было выявлено, что тестостерон, как и эстрогены, способен увеличивать в ткани миометрия экспрессию ИПФР-I, но в отличие от эстрогенов поддерживает экспрессию ИПФР-I намного дольше . Это навело авторов на мысль, что тестостерон активирует экспрессию ИПФР-I по другому, отличному от эстрогенов пути, который пока до конца не ясен.
Помимо того, что ИПФР-I медиирует эффект эстрогенов в миометрии и в миоме, он способен, как это было показано на культуре фибробластов BALB/C3T3 и в других исследованиях, вступать в сложные взаимоотношения с другими факторами роста. Наиболее важным является связь ИПФР-I с уже упомянутым ЭФР. Экспрессия этого фактора роста, как и его рецептора, в миоме и миометрии значительно повышается под воздействием Е2 и Р4 . Более того, ЭФР способен воспроизводить многие эффекты эстрогенов в матке и, вероятно, это связано с его способностью взаимодействовать с эстрогеновыми рецепторами. Так, после обработки матки ЭФР эстрогеновые рецепторы в ядре клеток приобретали уникальную форму, которая присутствует только после контакта этих рецепторов с эстрогенами, причем общее количество эстрогеновых рецепторов увеличивалось. Согласно другому исследованию, вызываемое эстрогенами повышение содержания внутриклеточного цГМФ опосредовано ЭФР. Однако наиболее важный эффект ЭФР заключается в его участии в регуляции экспрессии ИПФР-I. Е2 и ЭФР, вероятно, по одному и тому же пути способствуют активации экспрессии ИПФР-I. ИПФР-I, в свою очередь, способен вызывать секрецию клеткой ЭФР. Другими словами, описанная выше кооперация между факторами роста способна в определенных условиях, например при локальном увеличении концентрации ИПФР-I или ЭФР, а также при дисбалансе в связывающих протеинах, запустить автономный механизм пролиферации клеток, причем эстрогенное влияние будет уже не доминирующим, а вспомогательным. Здесь хотелось бы привести исследование, посвященное выращиванию ГМК in vitro. По мере вхождения в клеточный цикл гладкомышечные клетки становились компетентными к делению в ответ на воздействие различных факторов роста (тромбоцитарный фактор роста — ТФР, простой фактор роста фибробластов — пФРФ и др. ). После вхождения в клеточный цикл ГМК начинали сами продуцировать эти и другие факторы роста (ИПФР-I, ЭФР) и продолжали делиться в отсутствии экзогенных стимулов, образуя большое количество генераций. Более того, они начинали секретировать компоненты ЭЦМ, такие, как коллаген, эластин и протеогликан, надо напомнить, что ИПФР-I способен стимулировать этот процесс.
Патологическим стимулом, способным нарушить баланс факторов роста, может быть очаг эндометриоза в миометрии, вокруг которого довольно часто развивается миома. В эндометрии, так же как и в миометрии, содержатся различные факторы роста (ИПФР-I, ЭФР, пФРФ и др. ), причем концентрация ИПФР-I намного выше в эндометрии, чем в миометрии. Во время менструального цикла происходят циклические изменения в концентрации ИПФР-I. Наибольшая интенсивность окрашивания на ИПФР-комплекс была в позднюю пролиферативную и раннюю/среднюю секреторную фазу. Велика вероятность того, что факторы роста в эндометриоидном очаге способны концентрироваться или хотя бы быть источником локального накопления их, что в условиях адекватной в этом случае регенерации может привести к возникновению автономности регенераторного пролиферата, чем, вероятно, и является миома.
Таким образом, патологический стимул в матке, способный запустить регенераторный процесс, может привести к образованию автономного регенерата, в котором факторы роста совместно с эстрогенами, прогестероном и, возможно, андрогенами будут поддерживать его рост, причем действие половых гормонов является лишь вспомогательным на стадии экспансивного роста миомы матки. Это, вероятно, может объяснить развитие миомы у женщин на фоне нормального содержания эстрогенов в крови и наибольшую эффективность неместрана при ранней диагностике заболевания.
Лечение:
Использование гестринона (R-2323), коммерческое название — Неместран (Hoechst-Marion-Roussel), обладающего антигестагенным, антиэстрогенным, антигонадотропным и антиандрогенным действием и приводящего к созданию обратимой псевдоменопаузы или "гипофизарного гипогонадизма" и прямому подавляющему воздействию на эксплантный эндометрий при аденомиозе, дает высокий терапевтический эффект. Исчезновение узлов при небольших размерах, профилактика их формирования при внутреннем эндометриозе, уменьшение объема миомы матки на 1/3—1/4 первоначальной величины при значительных ее размерах путем перорального назначения неместрана в дозе 5—10 мг в неделю отмечено в 2/3 наблюдений в пределах 4—12 месяцев лечения; в таком же числе случаев эффект сохраняется после прекращения приема препарата. К концу второго месяца лечения кровотечения прекращаются у половины больных, страдавших менометроррагиями, а после 4 месяцев лечения у 95% женщин наступает аменорея с одновременным повышением содержания гемоглобина в периферической крови.
С другой стороны, по мнению ряда исследователей, наиболее вероятным продуцентом факторов роста в участках повреждения являются моноциты-макрофаги (Мн-Мф). Отмечается также особая роль Т-лимфоцитов в качестве источников факторов роста, способных изменять фенотип гладкомышечных клеток (ГМК) с сократительного на синтетически, что имеет важное значение в росте миомы матк.
В этом отношении в профилактике миомы матки при инвазивных гинекологических вмешательствах и хронических ЗППП заслуживает внимания рокситромицин, коммерческое название — Рулид (Hoechst-Marion-Roussel), который быстро пенетрирует в фагоциты без подавления хемотаксиса и создает высочайшие концентрации в полиморфно-ядерных нейтрофилах и моноцитах, препятствуя развитию воспалительной реакции замедленного типа, а также обладает иммуномодулирующим эффектом. Немаловажное значение имеет то, что рулид активен в отношении большинства патогенных микроорганизмов, способных играть роль в патогенезе миомы матки и нет причин комбинировать его с другими антибактериальными препаратами при проведении превентивной терапии в современных "агрессивных" гинекологии и акушерстве.
Хотя существует множество путей действия факторов роста, но, вероятно, на уровне внутриклеточных сигнальных путей у них есть общие компоненты, ингибирование которых приводило бы к угнетению их пролиферативной активности. В связи с тем, что многие факторы роста сосредотачиваются в очагах воспаления и являются медиаторами действия половых гормонов в матке, применение неместрана и рулида может играть существенную роль в этиопатогенетических профилактике и лечении миомы матки.
Литература
1. Вихляева E. M. и др. // Руководство по эндокринной гинекологии. — М., 1997. — С.424—486.
2. Серов В. Н., Тихомиров А. Л. // Проблемы эндокринологии в акушерстве и гинекологии. Мат. 2-го съезда Рос. ассоциации врачей акуш. и гинек. — 1997. — С.99—100.
3. Тихомиров А. Л. // Materia Medica. — 1996. — № 3(11). — P.76—82.
4 Тихомиров А. Л., Казанцева И. А. // Проблемы эндокринологии в акушерстве и гинекологии. Мат. 2-го съезда Рос. ассоциации врачей акуш. и гинек. — 1997. — С.321—322.