Веллферон (натуральный лимфобластоидный a-интерферон) в лечении хронических вирусных гепатитов

Гепатит - это диффузный воспалительный процесс печени. Он может быть вызван следующими причинами:
- вирусы гепатита А (HAV), гепатита В (HBV), гепатита С (HCV), гепатита D (HDV), гепатита Е (HEV), гепатита G (HGV)
- яды, токсические вещества и лекарства (например, грибы-поганки, передозировка парацетамола, алкоголь)
- в ряде случаев установить причину не удается, например при аутоиммунном гепатите.

Многие вирусы вызывают системное заболевание, включающее в себя гепатит. Специфические вирусы гепатита (А, В, С, D, E, G) вызывают повреждение главного органа-мишени, т.е. печени, однако могут поражаться и другие органы и ткани.

В Таблице 1 приведена классификация вирусов гепатита, а в Таблице 2 - пути их передачи.

Таблица 1. Классификация вирусов гепатита

Вирус
HAV HBV HCV HDV HEV
Тип нуклеиновой кислоты РНК ДНК РНК РНК РНК
Хронизация Нет Да Да Да Нет
Наличие вакцины Да Да Нет Эффективна HBV вакцина Нет

Таблица 2. Пути передача вирусов гепатита

Путь передачи Вирус
HAV HBV HCV HDV HEV
Через кишечник (пища/питьевая вода) Да Нет Нет Нет Да
Через шприцы и иглы Нет Да Да Да (если уже имеется HBV) Нет
Гетеросексуалы Нет Да - редко - редко Нет
Гомосексуалисты (мужчина-мужчина) Да Да - редко - редко Нет
От матери к ребенку Да Да - редко - редко -
Острые гепатиты в большинстве случаев протекают легко. При печеночно-клеточной недостаточности появляется склонность к образованию кровоизлияний и кровотечениям, а также сонливость, прогрессирует желтуха. В стационаре проводят поддерживающую терапию (внутривенное введение жидкости), контролируют показатели крови и коррегируют биохимические изменения (например, очень низкие уровни глюкозы). Большинство больных выздоравливают, однако иногда наблюдаются случаи смерти от тяжелой или фульминантной печеночно-клеточной недостаточности. Причинами смерти при остром гепатите являются печеночно-клеточная недостаточность, кровотечения, развитие тяжелой бактериальной инфекции или почечная недостаточность.

Таблица 3. Общие признаки острого вирусного гепатита

Вирус
HAV HBV HCV HDV HEV
Инкубационный период 2-6 недель 8-24 недели 6-12 недель Варьирует: коинфекция против суперинфекции 2-6 недель
Наиболее информативный метод диагностики Анти-HAV (IgM) Анти-HBc (IgM) HCV РНК* Анти-HDV (IgM) Существуют только экспериментальные методы

Частота хронизации острых вирусных гепатитов представлена в таблице 4.

Таблица 4. Частота хронизации острых вирусных гепатитов
Острый вирусный гепатит, тип Частота хронизации
А 0%
В 5-10%
С 50-80%
Д коинфекция с В суперинфекция с В 2-5% до 90%
Е 0%

Хронические вирусные гепатиты. Если воспалительный процесс в печени сохраняется в течение 6 месяцев, это свидетельствует о развитии хронического гепатита. У многих больных хронические гепатиты протекают бессимптомно. Диагноз может быть установлен только в случае развития тяжелых осложнений заболеваний печени или в следующих ситуациях: если больной инфицирует своего полового партнера, у которого развивается острый гепатит; путем скрининга в центрах переливания крови; при выявлении повышенных уровней печеночных ферментов в крови.

Симптомы, позволяющие заподозрить хроническое заболевание печени, включают в себя: утомляемость; подкожные кровоизлияния; желтуха кожи и глазных яблок; кожный зуд. Однако, заболевание проявляется клинически только в случае выраженного поражения паренхимы печени. Частота выявления клинических признаков хронического гепатита представлена в таблице 5.

Таблица 5. Клинические синдромы и симптомы хронических вирусных гепатитов

ЧАСТОТА ВЫЯВЛЕНИЯ
ПРИЗНАКИ ХАГ В ХАГ С ХПГ В и С ХАГ Д
Астеновегетативный синдром 58% 63% 46% 100%
Боли и тяжесть в эпигастрии 50% 59,5% 30% 96%
Диспепсические расстройства 46% 52% 11% 92%
Эпизоды желтухи 21% 42% - 100%
Геморрагический синдром 15% 14% - 100%
Гепатомегалия 98% 98% 2% 98%
Спленомегалия 2 норм 5 млн ЕД 3 раза в неделю 6 месяцев или 10 млн ЕД 3 раза в неделю 3 месяца
ХАГ HBeAg+ с ДНК HBV++ АЛТ < 2 норм Предшествующий 4х-недельный курс преднизолонотерапии, затем 5 млн ЕД 3 раза в неделю 4-6 месяцев >
Компенсированный цирроз печени ДНК HBV+ 1 млн ЕД 3 раза в неделю 4-6 месяцев
ХАГ анти-HBe+ ДНК HBV+ (инфицирование мутантным HBV) 5 -10-15 млн ЕД 3 раза в неделю до 6 месяцев
ХПГ, ХАГ+ВИЧ инфекция, декомпенсированный цирроз печени Терапия интерфероном не показана

ПРИМЕЧАНИЕ: ДНК-HBV+ -низкий уровень
ДНК-HBV++ -высокий уровень
С целью повышения эффективности альфа-интерферона предпринимались попытки проводить комбинированную терапию, в частности использовали Веллферон с синтетическими противовирусными препаратами, которые ингибируют синтез нуклеиновых кислот, в частности, аденинарабинозидом монофосфатом - мощным ингибитором репликации HBV. Однако этот препарат вызывает серьезные токсические реакции, что ограничивает его возможное применение в комбинации с альфа-интерфероном.

При низкой исходной активности ХАГ В, при отсутствии эффекта от предшествующего курса монотерапии рекомендуется проводить предварительное лечение преднизолоном в течение 4-х недель в суточной дозе: 0,6 мг/кг (40 мг) в первую и вторую неделю, 0,45 мг/кг (30 мг) в третью неделю и 0,25 мг/кг (15 мг) в четвертую неделю. Затем следует двухнедельный перерыв в лечении, после чего назначается Веллферон по 10 млн 3 раза в неделю в течение 12 недель, затем по 5 млн 3 раза в неделю до 6 месяцев. Проведение предшествующей пульс-терапии преднизолоном увеличивает частоту сероконверсии HBeAg на анти-НВе на 17% по сравнению с традиционным лечением Веллфероном.

Под влиянием альфа-интерферонотерапии происходит уничтожение инфицированных HBV гепатоцитов, что приводит к повышению уровня сывороточных аминотрансфераз. После прекращения лечения отмечается снижение активности печеночных ферментов, что свидетельствует о прекращении некрозов гепатоцитов.

Эффективность альфа-интерферонотерапии при хронической HBV-инфекции оценивается на основании следующих критериев:
Излечение
- Стойкое угнетение репликации HBV (исчезновение HBV-ДНК и HBV-ДНК полимеразы).
- Необратимая сероконверсия HBeAg и HBsAg на анти-HBe и анти-HBs соответственно, при этом HBsAg исчезает позднее HBeAg.
Полный эффект
- Угнетение репликации HBV (исчезновение HBV-ДНК и HBV-ДНКп), сохраняющееся после прекращения лечения.
- Сероконверсия с HBeAg на анти-HBe.
Частичный эффект
- Исчезновение маркеров HBV (HBV-ДНК и HBV-ДНКп) во время лечения и появление их вновь после прекращения терапии.
Отсутствие эффекта
- Сохранение маркеров фазы репликации HBV (HBeAg, HBV-ДНК и HBV-ДНК полимеразы).

При лечении альфа-интерфероном излечение хронической HBV-инфекции наблюдается редко, не более чем у 10%, полный эффект имеет место у 30-40% больных, у которых сохраняется длительная ремиссия заболевания. У половины больных отмечается или частичный эффект с рецидивами болезни после прекращения лечения, или его отсутствие.

Терапия альфа-интерфероном HDV-инфекции. Основными показаниями к назначению альфа-интерферона при HDV-инфекции являются: подозрение на хронизацию острого вирусного гепатита Д; хронический гепатит Д с высокой активностью.

Препарат назначается по 5 млн ЕД 3 раза в неделю 2-3 месяца, при отсутствии эффекта доза у 10 млн ЕД 3 раза в неделю до 12 месяцев. Эффективность лечения при HDV-инфекции оценивается по тем же критериям, как и при HВV-инфекции. Полный эффект считается при угнетении репликации HDV (стойкое исчезновение РНК- HDV), частичный эффект - исчезновение маркеров репликации во время лечения и появление их вновь после прекращения терапии, и отсутствие эффекта - сохранение РНК- HDV во время всего периода лечения.

Результаты лечения HDV-инфекции оказались неудовлетворительными: только у 3% больных сохраняется длительная ремиссия после отмены алфа-интерферона.

Лечение вирусного гепатита С альфа-интерфероном. Эффективность альфа-интерферона при НСV-инфекции обусловлена, в первую очередь, прямым противовирусным эффектом препарата. Основными показаниями к назначению альфа-интерферона являются: наличие клинических симптомов и прогрессирующее течение заболевания, повышение уровня сывороточных аминотрансфераз более двух раз выше нормы, наличие сывороточных маркеров репликации НСV (анти-HCV IgM и РНК- HCV), возраст моложе 50 лет. В последние годы альфа-интерферон используется в лечении больных острым вирусным гепатитом С в связи с высокой частотой его хронизации.

Альфа-интерферон при вирусных гепатитах С назначается по 3 млн ЕД 3 раза в неделю на 2 месяца, после чего проводится оценка эффективности препарата по результатам исследования уровня аминотрансфераз. При нормализации активности АЛТ и АСТ лечение продолжается в той же дозе до 6 месяцев, при снижении (но не нормализации) уровня аминотрансфераз дозу препарата рекомендуется увеличить до 6 млн 3 раза в неделю и проводить терапию до 6 месяцев. При отсутствии эффекта введение альфа-интерферона прекращается, однако лечение может быть возобновлено через 6-12 месяцев, в том числе и после предшествующей преднизолонотерапии.

Учитывая, что клинические проблемы, связанные с образованием нейтрализующих антител, чаще наблюдаются у больных, получавших длительную альфа-интерферонотерапию, препаратом выбора при НСV-инфекции является Веллферон, у которого риск антителообразования значительно ниже, чем у рекомбинантных препаратов.


Эффективность альфа-интерферонотерапии (тип ответа) при вирусном гепатите С оценивается по следующим критериям:
- Полный ответ: нормализация уровня аминотрансфераз к концу лечения.
- Частичный ответ: значительное снижение (> 50%) уровня аминотрансфераз к концу лечения. Периодически активность ферментов может достигать нормы во время лечения.
- Отсутствие ответа: сохранение повышенного уровня аминотрансфераз в течение 2-х месячного лечения.

У больных, ответивших на лечение, можно выявить также улучшение гистологической картины при биопсии печени после завершения терапии. Мониторирование уровня HCV-РНК (таблица 19) дает возможность более точной оценки противовирусной активности, однако этот метод исследования является технически сложным и дорогим.

Таблица 19. Оценка эффективности альфа-интерферонотерапии при ХАГ С

Тип ответа Содержание в сыворотке РНК-HCV
через 4 недели от начала лечения к окончанию лечения
Полный Частичный Отрицательный - - + - + +

Результаты альфа-интерфероноиерапии у данных больных следующие:
- полный ответ с длительной ремиссией наблюдается у 25%;
- частичный ответ - у 50% и
- отсутствие эффекта - у 25% больных.

Заключение.

1.Основным средством, используемым в лечении вирусных гепатитов, является альфа-интерферон.
2.При хронической HBV-инфекции оптимальным считают 3-6 месячный курс лечения интерфероном в более высоких дозах (5-10 млн ЕД), в то время как для лечения хронической HCV-инфекции в настоящее время его рекомендуют применять в течение более длительного времени (6 месяцев и более) и в более низких дозах (3 млн ЕД 3 раза в неделю).
3.Длительная терапия рекомбинантными альфа-интерферонами повышает вероятность образования антител к интерферону, что у некоторых больных может быть причиной утраты эффективности лечения. Следовательно, для длительной терапии препаратом выбора является Веллферон, обладающий низкой иммуногенностью, и который реже всех не дает терапевтического эффекта.
4.При отсутствии эффекта при лечении рекомбинантными интерферонами в результате образования нейтрализующих антител больных целесообразно как можно раньше переводить на терапию Веллфероном, пока не развилась перекрестная реактивность с различными подтипами альфа-интерферона, входящего в его состав.