ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ.
Печень ответственна за снабжение организма энергией в качестве центрального метаболического органа.Она воспринимает из системы кровообращения воротной вены резорбированные из пищеварительного тракта вещества, расщепляет их и после метаболизирования снова переводит их в кровообращение.Таким образом, весь организм непрерывно снабжается аминокислотами, белками, углеводами и липидами.Печень может обезвреживать чужеродные экзогенные вещества, а также эндогенные синтезированные, обладающие токсическими свойствами вещества.Наконец, печень образует желчь, следовательно, печень обладает важной экскреционной функцией.Предпосылкой для понимания патофизиологии печени является понимание ее структуры и физиологической функции.
МИКРОСТРУКТУРА.
Микроанатомической структурной единицей печени является долька, которая состоит из балок печеночных клеток, которые радиально отходят от центральной вены.Между балками пролегают синусоиды, которые воспринимают как артериальную, так и венозную кровь от разветвлений сосудов перипортальных областей, и они выложены синусоидальным эндотелием и купферовскими клетками.Дольку печени окружают примерно 5-6 перипортальных полей.В перипортальных полях находятся, наряду с конечными разветвлениями портальной вены и а.hepatica, небольшие желчные ходы, которые впадают в протекающие между печеночными клетками желчные капилляры.От располагающихся в перипортальных полях концевых разветвлений сосудистых систем v.portae и a.hepatica через синусоиды печени к центральной вене оттекает кровь.Между выстланным эндотелием и купферовскими клетками, синусоидами и балками печеночных клеток находится пространство Дисса.Поскольку синусоиды характеризуются отсутствием базальной мембраны, и пространство Дисса отграничено очень пористо синусоидальным эндотелием и купферовскими клетками, то плазма крови вытекает из синусоидов в пространство Дисса через эти поры, так что гепатоциты непосредственно омываются кровью.
ПЕЧЕНОЧНЫЙ АЦИНУС.
- 2 -
В то время как долька печени является микроанатомической субединицей печени, печеночный ацинус представляет собой функциональную микроединицу печени.Ацинус печени определяется как функциональная масса паренхимы печени, которая окружает перипортальное поле наименьшего калибра, и которая рбеспечивается артериальной и портально-венозной кровью этого перипортального поля(рис.34.1)
Рис.34.1.Концепция печеночного ацинуса по Раппапорту.
Кровь из афферентных сосудов портальных полей (П.Ф.), которая оттекает через синусоиды печени к центральным венам (ц.в.), омывает гепатоциты зоны 1,2 и 3 со сниженным содержанием кислорода, питательных веществ и гормонов.Зона 1 гепатоцитов соседствует с портально-венозным поступление крови, зона 3 соседствует с печеночно-венозным оттоком крови.
--------------------
Артериальная и портально-венозная кровь перипортальных полей ацинуса печени протекает через синусоиды печени в две-три центральные вены по соседству с ацинусом, так что каждая центральная вена дольки печени получает кровь от многих ацинусов печени.
Гепатоциты, которые в области снабжения перипортального поля наименьшего калибра собираются в печеночный ацинус, характеризуются функциональным зонированием.Это зонирование отражает различное снабжение гепатоцитов одного ацинуса оксигенированной кровью, питательными веществами и гормонами, а также является отражением различного распределения метаболических функций гепатоцитами внутри одного ацинуса.Зона 1 охватывает гепатоциты, которые непосредственно окружают перипортальное поле; эти гепатоциты омываются кровью с высокой степенью оксигенации и с высоким содержанием питательных веществ и гормонов.Зона 3 охватывает гепатоциты, которые внутри ацинуса находятся дальше всего от снабжения кровью перипортального поля, между зонами 1 и 3 находится зона 2 (рис.34.1).
В ацинусе печени в гепатоцитах образуется желчь и сецернируется с желчные канальцы.Желчные канальцы представляют собой каналы поперечником 1 мкм, которые образуются на противоположно лежащих сторонах двух, максимально трех гепатоцитов.Стенка этих концевых разветвлений отводящей желчь системы образована не из особых клеток, а из стенок гепатоцитов, так называемой каналикулярной мембраны (рис.34.2).Желчные канальцы через промежуточные отрезки соединяются с перипортальными желчными ходами, котрые объ-
- 3 -
единяются в большие внутрипеченочные ходы.
Рис.31.2. ? плазменной мембраны гепатоцитов и их функционирование при транспорте желчных кислот, при зависимом от желчных кислот желчеобразовании и при транспорте веществ в гепатоциты или из них посредством эндоцитоза или экзоцитоза.В области синусоидальной мембраны гепатоцитов желчные кислоты поступают в гепатоциты посредством связанной с натрием системы носителя и в виде анионов активно выделяется через каналикулярную мембрану в желчный каналец.Посредством инвагинации синусоидальной мембраны и эндоцитотического отшнуровывания происходит отшнуровывание везикул, благодаря чему вещества из пространства Дисса проходят в гепатоциты (напр., инсулин), или через гепатоциты к каналикулярной мембране (напр., Ig A).С другой стороны, образованне в аппарате Гольджи белки мембран или белки плазмы (напр., альбумин или фибриноген) транспортируются в форме везикул к синусоидальной мембране и после встраивания везикулярной мембраны в синусоидальную мембрану переносятся в пространство Дисса и затем в кровь.
Ультраструктура и функция составных частей печеночного ацинуса.
Важными структурными составными частями ацинуса печени являются гепатоциты, а также эндотелиальные клетки, купферовские клетки и липоциты печеночных синусоидов и пространства Дисса (рис.34.2).Клетки различаются не только в структурном отношении, но и по физиологической функции.В то время как клетки эндотелия из крови печеночных синусоидов посредством эндоцитоза забирают чужеродный материал, купферовские клетки, например, выполняют функцию разрушения эритроцитов.Липоциты, которые называются клетками ИТО, локализуются перисинусоидально между эндотелием синусоидов печени и гепатоцитами, вероятно, осуществляют транспорт жиров, при накоплении витамина А и фиброгенезе.
Гепатоциты.
Гепатоциты у человека занимают примерно 80-88% объема печени (64).Клеточная мембрана гепатоцитов может быть подразделена на три различных домена:
1.Синусоидальная область плазматической мембраны, которая прилежит к пространству Дисса.В этой области находятся нерегулярные микроворсинки, которые омываются плазмой крови промежутков Дисса и, таким образом, осуществляют быстрый обмен метаболитов и
- 4 -
продуктов секреции между кровью и гепатоцитами.
2.Интерцеллюлярная область плазматической мембраны, которая осуществляет особую функцию интерцеллюлярной адгезии и коммуникации гепатоцитов.
3.Каналикулярная область плазматической мембраны, которая играет особую роль в образовании и секреции желчи (рис.34.2).
Наряду с выполнением гепатоцитами функции транспортного эпителия, синусоидальная и интерцеллюлярная области плазматической мембраны представляют собой базолатеральную поверхность, и мембра-
на желчных канальцев является апикальной секреторной поверхностью.
В области базолатеральной мембраны гепатоцитов локализуется Nа+,К+-АТФаза, так что в этой области мембраны из клетки "прокачиваются" ионы натрия и таким образом создается градиент натрия между перицеллюлярной жидкостью (интрацеллюлярное пространство и пространство Дисса) и интрацеллюлярным пространством.Поскольку в области базолатеральной мембраны гепатоцитов также и желчные кислоты воспринимаются в гепатоциты посредством связанной с натрием системы переносчика через специфические рецепторы желчных кислот и они в качестве анионов активно сецернируются через мембрану желчных канальцев в просвет желчных канальцев, то между перисинусоидальным и каналикулярным пространствами возникает положительный градиент натрия.Осмотическое равновесие и электронейтральность обусловлены тем, что парацеллюлярный поток воды и ионов натрия происходит вследствие наличия "тесных соединений" в желчных канальцах (рис.34.2).Таким образом, происходит зависимое от наличия желчных кислот образование желчи в желчных канальцах(8).Образование желчи, зависимое от наличия желчных кислот, локализуется преимущественно в зоне 1 ацинуса печени, поскольку энтерогепатически возрастающая концентрация желчных кислот и поглощение желчных кислот гепатоцитами в зоне 1 печеночного ацинуса самые большие (21).
Синусоидальная плазматическая мембрана гепатоцитов также в состоянии поглощать вещества посредством эндоцитоза.После инвагинации синусоидальной мембраны посредством отшнуровки образуются эндоцитотические или пиноцитотические пузырьки, которые транспортируются к желчному канальцу и попадают в него.Таким образом достигается не только встраивание компонентов селекционирующей плазматической мембраны в мембрану канальца, но, например, и транспорт инсулина или сецернируемого в желчь Ig A от синусоидальной плазматической мембраны к мембране желчного канальца (61).На дру-
- 5 -
гой стороне в гепатоцитах могут новообразованные мембранные белки
или белки плазмы в форме везикул транспортироваться к синусоидальной мембране, везикулы могут встраиваться в синусоидальную мембрану, и белки плазмы посредством эндоцитоза доставляются в кровь (рис.34.2).Таким способом, например, альбумин, фибриноген или ЛПОНП выделяются из гепатоцитов в кровь.
Мембрана желчного канальца, которая в форме микроворсинок выступает в просвет желчного канальца, представляет собой замечательный структурный компонент для образования желчи.Желчные кислоты модулируют проницаемость этой мембраны и играют, вследствие их свойств как детергентов, важную роль при выделении составных частей мембраны или ферментов (напр., щелочной фосфатазы,5`-нуклеотидазы или фосфодиестеразы) из мембраны канальцев в желчь.
В области внутриклеточной плазматической мембраны соседние гепатоциты соединены между собой при помощи соединительных комплексов."Тесные соединения", которые также называют как Zona occludens, отделяют просвет желчных канальцев от интерцеллюлярного пространства или пространства Дисса, но осуществляют парацеллюлярный поток воды и катионов (напр., ионов натрия) из интерцеллюлярного пространства и пространства Дисса в просвет желчного канальца (рис.34.2).Параллельно с "тесными соединениями" вдоль желчного канальца находятся "промежуточные соединения", которые содержат конрактильные микрофиламенты.Посредством похожих на перистальтику сокращений периканаликулярно расположенных узлов из микрофиламентов в "промежуточных соединениях" выполняются не только проталкивающие эффекты в канальцах, а также механическая сила воздействует на интерцеллюлярную мембрану для клеточных потоков воды и ионов. "Соединения промежутков" представляют собой агрегаты интрамембранных частиц в области интерцеллюлярной плазматической мембраны, которые формируют через интерцеллюлярные промежутки от гепатоцита к гепатоциту небольшие каналы.Эти каналы проходимы для ионов и небольших молекул, и таким образом осуществляют межклеточные коммуникации, что имеет большое значение для координации секреции желчи в гепатоцитах (21).При холестазе, который представляет собой нарушение секреции желчи, повышается проницаемость "тесных соединений", барьерная функция "тесных соединений", которые разъединяют в норме желчь от интерцеллюлярного пространства, в просвете канальца, нарушена.Это выражается в холестазе в обратном токе желчи в пространство Дисса, что клинически проявляется в форме желтухи и выражается, например, в повыше-
- 6 -
нии концентрации желчных кислот в сыворотке.Плазматическая мембрана со структурно и функционально различными доменами окружает цитоплазму гепатоцитов, в которых содержатся многочисленные клеточные органеллы, как митохондрии, эндоплазматический ретикулум, лизосомы, аппарат Гольджи или цитоскелет.
Эндоплазматический ретикулум гепатоцитов, который у взрослых людей на 40% состоит из шероховатого (содержащего рибосомы) и на 60% из гладкого эндоплазматического ретикулума, может быть при болезнях печени поврежден как в структурном, так и в функциональном отношениях.Синтез белков происходит, главным образом, в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме перипортальных гепатоцитов зоны 1 легочного ацинуса.Глазкий эндоплазматический ретикулум ответственен за синтез липидов, накопление гликогена, биотрансформацию стероидов, медикаментов и карциногенов, он содержит ферменты биосинтеза холестерина, желчных кислот, а также уридиндифосфат-(УДФ)-глюкуронилтрансферазы, которые, помимо всего прочего, ответственны за конъюгацию медикаментов, билирубина и желчных кислот с глюкуроновой кислотой (57,67).Следовательно, гладкий эндоплазматический ретикулум имеет функцию обезвреживания ядов.При холестазе, несмотря на гипертрофию, возникает гипоактивность гладкого эндоплазматического ретикулума (68).
Лизосомы богаты гидролитическими ферментами.При холестазе наблюдается повышение числа гепатоцитных лизосом, которые могут содержать билирубин, поврежденные цитоплазматические компоненты и другие составные части мембран (21).В случае болезни Вильсона наблюдается накопление меди и при гемохроматозе-железа, в лизосомах.
Аппарат Гольджи находится в многообразных взаимоотношениях с эндоплазматическим ретикулумом и лизосомами, что выражается в концепции GERL-комплекса (Goldi, endoplasmatische Reticulum, Lisosomen)(62).Аппарат Гольджи имеет функцию "переносчика", например, в секреции альбумина, фибриногена и ЛПОНП, через синусоидальную плазматическую мембрану в кровь, а также в направлении желчного канальца, например, при переносе конъюгатов глютатиона в желчь.Таким образом, аппарат Гольджи участвует в секреции желчи и обнаруживает изменения как при холестазе, так и при холорезе (21).
Цитоскелет гепатоцитов состоит из микротрубочек и микрофиламентов.Среди микрофиламентов различают актинмикрофиламенты, миозиновые микрофиламенты и интермедиарные микрофиламенты.Актиномикрофиламенты особенно расположены вокруг желчного канальца, но
- 7 -
связаны с "тесными соединениями". Посредством похожих на перистальтику сокращений вокруг желчного канльца и посредством изменений плотности "тесных соединений". Микротрубочки с их полыми структурами являются важной составной чатью структуры гепатоцита и играют важную роль во внутриклеточном транспорте метаболитов и новосинтезированного белка (21).
Хотя все гепатоциты обладают такими структурами и метаболическими способностями, из структурной концепции печеночного ацинуса вытекает модель метаболического зонирования печеночной паренхимы с уменьшением оксигенации, а также концентрации субстрата и гормонов в крови от зоны 1 к зоне 3.
Метаболическое зонирование печеночной паренхимы. Функциональная микроструктура печени в форме печеночного аци-
нуса находит свое отражение в модели "метаболического зонирования
печеночной паренхимы" (44). Гепатоцит в перипортальной и перивенозной зоны паренхимы печени в ацинусе различаются по своему снабжению ферментами и субклеточными структурами. Если принять, что активность ключевых ферментов определяют величину способности метаболизма, то можно представить различные функции для перипортальной и перивенозной зон (43) (Таб.34.1). Такие при равном гепатоцеллюлярном содержании ферментов во всех клетках паренхимы печеночного ацинуса возможны различные метаболические функции в различных зонах ацинуса, поскольку зоны подвергаются различному управлению посредством различий в концентрации притекающих субстратов.
Таким образом, концентрация кислорода в перипортальной крови увеличивается и становится такой же, как и в перивенозной крови, также и взаимоотношения отдельных грмонов, как инсулин, глюкагон, катехоламины изменяются во время пассажа по печени, поскольку скорость расхода отдельных гормонов может быть различной. Это означает, что перипортальная зона характеризуется гормональными приказами, по сравнению с перивенозной зоной, возникает зональная гетеррогенность сигнала (42, 43).
Таблица 34.1. Модель метаболического зонирования печеночной паренхимы (по Fungermann)
-----------------------------------------------------------------
Перипортальная зона Перивенозная зона
- 8 -
Окислительный энергетический метаболизм Окисление жирных кислот Цитратный цикл Дыхательная цепь Выделение глюкозы Глюконеогенез Синтез гликогена из лактата Распад гликогена до глюкозы Превращение аминокислот Переход аминокислот до глюкозы Распад аминокислот Синтез мочевины из азота аминокислот Поглощение глюкозы Гликолиз Синтез гликогена из глюкозы Распад гликогена до лактата Липонеогенез
Обезвреживание Синтез мочевины Оксидативная защита Выделение желчных кислот Выделение билирубина NН 43 Образование глутамина Биотрансформация
Общая и специальная патофизиология.
Обмен и печень.
Печень в качестве центрального метаболического органа выполняет важную роль в обмене углеводов, жиров и протеинов.
Обмен углеводов и печень.
Ключевую роль выполняет печень при поддержании гемостаза глюкозы.
В пострезорбтивной фазе, примерно черер 4 часа после приема пищи, потребность организма в глюкозе составляет примерно 7,5 г в час, причем мозг потребляет 6 г в час и эритроциты 1,5 г в час.Эта потребность в глюкозе покрывается печенью, где 4,5 г в час поставляется за счет распада гликогена и 3 г в час - глюконеогенезом из лактата, аминокислот и глицерина (43).
При обычном питании с потреблением углеводов, равном примерно
- 9 -
100 г эквивалента глюкозы во время еды в ходе фазы резорбции только в первые оба часа после приема пищи всасывается примерно 40-60 г глюкозы в час.Мозг и эритроциты потребляют только примерно 7,5 г в час.Избыточная глюкоза прежде всего воспринимается печенью, превращается в гликоген, жир или в СО2.Инсулин, который при всасывании глюкозы одновременно выделяется в кровь воротной вены, стимулирует это поглощение глюкозы и превращение.
Фруктоза превращается в печени при помощи фермента фруктокиназы во фруктозо-1-фосфат и, наконец,альдолазой печени переводится в триозы глицеринальдегид и дигидроксиацетон-фосфат, которые могут метаболизироваться в лактат.Таким способом в нормальной печени в лактат превращается около 70% поглощенной фруктозы.При инфузии фруктозы происходит повышение уровня лактата в сыворотке в 2-5 раз с развитием лактатацидоза, в то время как при инфузии глюкозы в крови наблюдается лишь двукратный подъем концентрации лактата.Причиной развития лактатацидоза при инфузии фруктозы, в отличие от инфузии глюкозы можно усматривать в том, что вследствие очень высокой активности фруктокиназы в печени, с полувременем, равным 18 минутам, фруктоза очень быстро переводится в печени в лактат.
Галактоза в тонком кишечнике освобождается из лактозы, при пассаже крови воротной вены через печень почти полностью удаляется посредством фосфорелирования специфической галактокиназой из крови.Элиминация галактозы через рот или после внутривенной инъекции галактозы применяется для характеризации функции печени (86).
Нарушения метаболизма углеводов при заболеваниях печени.
Поскольку печень работает как глюкостат для целей глюкозогомеостаза организма человека, то заболевания печени ведут к гипогликемии, но чаще к гипергликемии ("гепатогенный диабет").Генетически обусловленные дефекты в метаболизме углеводов в печени ведут к тяжелым врожденным заболеваниям с функциональными ограничениями печени.
Гипергликемия и "гепатогенный диабет".
При хронических заболеваниях печени, особенно при циррозах, часто наблюдается нарушение гомеостаза глюкозы.Нарушение гомеостаза глюкозы у больных с циррозом печени выявляется часто при проведении тестов на толерантность к инсулину (18).Примерно поло-
- 10 -
вина всех больных с циррозом печени обнаруживают патологическую
толерантность печени и в 10% мягкий корригируемый диетой и сульфанилмочевины сахарный диабет(18).
Наблюдаемый при циррозе печени гиперинсулинизм является следствием уменьшенного распада инсулина в печени.С другой стороны, несмотря на повышение периферического уровня инсулина, в крови у больных с циррозом печени наблюдается уменьшение толерантности к глюкозе, у больных с циррозом печени наблюдается резистентность к инсулину.Резистентность к инсулину является следствием уменьшения сродства или числа рецепторов инсулина, поскольку у больных с циррозом печени наблюдается уменьшение числа рецепторов инсулина в моноцитах, эритроцитах и жировых клетках (60,85).В некоторых случаях резистентность к инсулину дополнительно может быть обусловлена дефектом рецепторов, а также нарушением реакций, которые ведут к активированию рецепторов пострецепторными дефек-
тами.Резистентность к инсулину, с другой стороны, снова приводит
к уменьшению толерантности глюкозы.Таким образом, патогенез гепатогенного сахарного диабета попадает в порочный круг, в котором заболевание печени ведет к уменьшению степени превращения глюкозы и, следовательно, к гипергликемии.Гипергликемия ведет к гиперинсулинемии, поскольку распад инсулина в печени замедляется при повреждениях печени.Гиперинсулинемия характеризуется ?"Догоп"-ре-
гуляцией рецепторов инсулина, и понижением числа рецепторов инсулина, следствием чего является резистентность инсулина.Резистентность инсулина ведет к гипергликемии через понижение превращения глюкозы.
Гипогликемия.
Напротив, гипогликемия при заболеваниях печени наблюдается редко, поскольку эта функция занимает только примерно 20% паренхимы печени, и чтобы избежать снижения уровня сахара крови до гипогликемических значений, и поскольку почки могут воспринимать
часть образования глюкозы печенью при хронических заболеваниях
печени.По этой причине гипогликемии прежде всего наблюдаются
только при остром гепатите, который частично является следствием
понижения запасов гликогена, нарушений снабжения глюкозой и нарушений глюконеогенеза в печени, а также уменьшения степени активации инсулина печенью.
Нарушения метаболизма галактозы.
- 11 -
При галактозэмии имеет место генетический недостаток галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы, так что может может возникнуть недостаток галактозы, галактитела и галактозо-1-фосфата в теле при повреждении функции печени, почек и мозга и при развитии катаракты.Поскольку галактоза является составной частью молочного сахара, то клиническая симптоматика развивается сразу после рождения и требует немедленного питания младенцев без галактозы.
Болезни запасания гликогена.
Болезни накопления гликогена характеризуются нарушениями метаболизма с отложением гликогена в различных органах, в основном, в печени, в мышцах и в почках.В соответствии с генетически обусловленным дефектом фермента различают 10 различных типов заболевания накопления гликогена (табл.34.2).Господствующее проявление симптомов в печени прежде всего наблюдается при типах 1,3,6, и
9.Клинически при заболеваниях накопления гликогена вследствие уменьшенного освобождения глюкозы из гликогена следует особое внимание обращать на гипогликемию при уменьшении потребления пищи, так что становится необходимым последовательное трехчасовое питание в течение дня, а также ночью, во избежание гипогликемии.
Метаболизм белков и печень.
У взрослых людей с весом тела около 70 кг 12 кг относятся к белкам, из которых 200-300 г. ежедневно подлежат расходу и неосинтезу. Из них белки мускулатуры составляют 53% и белки печени 20%. После мускулатуры + печень - орган с наиболее интенсивным синтезом белка. Печень синтезирует из аминокислот ежедневно 50 г. белка, из которых 12 г. относятся к альбумину. Также и другие белки плазмы, например, фибриноген, факторы свертывания, альфа 41 0-антитрипсин, апопротеины, церулоплазмин - синтезируются в ко-
нечном итоге в печени. Необходимые для синтеза белков аминокислоты в основном получаются при распаде эндогенных белков, при биосинтезе неэссенциальных аминокислот и из поставляемых с питанием белков, которых следует принимать около 90 г. При уменьшении ежедневного подвода белков до 45 г возникает отрицательный баланс азота.
Обмен аминокислот и печень.
Пчень занимает такие центральное место в аминокислотном обмене (рис.34.4) (29). Спектр аминокислот, подвозимых в крови пор-
- 12 -
тальной вены в печень, претерпевает в печени изменения, поскольку
аминокислоты частично могут распадаться до мочевины, частично
участвуют в биосинтезе белков или глюкозы, частично проходит через печень неизмененными. Поскольку в печени преимущественно распадаются ароматические аминокислоты (фенилаланин, тирозин и метионин), в мускулатуре распадаются главным образом аминокислоты с разветвленной цепью (валин, лейцин или изолейцин), кровь печеночной вены содержит относительно более высокий уровень аминокислот с разветвленными цепями, по сравнению с кровью воротной вены.Аминокислоты с разветвленными цепями в мускулатуре и в головном мозге служат для получения энергии.Напротив,ароматические аминокислоты, которые конкурируют с аминокислотами с разветвленными цепями за транспортные системы в гематоэнцефалическом барьере, превращаются в нейротрансмиттеры.Обезвреживание аммиака в головном мозге достигается посредством образования глютамина из глютамата.Глютамин с кровью транспортируется к почкам и к печени, и служит в почках в качестве субстрата для выведения аммиака в мозге и, следовательно,для регуляции кислотно-щелочного равновесия при помощи почек.В печени происходит обезвоживание аммиака из глютамина через цикл мочевины.Образование мочевины представляет собой определенную ступень обезвреживания мочевины в печени, поскольку мочевина выделяется с мочой, и образование мочевины является необратимым.
Обезвреживание аммиака и функция печени в качестве регулятора величины рН.
Биосинтез мочевины и глютамина представляет собой важнейшую возможность обезвреживания аммиака печенью.Синтез мочевины происходит в печени, в цикле мочевины, открытом Krebs и Henseleit (46).Глютамин образуется при переносе аммиака из глютамата посредством глютаминсинтетазы.Отщепление ионов аммония от глютамина производится посредством глютаминазы.Синтез и расщепление глютамина происходит совместно в глютаминовом цикле.В соответствии с концепцией метаболического зонирования печеночного ацинуса цикл мочевины и реакция глютаминазы глютаминового цикла локализуется в перипортальной зоне, в то время как реакция глютаминсинтетазы глютаминового цикла находится в перивенозной зоне (32)(рис.34.5).Поскольку фермент, определяющий скорость цикла мочевины, локализующегося перипортально, карбамилфосфатсинтетаза
имеет незначительное сродство с ионами аммония (Кm=1-2мМ/л), по
- 13 -
сравнению с перивенозно локализуемой глютаминсинтетазой глютаминового цикла (Кm=0,3мМ/л), обезвреживает только при высоких концентрациях аммония в цикле мочевины.Ионы аммиака, которые обезвреживаются при токе перипортальной крови от перипортального в перивенозном направлении не через цикл мочевины, происходит вследствие высокого сродства глютаминсинтетазы к аммиаку еще в перивенозной зоне печеночного ацинуса.Таким образом, аммиак в физиологических концентрацией портальной крови (0,3мМ/л) обезвреживается посредством образования мочевины,а также посредством синтеза глютамина.
Поскольку при синтезе мочевины в печени, наряду с ионами аммония, также используются ионы бикарбоната (см. суммарную формулу на рис.34.5) и синтезируемый в печени, транспортируемый к почкам глютамин выводится в виде ионов аммония посредством печеночной глютаминазы в мочу, и печень в состоянии стабилизировать значение рН посредством изменения скорости синтеза глютамина - таким образом, печень обладает функцией стабилизатора величины рН.
При метаболическом ацидозе в печени понижается скорость синтеза мочевины, в ней снижается уровень бикарбоната.Скорость синтеза глютамина в печени повышается, транспортируемый к почкам глютамин отдает больше ионов аммония и, следовательно, протонов в мочу.При метаболическом алкалозе необратимо повышается синтез мочевины, расходуется больше бикарбоната.Напротив, вследствие уменьшенного синтеза глютамина в печени, почки уменьшают подачу глютамина для выведения ионов аммония в мочу (рис.34.5).
Нарушения метаболизма аминокислот
и синтеза мочевины при болезнях печени.
При острых и хронических заболеваниях печени могут возникать изменения обмена аминокислот и белков вследствие уменьшения функциональной массы гепатоцитов и вследствие наличия портосистемного шунта потока крови.
Нарушения обмена аминокислот при хронических заболеваниях печени выявляются тем, что спектр аминокислот в плазме по сравнению со здоровыми при хронических заболеваниях печени характеризуется понижением содержания аминокислот с разветвленными цепями на 30-50% (лейцин, изолейцин, валин) и повышением содержания ароматических аминокислот (тирозин, фениламин и метионин).Понижение содержания аминокислот с разветвленными ?аминокислотами(цепями) приводит при хронических заболеваниях печени к наблюдаемой гипе-
- 14 -
ринсулинемии.Гиперинсулинемия обусловлена повышенным распадом
аминокислот с разветвленными цепями на переферии, в мускулатуре и
жировой ткани (84) и, следовательно, к понижению содержания этих
аминокислот в плазме.Повышение содержания ароматических аминокис-
лот в плазме при хронических заболеваниях печени объяснсется
уменьшением распада этих аминокислот в печени вследствие нарушения функций печени, поскольку содержание ключевых печеночных ферментов распада ароматических аминокислот, для триптофана - триптофанпирролаза, в печени понижено (84).
Поскольку при хронических болезнях печени и при циррозе также уменьшена скорость синтеза мочевины вследствие уменьшения содержания ферментов цикла мочевины, таким образом, объясняется повышение содержания аминокислот плазмы, особенно ароматических аминокислот, а также в уменьшенном распаде аминокислот в цикле мочевины (32).Поскольку обезвоживание ионов аммония в цикле мочевины локализуется в перипортальной зоне печеночного ацинуса, и при циррозе особенно повреждается морфологически перипортальный регион, что объясняется уменьшением скорости синтеза мочевины при хронических заболеваниях печени и наступившей гипераммониемией, а также склонностью к развитию метаболического алкалоза.Метаболический алкалоз имеет место при хронических заболеваниях печени вследствие снижения потребления бикарбоната вследствие уменьшения скорости синтеза мочевины, причем компенсаторно для обезвреживания аммиака в перивенозной зоне печеночного ацинуса может быть повышен синтез глютамина.(32)(рис.34.5).
При наличии застойной печени перивенозная зона печеночного ацинуса необратимо повреждена в отношении обезвреживания ионов аммония посредством синтеза глютамина.Это может приводить к метаболическому ацидозу вследствие уменьшенного выделения аммония почками при застойной печени (32).Таким образом, изменения метаболизма аминокислот и обезвреживания аммония при хронических болезнях печени представляют собой важные факторы в патогенезе изменений кислотно-щелочного равновесия и в возникновении печеночной энцефалопатии.
Нарушения метаболизма белка при заболеваниях печени.
Изменения белков плазмы при заболеваниях печени могут отражать изменения биосинтеза белка в печени, поскольку многие белки плазмы синтезируются исключительно в печени.
- 15 -
Альбумин: больные с циррозом печени часто имеют пониженный уровень сывороточных альбуминов.Этот уровень может быть отражением пониженного запаса альбуминов в плазме, а может при нормальном запасе плазменных альбуминов быть также выражением эффекта разбавления.Так, у больных с циррозом печени и гипоальбуминемией, а также с асцитом часто наблюдается нормальный запас альбумина в плазме и даже повышенный общий альбумин в теле, вследствие повышения экстраваскулярного запаса альбумина.Таким образом, при характеризации метаболизма альбуминов при болезнях печени следует проводить различие между больными с асцитом и без него.
У больных с циррозом печени без асцита гипоальбуминемия обозначает уменьшение синтеза альбуминов, интраваскулярного запаса альбуминов и общего альбумина всего тела.Ежедневный синтез альбумина может уменьшаться при циррозе с 10-12 г до 4 г.
У больных с циррозом печени с асцитом, несмотря на гипоальбуминемию, синтез альбумина, напротив, очень часто бывает нормальным.Секреция синтезируемого в гепатоцитах альбумина в плазму может нарушаться коллагеном цирроза, так что до 89% новосинтезированного альбумина непосредственно переходит в асцит и, таким образом, несмотря на нормальный синтез альбумина, может возникать гипоальбуминемия.По этой причине уровень сывороточного альбумина не находит выражения в производительности синтеза печенью, вследствие длительного времени полужизни распада альбумина, которое составляет около 3-х недель. Напротив, определение факторов свертывания в крови является отражением производительности синтеза в печени, поскольку время полужизни факторов свертывания очень невелико.
Факторы свертывания: печень играет важную роль в гемостазе, поскольку она ответственна за синтез большинства факторов свертывания и за распад фибринолитических факторов.Печень синтезирует фибриноген (фактор 1) и факторы свертывания 5, 7, 9 и 10, причем, за исключением фибриногена, все другие факторы для синтеза нуждаются в витамине К.Тяжелые острые болезни печени могут, посредством выпадения функции печени, вследствие уменьшения синтеза, привести к быстрому падению содержания факторов свертывания 2, 5, 7 и 10 с удлинением протромбинового времени, поскольку время полужизни факторов свертывания лежит между 2 и 4 днями.Уровень фибриногена в крови, как правило, не уменьшен.Поскльку для синтеза факторов свертывания 2, 7, 9 и 10 также необходим витамин К, который в качестве жирорастворимого витамина в кишечнике всасывает-
- 16 -
ся при участии желчных кислот и образуется микробами кишечника,
то мальабсорбция, застойная желтуха и стерилизация содержимого
кишечника антибиотиками приводят к нарушениям свертывания вследствие дефицита витамина К. Введение витамина К устраняет при нормальной функции печени эти нарушения свертывания.
Наряду с факторами свертывания при тяжелых поражениях печеночной паренхимы вследствие нарушений синтеза активность холинэстеразы и концентрации гаптоглобина и церулоплазмина в плазме понижены.
Экстрацеллюлярный фибриногенез. матрикс - коллаген.
Соединительная ткань экстрацеллюлярного матрикса печени содержит три основные группы макромолекул:
1. Коллаген; 2. Протеогликан и 3. Гликопротеины, которые все при циррозе печениобнаруживаются по повышенным концентрациям в печени (73).
Коллаген представляет собой гетерогенный класс протеинов, их аминокислотный состав на одну треть представлен глицином и на одну четверть пролином и гидрооксипролином. Коллаген очень устойчив по отношению к протеолитическому распаду, только специфические ферменты (коллагеназы) расщипляют коллаген.
В печени человека можновыделить пять различных типов коллагена, имеющих структурные различия между собой: коллаген типа I, III, IV, V, VI. В нормальной печени человека коллаген типа I и типа III составляют примерно треть всего коллагена печени, который составляет, в общем, 2-8 мг/1г сырого веса печени. Содержание коллагена повышается при циррозе до 30 мг/1мг сырового веса печени, так что в конечной стадии цирроза печени печень может содержать примерно 15 г коллагена. Коллаген типа IV, V и VI в нормальной печени человека количественно представляют собой менее значимые компоненты. Все типы коллагена находятся, в том или ином количественном выражении, в области портального факта, в пространстве Дисса и в фибротических фактах печени, причем гепатоциты, купферовские клетки, клетки Ито, эндотелиальные клетки синусоида, а также клетки портального тракта и воспалительные клетки способны к синтезу коллагена.Фибриногенез: под фибриногенезом понимают образование соединительной ткани, например, в печени.При всех формах цирроза печени до сих пор наблюдалось повышенное содержание коллагена.При биосинтезе коллагена внутриклеточно в качестве
- 17 -
предстадий сначала образуется препроколлаген и после отщепления
аминокислот получается преколлаген, гидроксилированием остатков
лизина или пролина, например, посредством внутриклеточной пролингидроксилазой.Определение активности печеночной пролингидроксилазы в пунктатах печени применяется для характеристики коллагенсинтетазы, поскольку может быть обнаружена корреляция между синтезом коллагена и активностью этого фермента в легочной ткани.Проколлаген подвергается при секреции из клеток, а также внеклеточно,дальнейшим ферментативным превращениям посредством проколлагенпептидаз,до того, как он внеклеточно образует соответствующие структуры коллагеновых фибрилл.На поверхности новообразованных коллагеновых фибрилл, а также и в плазме могут быть образованы проколлагеновые фибриллы.По этой причине производится радиоиммунологическое определение проколлагеновых пептидов, в особенности, проколлагеновых пептидов типа 3, в плазме, для охарактеризации метаболизма коллагена при заболеваниях печени.
Метаболизм липидов и липопротеинов в печени.
Роль печени в метаболизме липидов и липопротеинов состоит в синтезе липидов (триглицериды, холестерин и фосфолипиды), липопротеинов (ЛГОНП и ЛПВП), апопротеинов, липопротеинов и ферментов метаболизма липопротеинов и жиров (лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ), а также в катаболизме хиломикрон, остатков ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП.
В липидном и липопротеиновом обмене жирные кислоты с короткими и средними цепями транспортируются из пищи через воротную вену прямо в печень, в то время как жирные кислоты с длинными цепями должны расщепляться в слизистой оболочке тонкого кишечника на триглицериды, они, как и холестерин пищи, транспортируются в виде хиломикрон.Хиломикроны, которые через грудной проток попадают в кровь, посредством липопротеилипазы превращаются в остатки хиломикрон, которые воспринимаются Е-рецепторами аполипопротеинов печени.Экзогенный холестерин здесь смешивается с эндогенным холестерином и выделяется печенью с желчью, метаболизируется в желчные кислоты или с синтезируемыми в печени триглицеридами выводится в кровь в виде ЛПОНП.
ЛПОНП в качестве важнейшего богатого триглицеридами липопротеина синтезируется печенью, в крови подвергается метаболическому каскаду при взаимодействии с липопротеинлипазой и, вероятно, также при участии печеночной триглицеридлипазы в ЛПНП
- 18 -
(рис.34.6).ЛПНП представляют собой для переферических клеток
главный источник холестерина.С другой стороны, частичы ЛПНП воспринимаются рецепторами ЛПНП гепатоцитов в клетки печени и лизосомальными ферментами разрушаются на компоненты.В гепатоцитах повышение содержания свободного холестерина вызывает торможение HMG-СоА-редуктазы, ключевого фермента синтеза холестерина, активацию ацил-КоА-холестерин-ацилтрансферазы и следовательно, накопление свободного холестерина в форме эфиров холестерина и, наконец, торможение образования рецепторов ЛПНП в клетках, следствием чего является поглощения холестерина.Зависимое от рецепторов поглощение ЛПНП представляет собой существенный элемент регуляции синтеза холестерина в теле и гомеостаза холестерина (10).
Наряду с ЛПОНП в печени также происходит первый этап синтеза ЛПВП, образования ЛПВП и передача их в кровь.При воздействии лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ), новообразованные ЛПВП превращаются в ЛПВП, причем освобождается эфир холестерина, который переносится на ЛППП и ЛПВП.ЛПВП транспортируют холестерин из переферических клеток в печень обратно и разрушаются в печени (рис.34.6).Таким образом, ЛПВП представляет собой резервуар для избыточного холестерина переферических клеток, который транспортируется к печени и там образует запас холестерина, который используется для желчной секреции холестерина, распада желчных кислот или для повторной утилизации.Вследствие этой центральной роли печени в метаболизме липопротеинов при заболеваниях печени имеют место качественные и количественные изменения липидов плазмы.
Нарушения метаболизма липопротеинов при заболеваниях печени.
При заболеваниях печени с желтухой нередко наблюдается повышение неэстерифицированного холестерина в сыворотке, в то время как уровень холестерина оказывается очень часто ?.Пониженный уровень эфиров холестерина в плазме при заболеваниях печени может рассматриваться во взаимосвязи с пониженной активностью лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ) в пораженной печени, что находит отражение также в переферической крови и, таким образом, в уменьшенной этерификации холестерина жирными кислотами.При хронической застойной желтухе вследствие регургитации желчи, богатой холестерином и лецитином, в плазме наблюдается повышение свободного холестерина и лецитина в крови.
- 19 -
Гипертриглицеридемия, которая может наблюдаться при остром и хроническом гепатитах, а также при холестазе, и сильно связана с частицами ЛПВП, обогащенными триглицеридами, объясняется понижением активности печеночной липазы, которая в норме отщепляет триглицериды.С другой стороны, появление богатых триглицеридами ЛПВП при застойной желтухе может объясняться понижением содержания эфиров холестерина в частицах ЛПВП вследствие уменьшения активности ЛХАТ при уменьшении образования эфиров холестерина.
У больных с холестазом в плазме в 99% наблюдается особый липопротеин, так называемый липопротеин Х (ЛП-Х), в то время как при отсутствии холестаза ЛП-Х в 97% не может быть обнаружен в плазме (80).Для дифференциального диагноза желтухи, тем не менее, определение липопротеина Х бесполезно, поскольку он повышается при внутрипеченочном и внепеченочном холестазе.
Клинически липопротеинемия при хронической застойной желтухе приводит к образованию ксантом в коже, в которых обнаруживаются ошеломляющие количества прежде всего эстерифицированного холестерина, наряду со свободным холестерином.
Метаболизм и кишечно-печеночная циркуляция желчных кислот.
Желчные кислоты подвергаются кишечно-печеночной циркуляции.Ежедневно в печени синтезируется 200-600 мг желчных кислот из холестерина.Этот синтез выравнивается дневной потерей желчных кислот в кале (200-600 мг) и в моче (0,5 мг), так что запас желчных кислот в организме человека остается постоянным и равным 3 г. В печени также происходит конъюгация желчных кислот с аминокислотами глицином и таурином, сульфатирование, глюкуронирование и глюкозирование.Выделяемые в желчь желчные кислоты при голодании преимущественно попадают в желчный пузырь.Во время пищеварения после сокращения желчного пузыря запас желчных кислот 2-3 раза проходит кишечно-печеночный цикл, причем основная часть желчных кислот резорбируется в терминальной части тонкого кишечника, так что ежедневно, в случае 3-4-кратного приема пищи 12-36 г желчных кислот поступает в тонкий кишечник.Только незначительная часть желчных кислот поступает в толстый кишечник и метаболизируется ферментами микробов.Часть этих желчных кислот резорбируется в толстом кишечнике.Резорбируемые в кишке желчные кислоты кровью воротной вены доставляются к печени и большей частью воспринимаются гепатоцитами.Небольшая часть желчных кислот экстрагируется
- 20 -
гепатоцитами из крови воротной вены и поступает в переферическую
циркуляцию, так что при физиологических условиях концентрация
желчных кислот в переферической крови составляет 120-200 мкг/дл
(3-5 мкмоль/л), что очень низко.Циркулирующие в переферической
крови желчные кислоты лишь незначительно выделяются с мочой (0,5
мг/сут=1,3 мкМ/сут), поскольку печень эти желчные кислоты экстрагирует с высокой эффективностью и выделяет с желчью.Таким способом запас желчных кислот сохраняется посредством кишечной экстракции и секреции в желчь (рис.34.7)(14).
Синтез желчных кислот.
В печени происходит синтез первичных желчных кислот (холевая и хенодезоксихолевая кислоты) из неэстерифицированного холестерина.Первый шаг синтеза желчных кислот состоит в 7а-гидроксилировании холестерина при воздействии расположенной в микросомах холестерин-7а-гидроксилазы.Это ферментативное 7а-гидроксилирование холестерина является шагом, определяющим скорость биосинтеза желчных кислот, активность фермента холестерин-7а-гидроксилазы регулируется количеством желчных кислот, воспринимаемых гепатоцитами из воротной вены, посредством торможения по принципу обратной связи.Последующие шаги биосинтеза состоят в перемещении двойной связи от 7а-гидроксихолестерина к 7а-гидроксихолестен-4-еn-3-ону.Этот промежуточный продукт представляет собой пункт разветвления для синтеза в направлении холевой кислоты или хенодезоксихолевой кислоты.При помощи 12а-гидроксилирования посредством расположенной в эндоплазматическом ретикулуме 12а-гидроксилазы происходит синтез холевой кислоты.После прохождения этого места разветвления в цитозоле происходит насыщение двойной связи и восстановление 3-оксо-группы в 3а-гидроксигруппу.Когда эти ферментативные реакции на стероидном ядре заканчиваются, причем две гидроксигруппы являются предступенями для хенодезоксихолевой кислоты или три гидроксигруппы являются предступенями холевой кислоты в стероидном ядре, то происходит укорочение боковой цепи в митохондриях после гидроксилирования у С-24 и образуются С-24 желчные кислоты, т.е. хенодезоксихолевая или холевая кислоты (детали биосинтеза см. Matern и Gerok)|52|(рис.34.8).
Конъюгация желчных кислот в печени.
В печени желчные кислоты перед выделением в желчь конъюгируют с аминокислотами глицином и таурином в соотношении 3:1.Возможно
- 21 -
также сульфатирование (65), глюкуронирование (2) и глюкозирование
желчных кислот (55) в печени человека (рис.34.9).При помощи этих
конъюгаций повышается растворимость желчных кислот.Выделяемые с
желчью желчные кислоты в кишечнике подвергаются, если они всасываются неизмененными, дальнейшему метаболизму при помощи бактериальных ферментов.
Интерстициальное всасывание и бактериальный метаболизм желчных кислот.
Неконъюгированные желчные кислоты и глицин-конъюгированные дигидроксилированные желчные кислоты могут всасываться пассивной диффузией в верхней тонкой кишке, поскольку эти желчные кислоты не диссоциируют.Поскольку в просвете верхней тонкой кишки значение рН составляет от 5,5 до 6,5 и значения рК для свободных неконъюгированных желчных кислот составляют от 5,0 до 6,5 и для глицин-конъюгированных желчных кислот составляют между 3,5 и 5,2, то резорбция этих желчных кислот возможна в верхней тонкой кишке. Основное количество конъюгированных желчных кислот, в особенности, полярных таурин-конъюгированных желчных кислот и тригидроксилированных желчных кислот, резорбируется вследствие диссоциации и посредством активного транспорта в терминальном отделе подвздошной кишки.
Желчные кислоты, которые поступают в слепую кишку, подвергаются воздействию бактериальных ферментов.Под действием этих ферментов происходит деконъюгация глицин- и тауринкоагулированных желчных кислот, к 7а-дегидроксилированию и к 7а-дегидрогенизированию желчных кислот.Вследствие бактериального 7а-дегидроксилирования из первичных желчных кислот, холевых и хенодезоксихолевых кислот приводит к 7-кетолитохолевой кислоте, которая в печени превращается в третичную желчную кислоту, уродезоксихолевую кислоту (рис.34.8)
Транспорт желчных кислот в воротную вену. Резорбируемые в кишечнике желчные кислоты вскоре исключитель-
но кровью воротной вены переводятся в печень. В крови желчные
кислоты транспортируются главным образом с альбумином, а также
будучи связанным с ЛПВП. Концентрация желчных кислот в крови воротной вены составляет 800 мкг/л (20 мкМ/л), т.е. примерно в 6 раз выше, чем в периферической крови. После еды концентрация желчных кислот в крови воротной вены повышается от 2 до 6 раз.
- 22 -
Поглощение желчных кислот или секреция печенью
Гепатоцеллюлярное поглощение желчных кислот из синусоидальной крови исключительно эффективно, поскольку при одноразовом пассаже крови более чем 80% желчных кислот экстрагируется из портальной крови гепатоцитами. Поглощение желчных кислот представляет собой осуществляемый переносчиком, зависимый от натрия транспорт, который определяется активностью Nа 5+ 0, К 5+ 0 - АТФазы и управляется кине-
тикой Михаэлиса-Ментена. При этом максимальная скорость поглощея
(V 4max 0) печенью желчных кислот больше, чем транспортный максимум
(Т 4m 0) желчной экскреции (см.рис. 34.2).
После коньюгации желчных кислот в гепатоцитах происходит секреция желчных кислот в желчные канальцы. Секреция желчных кислот в желчные канальцы также осуществляется с помощью переносчика, хотя и независимого от натрия, причем физиологический внутриклеточный отрицательный мембранный потенциал предоставляет необходимую силу для канальцевой экскреции ионов желчных кислот в желчные канальцы (58)(см.рис.34.2). Рецепторные и транспортные белки гепатоцитов для поглощения, внутриклеточного транспорта и секреции желчных кислот в желчь частично охарактеризованы (11).
Образование желчи.
Желчь представляет собой водный раствор желчных кислот, холестерина, фосфолипидов, билирубина и неорганических электролитов. Образование жнлчи производится посредством гепатоцитов, причем желчные канальцы изменяют концентрацию и состав желчи. По это причине различают гепатоцитарное образование желчи и канальцевые образование желчи.
Гепатоцитарный поток желчи.
При гепатоцитарной секреции желчи в желчные канальцы можно различать зависимый от желчных кислот поток желчи и независимый от желчных кислот поток желчи. Это различие получается из линейного соотношения между гепатоцитарной секрецией желчных кислот и потоком желчи. Также если гепатоциты больше не выделяют желчных кислот, еще происходит поток желчи в желчные канальцы, так называемый независимый от желчных кислот гепатоцитарный поток желчи. У людей образуется около 11 каналикулярной желчи на 1 мкмоль выделяемых желчных кислот. Поскольку при интактной энтерогепатичес-
- 23 -
кой циркуляции выделяется около 15 мкмолей желчных кислот в минуту, это обозначаетзависимый от желчных кислот каналикулярный поток желчи, равный примерно 225 мл/сутки. Поскольку независимый от желчных кислот каналикулярный поток желчи составляет в то же время около 225 мл/сут и дуктулярная секреция покрывает 150 мл/день, у людей ежедневно вырабатывается около 600 мл желчи (рис.34.10)(77).
Зависимые от желчных кислот каналикулярное образование желчи происходит таким образом, что желчные кислоты путем активного транспорта выделяют в качестве анионов через мембрану желчного канальца в каналец. Для выравнивания осмотического равновесия и для достижения электронейтральности в желчный каналец поставляются вода и ионы натрия, через межклеточные "тесные соединения" в желчный каналец (см.рис.34.2). С транспортом желчных кислот в желчные канальцы связан транспорт лецитина и холестерина в желчь, но не транспорт билирубина. Независимый от желчных кислот каналикулярный поток желчи, вероятно, происходит при помощи опосредуемого Nа 5+ 0/К 5+ 0-АТФ-азой Nа 5+ 0-транспорта и стимулируется фенобарбита-
лом. Он примерно равен зависимому от желчных кислот каналикулярному образованию желчи.
Поток желчи в ходах.
В желчных ходах происходит секреция и/или резорбция неорганических электролитов и воды, причем гормон секретин ответственен за секрецию в ходах. Примерно 30% основного потока желчи относится к секреции желчи в ходах.
Нарушение метаболизма желчных кислот при заболеваниях печени
Циркулирующие в кишечно-печеночном круге желчные кислоты выполняют важные функции (табл.34.3). Из этих главных функций происходят клинические последствия, причем при заболеваниях печени происходят нарушения в метаболизме желчных кислот (31).Болезни печени могут приводить к нарушениям синтеза, конъюгации и желчной секреции желчных кислот, а также к нарушениям поглощения желчных кислот из воротной вены.
Нарушения биосинтеза желчных кислот наиболее выражены при циррозе печени (52).При циррозе печени наблюдается уменьшенное образование холевой кислоты вследствие понижения активности 12а-гидроксилазы при биосинтезе холевой кислоты в
- 24 -
печени.Понижение интенсивности биосинтеза холевой кислоты
приводит к понижению запаса холевой кислоты у больных с циррозом печени.Поскольку бактериальное 7а-дегидроксилирование холевой кислоты в дезоксихолевую при циррозе печени нарушено, то при циррозе печени наблюдается также уменьшение запаса дезоксихолевой кислоты.Хотя при циррозе печени биосинтез хенодезоксихолевой кислоты протекает без повреждений, общий запас желчных кислот вследствие уменьшения синтеза холевой кислоты уменьшается наполовину.Вследствие уменьшения запаса желчных кислот имеет место уменьшение концентрации желчных кислот в тонком кишечнике при приеме пищи.Таким образом, резорбция жирорастворимых витаминов и жиров нарушается, по этой причине при циррозе печени имеют место куриная слепота (недостаток вит.А), остеомаляция (недостаток витамина Д), нарушения свертывания крови (недостаток вит.К) и стеаторрея.
Конъюгация желчных кислот с аминокислотами глицином и таурином в норме происходит при соотношении 3:1 (52).При тяжелом гепатите конъюгация холевой кислоты с глицином понижена, так что определение скорости этой конъюгации предлагалось в качестве прогностического теста для течения острого гепатита.Напротив, сульфатирование желчных кислот при заболеваниях печени не уменьшается, поскольку активности сульфотрансфераз желчных кислот в пунктатах у больных с легкими повреждениями печеночной паренхимы или у больных с тяжелым лостазом примерно равны (50).В отличие от сульфатирования, ферментативное глюкуронирование желчных кислот при циррозе печени по сравнению с нормой понижено, как показали измерения активности УДФ-глюкуронилтрансферазы желчных кислот в ткани печени при различных заболеваниях печени (56).Также билирубин в печни человека конкурентно тормозит глюкуронирование желчных кислот (53). То, что все же при холестазе у человека наблюдается повышенное выделение глюкуронидов желчных кислот в моче, можно объяснить глюкуронированием желчных кислот в почках человека (56).
При заболеваниях печени, в особенности при циррозе печени, может быть нарушена секреция желчных кислот (14, 37). Уменьшение секреции желчных кислот при циррозе печени приводит к упомянутой стеаторрее и к уменьшению резорбции жирорастворимых витаминов с соответствующим синдромом недостаточности.
- 25 -
Печеночное поглощение желчных кислот при заболеваниях печени также нарушено. В то время как у здоровых печень экстрагирует около 85% коньюгированных тригидроксилированных желчных кислот и 60-70% коньюгированных дигидрооксилированных желчных кислот из крови воротной вены, при заболеваниях печени вследствие внепеченочного или внутрипеченочного портосистемного шунта кровотока, вследствие уменьшенной способности гепатоцитов поглощать желчные кислоты из крови и вследствие рефлекса желчных кислот из желчи в кровь имеет место повышение концентрации желчных кислот из крови. Это явление используется в диагностических целях, поскольку повышение концентрации желчных кислот в сыворотке представляет собой чувствительный параметр для распознавания заболеваний печени.
Метаболизм желчных кислот и холестаз.
Холестаз можно определить как нарушение секреции желчи, причем каждая стадия секреции, начиная от образования желчи в мембране желчного канальца гепатоцитов (внутрипеченочный холестаз) до выделения желчи через сосочек двенадцатиперстной кишки (внепеченочный холестаз).Следствием холестаза является повышенная концентрация желчных кислот в гепатоцитах с торможением по принципу обратной связи ферментов, определяющих биосинтез желчных кислот, то есть холестерин-7а-гидроксилазы.Это приводит к уменьшению биосинтеза желчных кислот.Посредством повышения внутрипеченочной концентрации желчных кислот, при холестазе желчные кислоты применяются в качестве субстратов для сульфатирования, глюкуронирования и гидроксилирования.При этом образуются не только сульфатированные и глюкуронированные желчные кислоты, а также 1- и 6-гидроксилированные желчные кислоты в печени при холестазе (1).
Наблюдаемые при холестазе повышенные внутрипеченочные концентрации желчых кислот, в особенности дегидроксилированные желчные кислоты, как хенодезоксихолевые кислоты, могут разрушать гепатоциты в качестве детергентов.Они могут изменять состав плазматических мембран гепатоцитов, а также нарушать биотрансформацию эндогенных субстратов (желчных кислот холестерина) и экзогенных веществ (медикаменты), например, посредством торможения цитохрома Р450 (67,68,76).Таким
- 26 -
же образом внутрипеченочное повышение концентраций желчных
кислот может усиливать холестаз в форме порочного круга.
Метаболизм билирубина.
При физиологических условиях концентрация билирубина в плазме составляет 0,3-1,0 мг/дл (5,1-17,1 мкМоль/л).Если уровень билирубина в плазме составляет около 3 мг/дл (50 мкМоль/л), то клинически это проявляется в форме желтухи склер, слизистых оболочек и кожи.
Билирубин происходит из ферментативного разрушения гемоглобина или гемопротеинов (цитохром 450, цитохром В5, каталаза, триптофанпирролаза, миоглобин).После ферментативного освобождения гема из гемоглобина или гемопротеинов посредством микросомальных гемоксигеназ в мембране цитоплазматического ретикулума посредством активирования кислорода при воздействии НАДФ-цитохром-с-редуктазы происходит образование а-гидрокси-гема, причем активированный кислород воздействует на а-метиновые мостики циклического тетрапиррола.Благодаря этому расщепляется протопорфириновое кольцо при освобождении монооксида углерода, и возникает комплекс биливердина с желе-
зом.После гидролиза комплекса биливердина с железом на железо
и биливердин IXа посредством биливердинредуктазы цитозоля
происходит восстановление центрального метинового кольца биливердина в биливердин IXa2 (45).Поскольку три фермента (микросомальная гемоксиназа и НАДФН-цитохром-с-редуктаза, а также биливердинредуктаза цитозоля), которые катализируют образование билирубина из гема, в форме ферментативного комплекса на поверхности эндоплазматического ретикулума, биливердин на этом комплексе восстанавливается в билирубин (рис. 34.11)(91).Таким образом, образованный из биливердина билирубин представляет собой субстрат для билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы, содержащейся в эндоплазматическом ретикулуме.УДФ-глюкуронилтрансфераза катализирует образование билирубинмоноглюкуронидов.Затем происходит синтез билирубиндиглюкуронидов, осуществляемый УДФ-глюкуронилтрансферазой (рис.34.12)(6).Для образования билирубиндиглюкыронидов из билирубинмоноглюкуронидов обсуждались возможности спонтанного образования диглюкуронидов (83) или ферментативный перенос глюкуроновой кислоты от молекулы билирубинмоноглюкуронида при связывании билирубиндиглюкуронидов посредством били-
- 27 -
рубинглюкуронозид-глюкуронозилтрансферазы (40).посредством глюкуронирования нерастворимый в воде билирубин приобретает водорастворимость.
Нерастворимость в воде образующегося при разложении гема билирубина IXa основывается на том, что образуются внутримолекулярные водородные мостики между группой пропионовой кислоты пиррольного кольца и азотом не находящихся по соседству внешних пиррольных колец.Таким образом достигается ?стерически складывание билирубина, что уменьшаются гидрофобные,то есть липофильные свойства.По этой причине неконъюгированный билирубин IXa диффундирует в мозг, плаценту и слизистую кишечника.При воздействии световой энергии с длиной волны от 400 до 500 нм внешние пиррольные кольца молекулы билирубина IXa могут поворачиваться вокруг двойной связи.Посредством такой фотоизомеризации молекулы билирубина в так называемый фотобилирубин больше не могут образовываться внутримолекулярные водородные мостики.Таким образом, билирубин станивится водорастворимым и, следовательно, он может без конъюгации с глюкуроновой кислотой выделяться в желчь.Эффект фотоизомеризации билирубина применяется в случае фототерапии желтушных новорожденных.Посредством облучения кожи синим светом, находящийся в коже билирубин IXA переводится в водорастворимый фотобилирубин, который связывается с альбумином и кровью переносится к печени и там выводится в желчь.С помощью такой фототерапии удается снизить уровень неконъюгированного билирубина в плазме до концентрации 5 мг/дл (85 мкМоль/л), дальнейшее снижение уровня билирубина посредством фототерапии невозможно.
Количественно ежедневно у взрослых образуется около 250-350 мг билирубина на кг при распаде гема.При этом главным источником образования билирубина является гем гемоглобина.Около 70% ежедневно образующихся желчных пигментов возникают из гемоглобина при распаде эритроцитов в ретикуло-эндотелиальной системе (в селезенке, костном мозге и в печени).
Участие печени в ежедневном образовании билирубина составляет 10-37%, причем в печени главным источником служат микросомальные цитохромы, каталаза, триптофанпирролаза и митохондриальный цитохром b.Также в плазме связанные с гаптоглобином гемоглобин,метгемоглобин или метгемальбумин служат источником печеночного образования билирубина,поскольку ге-
- 28 -
патоциты воспринимают компоненты гема для образования билирубина.
Транспорт билирубина
В плазме транспортируется как конъюгированный с глюкуроновой кислотой билирубин, так и неконъюгированный, связанный с альбумином билирубин.При этом конъюгированный с глюкуроновой кислотой билирубин характеризуется незначительным сродством с альбумином, как неконъюгированный билирубин.Таким образом, незначительная часть билирубинглюкуронида при желтухе не связана с альбумином, она фильтруется через клубочки.Небольшая часть не реабсорбируется в канальцах, а выделяется с мочой и обусловливает наблюдаемую при холестазе билирубинурию.Также наблюдается очень прочное, вероятно, ковалентное связывание билирубинглюкуронида с альбумином у больных с холестазом с коньюгированной гипербилирубинемией (89).Поскольку ковалентно связанный с альбумином билирубинглюкуронид обнаруживает незначительный печеночный и почечный клиренс, объяснение состоит в том, что улучшение желтухи в плазме сопровождается еще повышенными значениями конъюгированного билирубина, в то время как в моче билирубин уже больше не наблюдается.
Неконъюгированный билирубин в плазме имеет высокое сродство с местом связывания альбумина, таким образом, неконъюгированный билирубин в плазме появляется в нерастворенном виде.При высокой концентрации билирубина в плазме неконъюгированный билирубин связывается с альбумином на двух других местах с незначительным сродством.Из мест связывания с меньшим сродством неконъюгированный билирубин может вытесняться при помощи свободных желчных кислот, из мест связывания с более высоким связыванием посредством медикаментов, таких, как сульфаниламиды, анальгетики и нестероидные антиревматики.
В печени находящийся в плазме крови связанный с альбумином неконъюгированный билирубин, а также конъюгированный с глюкуроновой кислотой билирубин очень быстро воспринимается синусоидной стороной гепатоцитов.Прием гепатоцитами билирубина производится рецепторными белками (5) и соответствует кинетике насыщения по Михаэлису-Ментену.Конгъюгированный билирубин, бромсульфалеин, и синдоциановый зеленый также восп-
- 29 -
ринимаются теми же рецепторными белками на синусоидной стороне гепатоцитов, в то время как желчные кислоты не конкурируют с билирубином за поглощение их гепатоцитами.
После транспорта билирубина через плазматическую мембрану синусоида гепатоцитов билирубин связывается на транспортных белках в цитозоле; также обсуждается вопрос о связанном с мембранами интрагепацитарным переносом билирубина.В гепатоцитах билирубин, независимо от того, забирается ли он из плазмы или образуется в гепатоцитах из гемопротеинов, переводится при помощи микросомальной билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы в билирубиндиглюкуронид.Перед тем, как образующийся в гепатоцитах билирубин или воспринятый гепатоцитами билирубин подвергается глюкуронированию,для части билирубина возможен рефлюкс в плазму с возобновленным гепатоцитарным поглощением билирубина.В небольшой части также возможна внутрипеченочная деконъюгация билирубинглюкуронида с рефлюксом неконъюгированного билирубина в плазму.На этой основе можно объяснить, почему у больных с холестазом также наблюдаются повышенные концентрации неконъюгированного билирубина в плазме.
После конъюгации билирубина глюкуронированный билирубин, вероятно, с помощью переносчика, выделяется через мембрану канальца в желчь (рис.34.13).Бромсульфалеин, индоциановый зеленый и рентгеноконтрастные вещества желчных путей конкурируют за систему транспорта билирубина в мембране желчного канальца, которая подчиняется кинетике насыщения.В общем, секреция билирубина посредством мембран желчного канальца при переносе билирубина из плазмы в желчь представляет собой шаг, определяющий скорость.Желчные кислоты, напротив, сецернируются посредством другой транспортной системы мембран желчный канальцев, в желчь.Поскольку при синдроме Дубина-Джонсона имеет место генетический дефект транспортной системы мембраны желчного канальца для секреции конъюгированного билирубина и бромсульфалеина, то желчные кислоты сецернируются в желчь независимо от мембраны канальца.Хотя желчные кислоты используют другую транспортную систему, по сравнению с конъюгированным билирубином, в мембрану желчного канальца, то обсуждается секреция билирубина в желчь в форме смешанных мицелл с желчными кислотами, фосфолипидами и холестерином.Таким образом объясняется секреция водораствори-
- 30 -
мого неконъюгированного билирубина IXа в желчь, которая в
норме составляет меньше, чем 10% от общего билирубина в печени и при гемолитической анемии может составлять до 3% каналикулярной билирубиновой секреции.Поскольку неконъюгированный билирубин растворим в желчи, то этим объясняется частота образования билирубиновых пигментных желчных камней при хроническом гемолизе.
В желчных путях и в кишке сецернируемый билирубинглюкуронид не всасывается, но проходит через тонкий кишечник и гидролизуется в терминальном отделе тонкой кишки и толстой кишки при помощи бактериальной в-глюкуронидазы.Билирубин восстанавливается бактериями толстого кишечника до уробилиногена и частично окисляется до уробилина в фекалиях.Менее чем 20% ежедневно образуемого в толстом кишечнике уробилиногена участвуют в кишечно-печеночном цикле: он всасывается втонком кишечнике, транспортируется в желчь, в то время как оставшиеся 10% находятся в переферической циркуляции и потом выводятся в мочу (см.889).При гемолизе, гепатоцеллюлярных заболеваниях печени и при портосистемном шунте выведение уробилина в моче увеличивается.
Биотрансформация - биохимия обезвреживания в печени.
Эндогенно и экзогенно вводимые вещества могут в организме чаловека вследствие их растворимости в липидах действовать токсически.Экзогенно вводимые липидорастворимые вещества в слизистой тонкого кишечника могут поступать с кровью в печень и, в зависимости от печеночного клиренса, участвовать в системной циркуляции и попадать в другие органы.Они не могут, как и эндогенные, липидорастворимые вещества, выделяться почками, а после гломерулярной фильтрации вследствие их растворимости в липидах подвергаться в канальцах почек обратной диффузии.
Обезвреживание (биотрансформация) липидорастворимых веществ достигается, как правило, в две фазы, посредством переведения их в водорастворимые метаболиты.В фазе 1 обезвреживанию подвергаются липидорастворимые вещества окислению, восстановлению или гидролизу.Продукты реакции в фазе 1 обезвреживания нередко в фазе 2 подвергаются реакциям конъюгации.Таким образом, возникают водорастворимые конъюгаты,
- 31 -
которые выделяются почками или в желчь.Как правило, токсические вещества проходят обе фазы обезвреживания, ло того, как они в виде конъюгатов элиминируются из организма человека.
Посредством ферментативных реакций фазы 1, таких как окисление, восстановление или гидролиз, функциональные группы, такие как, например, гидроксильные группы, переводятся в липидорастворимое состояние.Важнейшая ферментативная система фазы 1 обезвреживания - это цитохром-Р450-монооксигеназная система.Она локализуется в эндоплазматическом ретикулуме и состоит из двух ферментов; НАДФН-цитохром-Р450-редуктазы и цитохрома Р450.Окисление органических соединений посредством цитохром-Р450-монооксигеназной системы в качестве фазы 1 обезвреживания достигается посредством размещения подлежащего обезвреживанию соединения на активном центре цитохрома Р450.Цитохром-Р450 представляет собой содержащий гем фермент, который ответственен за активирование кислорода и присоединение кислородного атома в органическое соединение при образовании гидроксисоединение (рис.34.14).Восстановительные эквиваленты поставляются НАДФН-цитохром Р450-редуктазой, причем НАДФН переводится в НАДФ+.Таким образом, цитохром- Р450-монооксигеназная система играет центральную роль не только при обезвреживании чужеродных веществ, но также и при биосинтезе стероидных гормонов и желчных кислот.Возникающие таким образом гидроксилированные продукты фазы 1 обезвреживания могут, наконец, подвергаться реакциям конъюгации фазы 2 обезвреживания, например, глюкуронированию (рис.34.14).
Из реакций конъюгации при обезвреживании эндогенных (табл.34.4) и экзогенных веществ глюкуронирование у людей является самым важным процессом.При этой реакции конъюгации посредством УДФ-глюкуронилтрансферазы глюкуроновая кислота от УДФ-глюкуроновой кислоты переносится на чужеродное вещество или эндогенное вещество (билирубин, желчные кислоты, стероидные гормоны) при освобождении УДФ (12,54).
Поскольку конъюгаты глюкуроновой кислоты растворимы в воде, посредством глюкуронирования, которое возможно как в печени, так и вне печени (53,56), элиминация липидорастворимых веществ становится возможной через почки и желчь.
Биотрансформация при заболеваниях печени.
- 32 -
В то время как рпи легком гепатите или при активности ферментов биотрансформации в печени незначительно отличаются от контролей, у больных с тяжелым гепатитом и тяжелым активным хроническим гепатитом или циррозом печени наблюдается понижение цитохрома-Р450 в печени.Также активность УДФ-глюкуронилтрансферазы желчных кислот печени человека понижается при циррозе печени (56).По этой причине при тяжелых заболеваниях печени, в особенности, при циррозе печени, метаболизм и элиминация лекарств могут быть значительно понижены.При заболеваниях печени, тем не менее, изменяется не только биотрансформация медикаментов, но могут также необратимо медикаменты повреждать печень.
Повреждения печени, вызванные медикаментами.
Повреждения печени, вызванные лекарствами, могут быть многообразными.Можно различать прямое, зависимое от фазы
повреждения печени, которое можно предусмотеть, и непредусматриваемое, зависимое от дозы, повреждение печени.
При прямых,предусматриваемых, зависимых от дозы повреждениях печени медикамент вследствие биотрансформации превращается в токсические метаболиты, которые ковалентно связываются с макромолекулярными составными частями клеток и, таким образом, ведут к повреждению печени, ожирению и некрозу.Примером зависимости от дозы прямого предусматриваемого повреждения печени является интоксикация парацетамолом.
При непрямом, непредусмотренном, зависимом от дозы повреждения печени посредством лекарств метаболит вследствие биотрансформации в качестве гаптена может ковалентно быть связан с белком, где метаболит получает антигенные свойства. Таким образом, может произойти образование антител. Повторное введение медикамента может непредсказуемо вести к некрозу печеночных клеток. Повторный некроз голотаном является примером такого вида повреждения печени. Во многоих случаях патофизиология и биохимия возникновения индуцированных лекарствами повреждений печени не известны. Хотя эмпирическая связь между различными классами лекарств и морфологическими проявлениями повреждения печени может и быть установлена (таб.34.5), существуют значительные перекрытия в гистологических образцах, вызванных лекарствами, повреждающих печень
- 33 -
(38).
Физиология циркуляции печени.
Снабжение печени кровью.
Печень снабжается кровь через A.hepatica и V.portae. Тончайшие разветвления A.hepatica и V.portae заканчиваются в синусоидах печени, которые без базальной мембраны образуются из эндотелиальных клеток и купферовских клеток. Посредством просветов между эндотелиальными клетками с величиной пор q 1-2 мкм вещества с молекулярным весом до 25000 могут диффундировать из синусоидов в пространство Дисса и таким образом омывать микроворсинки синусоидальной плазматической мембраны гепатоцитов.Эта пористость синусоида для перффузии гепатоцитов имеет большое значение,поскольку в синусоидах имеет место только небольшое гемодинамическое давление 2-3 мм.рт.ст. От синусоидов кровь воспринимается центральными венами, которые после соединения с большими венами, осуществляют отток крови через V.v.hepaticae в v.cava inferior. Регуляция печеночной микроциркуляции производится, главным образом, через артериолы, тонус которых определяется гладкой мускулатурой под воздействием нервных стимулов гормонов и метаболитов (13).
Портальная вена воспринимает кровь из тонкого кишечника, селезенки, поджелудочной железы и желчного пузыря (рис.34.15).
A.hepatica, которая вытекает из Truncus coeliacus, снабжают печень артериальной кровью. Около 70-75% кровотока печени производится посредством V.portae, в то время как на
А.hepatica падает 25-30% кровотока. Поскольку поток крови в печени составляет от 100-130 мл/мин/100 г печени, то кровоток через V.portae составляет около 1000 мл/мин.. Давление в
A.hepatica примерно соответствует аортальному давлению, в то время как давление в воротной вене составляет между 6-10 мм рт.ст.. Давление в синусоидах печени лишь незначительно выше, чем в тончайших печеночных венах и лежит примерно на 2-4 мм рт.ст. выше давления в печеночных венах. Высота давления в портальной вене зависит, с одной стороны, от регуляции подачи крови через мезентериальные и спланхнические артериолы и, с другой стороны, от внутрипеченочного сопротивления. Давление в A.hepatica обладает лишь незначительным воздейс-
- 34 -
твием на давление в воротной вене.
Насыщение кислородом крови A.hepatica соответствует тканевому в других артериях. Насыщение кислородом V.portae в критическом состоянии на 85% выше, чем в периферических венах, но значительно снижается при питании. Снабжение печени кислородом производится в критическом состоянии почти на половину посредством A.hepatica и V.portae, причем, снабжение кислородом печени эффективнее, чем во многих других органах.
Падение давления крови вызывает авторегуляции снабжения крови печени таким образом, что сопротивление сосудов артериол A.hepatica падает, чтобы таким образом держать постоянный кровоток печени. Наоборот, при понижении давления в воротной вене, вероятно, повышается внутрипеченочное портально-венозное сопротивление падает и сосуды максимально расширяются.
В снабжении крови печени зависит от взаимодействия A.hepatica и V.portae, таким образом, уменьшенная подача крови через V.portae приводит к подъему подачи крови через A.hepatica. Наоборот, уменьшенный кровоток в печени через A.hepatica коррегируется не через повышение снабжения кровью через портальную вену. Повышение давления в печеночных венах приводит через сужение малых артериол к уменьшению подачи крови через A.hepatica.
для определения печеночного кровотока применяются как прямые методы, например, электромагнитное измерение потока, которое производится у людей при хирургическом вскрытиии живота, так и непрямые методы. Непрямые методы основаны на техниках для определения печеночного клиренса какого-либо вещества (например, индоцианового зеленого) по циркуляции или по определению индикаторных кривых разведения (9).
Патофизиология портальной гипертензии.
Давление в портальной вене, если его определять по разности давлений между абсолютным портально-венозным давлением и интраобдаминально измеренным системным венозным давлением (например, свободным давлением в V.hepatica), составляет 3-6 мм рт.ст. в горизонтальном положении тела.
Измерение давления в воротной вене.
Измерение давления в воротной вене может производиться
- 35 -
прямо в системе воротной вены или непрямо посредством измерения давления крови в том мемсте, которое реагирует на давление в воротной вене.
Прямое измернеие давление в воротной вене может производиться посредством пункции системы воротной вены во время операции; посредством введения катетера в воротную вену через вскрытую V.umbilicalis или посредством чрезкожной транспеченочной пункции воротной вены. Непрямое определение давления в воротной вене может производиться посредством перкутанной пункции пульпы селезенки, возможна так же перкутанная пункция паренхимы печени, а так же посредством измерения давления в закрытых печеночных венах.
При измернии давления в закрытых печеночных венах (WHVP=wedged hepatic vein pussure) давление измеряется посредством катетера, который через правое предсердие вводится по верхней полой вене до положения закрытия в периферической печеночной вене. Жидкость внутри катетера, перекрывающего печеночную вену, образует с кровью в печеночной вене, в синусоидах и воротной вене непрерывное пространство, так что измеренное давление в катетере отражает давление в синусоидах печени. Это давление отражает при физиологических условиях также давление в воротной вене.
Посредством вводимого в печеночную вену, раздуваемого баллонного катетра становится возможным измерить при помощи раздуваемого баллона давление в перекрытой печеночной вене, а при помощи нераздуваемого баллона можно измерить свободное давление в печеночной вене.
Посредством измерения давления в перекрытой вене можно определить локализацию препятствия потоку, которое приводит к портальной гипертензии. При нахождении препятствия потоку перед синусоидами печени (например, тромбоз воротьной вены) запорное давление печеночной вены нормально, в то время как давление в воротной вене нормально (пренсинусоидально расположенная портальная гипертензия). При рассмотрении кровотока в печеночных синусоидах (например, при алкогольном циррозе) запорное давление в печеночных венах соответствует давлению в воротной вене, так что повышение запорного давления в печеночной вене эквивалентно повышению давления в воротной вене (синусоидально обусловленная портальная гипертензия). При наличии постсинусоидального внутрипеченочного препятствия
- 36 -
потоку заапорное давление в печеночнных венах может быть
меньше, чем давление в воротной вене, поскольку через межсинусоидальные соединения при измерении запорного давления в печеночной вене может происходить выравнивание давления (постсинусоидально обусловленная внутрипеченочная обструкция). Если препятствие потоку локализуется после печени, то все печеночные вены одинаково подвергаются воздействию препятствия потоку (например, Pericarditis constrictiva), поэтому запорное давление в печеночной вене повышается эквивалентно давлению в воротной вене (рис.34.15).
Табл.34.6. Причины портальной гипертензии в соответствии с локализацией препятствия потоку
____________________________________________________________
Перед печенью:
Тромбозы
- селезеночная вена
- воротная вена
Внутри печени:
Пресинусоидально
- врожденный фиброз печени
- узелковая регенерация
- миелопролиферативные заболевания
- метастазы в печень
- шистоматозы
Синусоидально
- циррозы
Постсинусоидально
- заболевания, сопровождающиеся закупоркой вены (синдром
Будд-Чиари)
- тромбозы печеночной вены
- венозный клапан печеночных вен
После печени:
- перекрытие каудальной вены печени
- Pericarditis constrictiva
- недостаточность правого сердца
Подразделение портальной гипертензии в соответствии с локализацией препятствия потоку.
- 37 -
На основе локализации препятствия потоку портальная гипертензия подразделяется на предпеченочно, внутрипеченочно и постпеченочно обусловленную (табл.34.6).
Предпеченочно обусловленная портальная гипертензия.
Предпеченочно обусловленная портальная гипертензия обусловлена обструкцией системы воротной вены главным образом в форме тромбоза селезеночной вены. Причинами этих тромбозов могут стать инфекции, панкреатиты, опухоли, травмы или гиперкоагулопатии различного генеза. Артерио-портальные венозные фистулы (например, обусловленные травмами или внутрипеченочными новообразованиями) приводят главным образом посредством повышенного потока крови в системе воротной к портальной гипертензии. При наличии предпеченочного обусловленной портальной гипертензии повышается давление в воротной вене (например, измерение посредством пункции пульпы селезенки), в то время как запорное давление в венах печени лежит в пределах нормы. Клинически наблюдают варикозы пищевода и спленомегалия. Как правило, асцит наблюдается лишь тогда, когда дополнительно имеют место повреждения функции печени, которые сопровождаются уменьшением синтеза альбумина. Только при наличии острого тромбоза воротьной вены имеет место раннее появления асцита (81, 82).
Внутрипеченочно обусловленная печеночная гипертензия
При наличии внутрипеченочно обусловленной портальной гипертензии препятствие потоку находится:
- в пресинусоидальных венах
- в самих синусоидах
- в постсинусоидальных разветвлениях печеночной вены.
Прототипом пресинусоидальных внутрипеченочно обусловленной портальной гипертензии является закупорка малых портальных вен яйцами после инфицирования Schistosoma mansoni или japanicum (69). Также узловые регенерации печени (например, при синдроме Фелти, при склеродермии или после пересадки почки) могут стать причиной пресинусоидальной локализованной портальной гипертензии. Конгенитально-печеночный фиброз может стать причиной пресинусоидально расположенной пор-
- 38 -
тальной гипертензии, наряду с инфильтрациями печени во взаимосвязи с миелопролиферативными заболеваниями, с метастазами, при болезни Ходжкина или при саркоидозе. Также причиной пресинусоидально локализованной портальной гипертензии может быть гепатопортальной фиброз при винихлоридной болезни работников пластмассового производства при хронической интоксикации мышьяком и медью или при гипервитаминозе А. Пресинусоидально внутрипеченочно обусловленные портальная гипертензия характеризуется повышенным давлением в воротной вене при нормльном запорном давлении в печеночной вене, если причины этой портальной гипертензии не приводят к увеличению отложений коллагена в пространствах Дисса и, следовательно, к синусоидальному фиброзу. Клинически наблюдаются варикозы пищевода и спленомегалия.
Прототипом синусоидально внутрипеченочно обусловленной портальной гипертензии является алкогольный цирроз печени, который рассматривается в качестве первичной причины портально- венозного повышения давления при алкогольном циррозе печени в синусоидальном расположении коллагена и, таким образом, в причинении вреда интерсинусоидальным васкулярных коммуникаций (17). Синусоидальная обструкция ведет к эквивалентному повышению портально-венозного давления и запорного давления в печеночных венах. Клинически этоприводит к образованию портально-системного коллатерального кровообращения и очень часто к развитию асцита.
При постсинусоидально внутрипеченочно обусловленной портальной гипертензии повреждается отток крови посредством окклюзии внутрипеченочных вен. Эта форма портальной гипертензии наблюдается при тромбозе внутрипеченочных вен (синдром Будд-Чиари), при веноакклюзионном заболевании и при ? клапанах печеночных вен (синдром Будд-Чиари) могут наступать у женщин при приеме оральных контрацептивов, у больных с полицитемией, или при других формах гиперкоагулопатий, а также при опухолевом сдавлении печеночных вен. Клинически наблюдается гепатомегалия, быстрое неступление асцита и развитие коллатералей в системе воротной вены.
Портальная гипертензия при циррозе печени приводит к повреждению кровотока в синусоидах. При некоторых формах цирроза печени, в особенности при первичном биллиарном циррозе, а также при болезни Вильсона, гемохроматозе и при
- 39 -
постгепатитном циррозе печени, за возникновение портальной
гипертензии дополнительно ответственны просинусоидальные
компоненты. Также сосудистые соединения между наименьшими
ветвями A.hepatica и V.portae, которые также могут образовываться при циррозе печени, участвуют в возникновении портальной гипертензии и компенсируют уменьшенный портальный отток при циррозе печени. Прямые соединения сосудов между маленькими портальными венами и печеночными венами при циррозе печени могут приводить к внутрипеченочными шунтами. Напротив, шунты между ветвями A.hepatica и V.v.hepatica при циррозе печени не наблюдаются (39).
Портальная гипертензия при алкогольном поражении печени приводит к расположению коллагеновых фибрилл в пространствах Дисса с увеличением величины этих пространств. Поэтому синусоиды сужаются, в синусоидах повышается сопротивление потоку крови, происходит образование синусоидальных обусловленной портальной гипертензии. Поскольку коллагенация пространств Дисса наблюдается не только при алкогольном циррозе печени, а также уже на ранних стадиях алкогольного поражения печени, может наблюдаться синусоидально внутрипеченочно обусловленная портальная гипертензия также без цирротической перестройки при алкогольной жировой печени и алкогольном гепатите. Также посредством увеличения объема гепатоцитов без фиброза, некроз или образование узлов может быть обусловлено при алкогольном повреждении печени портальной гипертензией, таким образом, ригидная капсула печени при увеличении объема гепатоцитов повышается в случае увеличения внутрипеченочного давления (7). Уменьшение величины печени после гиспитализации и прекращение приема алкоголя может, таким образом, привести к улучшению давления в воротной вене при алкогольном поражении печени.
Постпеченочно обусловленная портальная гипертензия.
Значительные заболевания, которые тормозят отток крови по печеночным венам, таким, как обструкция V.cava iferior проксимально от впадения легочных вен, Pericarditis constrictiva или тяжелая недостаточность трикуспидального клапана, ведут к возникновению картины, сходной с болезнью Будд-Чиари с портальной гипртензией.
- 40 -
Застойная печень.
При недостаточности печени с повышением давления в правом предсердии также наступает повышение давления в печеночных венах и центральных венах долей печнеи. Синусоиды расширяются в особенности в области центров долек или в зоне 3 ацинуса печени. Вследствие уменьшенного объема печени уменьшается подача кислорода к печени, как также венозный застой сильнее всего в центролобулярных областях или во внешней зоне ацинуса печени. В се это может приводить к центролобулярным некрозом печеночных клеток и при хронической трикуспидальной недостаточности или Pericarditis constrictiva к циррозу застоя.
Коллатеральное кровообращение при портальной гипертензии
Коллатеральной кровообращение, которое развивается при портальной гипертензии, зависит от расположения обструкции портально-венозной системы. При внепеченочной закупорке портальной вены образуются дополнительные коллатерали, которые при коллатеральном кровообращении не наблюдаются после внутрипеченочной обструкции системы портальной вены. Посредством портовенограммы, а лучше всего посредством спленопортографии представляется возможным представить себе после введения контрастного вещества выраженность коллатерального кровообращения при портальной гипертензии.
Внутрипеченочная обструкция
(цирроз печени).
При повышении давления в короткой вене более 10 мм рт.ст. наступает образование коллатерального кровообращения посредством поаторного открывания сосудов, которые образут соединение портальной вены с V.cava superior или V.cava inferior. В то время как в норме 100% портального кровотока осуществляется через V.v.hepaticae, при циррозе печени только 13% портального кровотока производится через V.v.hepaticae. Остальная часть крови воротной вены может протекать через следующие соединения сосудов (рис.34.16):
1. Переток крови воротной вены через V.coronaria ventriculi или V.v. gastricae brevis к V.v.oesophageae может приво-
- 41 -
дить к образованию в Plexus oesophageae субмукоидных
врикозов пищевода и желудочных вен, а также варикозов
дна, близких к кардии. Дальнейший отток достигается через V.fzygos к верхней полой вене.
2. В анальной области посредством обратного застоя крови воротной вены через V. mesenterica inferior и V.rectalis, принадлежащих к Plexus rectalis может возникать геморрой.
3. Реканализация V.umbilicalis может приводить к потоку крови через вены живота или пупок, что представляет собой соединения с верхней и нижней полой венами. Сильно расширенные, радиально расположенные по отношению к пупку вены стенки живота ведут к образованию "головы медузы".
4. Венозные соединения могут расширяться между дренируемыми системой портальной вены органами брюшной полости в тех областях, где эти органы соединяются посредством соприкосновения с ретроперитониальным пространством, диафрагмой или передней бршной стенкой. Таким способом могут образовываться коллатерали между поверхностью селезенки и диафрагмой, в ретроперитониальном и передней стенкой живота. Повреждения расширенных вен передней бршной стенки вследствие лапароскопии могут оказаться причинами тяжелых кровотечений.
5. Наконец, на левой стороне может образоваться спонтанный порто-ренальный шунт, в котором кровь воротной вены протекает прямо от V.lienalis или от вен диафрагмы, поджелудочной железы или от вен желудка к V.renalis.
Внепеченочная обструкция
Если обструкция воротной вены локализуется внепеченочно, то дополнительно могут образовываться коллатералями, которые перекрыват обструкцию и проводят кровь мимо обструкции к воротам печени. Эти коллатерали включают в себя вены ворот печени и A.hepatica. Также могут открываться V.umbilicalis и проводить кровь от брюшной стенки к левой внутрипеченочной ветви воротной вены.
Осложнения портальной гипертензии.
Поскольку, несмотря на образование коллатерального кро-
- 42 -
вотока при портальной гипертензии, как правило, давление в
воротной вене снижается несущественно и портальное давление
передается на коллатерали, то ранним осложнеием портальной
гипертензии является кровотечение из варикозных расширений
пищевода. Дальнейшим осложнением портальной гипертензии может явиться образование асцита (стр.887), развитие портосистемной энцефалопатии (стр.893) гиперспленизм.
Спленомегалия.
Спленомегалия представляет собой более частое последствие портальной гипертензии, причем селезенка становиться тем больше, чем ближе к селезенке находится место обструкции портальной системы. Спленомегалия при портальной гипертензии в 35% обнаруживает признаки гиперспленизма: тромбопения (< 100000/мкл или < 100*10 59 0/л), у 20% больных с циррозом печени>
с расширениями пищевода наблююдается лейкопения (< 4000/мкл>
или < 4*10 59 0/л), у 15% и гемолитическая анемия у примерно>
10%. Хотя механизм остается неясным, но лейкопения и тромбопения основывается на повышенной секвестрации клеток в селезенке. Клинически выраженный гиперспленизм может потребовать спленэктомии, что в основном приводит к повышению числа клеток, в особенности тромбоцитов.
Кровотечение из варикозных расширений пирщевода.
Предпосылкой для развития варикозов пищевода является портальная гипертензия. Хотя варикозы пищевода редко кровоточат при портальном давлении ниже 12 мм рт.ст., но не существуетдостоверной корреляции между высотой запорного давления в венах печени и частотой наступления кровотечения в варикозах пищевода. Клинические наблюдения, тем не менее, показывают, что у больных с большими варикозами и высоким портальным давлением возникает повышенная склонность к кровотечениям из пищеводных варикозов. Примерно у трети больных с циррозом печени с варикозами пищевода наблюдается более или менее редкие эпизоды варикозных кровотечений, причем, удовлетворительные критерии для предсказаний отсутствуют, будут или нет у таких больных кровотечения из варикозов (16). В качестве причины кровотечения из пищеводных варикозов можно принять повышение давления в воротной вене с пос-
- 43 -
ледующим разрывом варикоза (взрывная гипотеза), а не кровотечение, которое возникает вследствие повреждения варикоза (эрозивная гипотеза).
Клинические синдромы.
Асциты.
Главным образом происходит развитие асцита в тех случаях, когда:
1. повышается внутрисосоудистое гидростатическое давление и
2. падает внутрисосудистое коллоидно-осмотическое давление.
При циррозе печени наиболее частой причиной асцита может оказаться, как вследствие уменьшения синтеза альбумина, падение внутрисосудистого онкотического давления, а такжк вследствие портальнойгипертензии повышение давления в венозных концах капиллярного ложа сосудов внутренностей внутренностей, так что происходит транссудация жидкости (содержание белка в асците составляет < 2.5 г (дл=>25 г/л) в свободной брюшной полости. Важную роль онкотического давления в возникновении асцита видна из того, что одна портальная гипертензия без повреждения печени при тромбозе воротной вены не связаны с асцитом. Как правило, концентрация альбумина в плазме составляет около 3 г/дл (30 г/л), что недостаточно для возникновения асцита портальной гипертензии.
Асциты при циррозе печени.
В патогенезе асцита при циррозе печени следует обращать внимание на морфологические изменения печени с образованием портальной гипертензии и на ограничения возможности синтеза и метаболизма, а также на функциональные изменения почек.
Печеночная лимфа.
Цирроз печени приводит вследствие узловых изменений к нарушениям печеночно-венозного оттока крови и, следовательно, к увеличениюю продукции лимфы. Проницаемость синусоидов повышена, увеличение содержания белка и лимфы в пространстве Дисса и тканевых щелях приводит к сдавлениям. субкапиллярные лимфатические сосуды и лимфатические сосуды ворот печени расширяются, и поток лифы в грудном протоке значительно повышается. Благодаря превышению способности грудного протока
- 44 -
к проведению лимфы и вследствие повышения давления в лимфатических сосудах лимфа скапливается перед капсулой печени в брюшной полости.
Функциональные изменения почек.
При образовании асцита вследствие цирроза печени задерживаются натрий и вода, так что ежедневное выделение натрия с мочей может понижаться до 5 мМоль/день и меньше. Хотя уровень натрия в сыворотке может быть пониженным, но общее содержание натрия в теле повышается, поскольку внеклеточный и внесосудистый объем жидкости повышается. Для объяснения повышенной задержки натрия обсуждаются две гипотезы:
1. гипотеза "недонаполнения";
2. гипотеза "перетока".
При гипотезе "недонаполнения", вследствие цирроза печени, благодаря высокому давлению в воротной вене происходит перенаполнение селезенки, гипоальбуминемия, секвестрация лимфы в брюшную полость и первичная вазодилятация с образованием артериовенозного шунта и уменьшением эффективного циркулирующего объема плазмы. Уменьшение эффективно циркулирующего объема плазмы имеет различные последствия для почек, которые ведут к увеличению тубулярной резорбции натрия и, таким образом, к увеличению задержке воды: а) вторичный гиперальдостеронизм; б) повышение активности симпатических неравов; в) нарушение метаболизма простагландинов в почках; г) изменения в системе калликреина-кинина; д) отсутствие стимуляции атриального натрийуретического фактора (?).
а) Уменьшение эффективного объема плазмы при циррозе печени с уменьшением кровотока в почках стимулирует образование ренина в юкстагломерулярном аппарате и требует, таким образом, увеличенного выведения антгиотензина II в кровь. Таким образом, надпочечники подготавливаются к увеличенному образованию альдостерона и его выведения в кровь (вторичный альдостеронизм). Поскольку одновременно вследствие повреждения печени альдостерон в печени разрушается в меньшем размере, то гиперальдостеронизм приводит к повышенному накоплению натрия в дистальном канальце и, таким образом,к накоплению воды, а также к повышению секреции калия и склонности к гипокалиемии.
б) Вследствие уменьшения эффективного объема плазмы симпа-
- 45 -
тическая нервная система стимулируется к освобождению
норадреналина, следствием чего является почечное сужение
сосудов и уменьшение кровотока через почки с образованием ренина и, таким образом, накоплением натрия (71).
в) Поскольку простагландин Е2 обладает положительным эффектом на почечный кровоток, то при циррозе печени за повышенное почечное накопление натрия ответственны нарушения почечного метаболизма простагландинов (48,59).
г) Не описана роль почечного брадикинина и других кининов в модуляции кровотока в почках и, таким образом, в накоплении натрия. Все эти факторы, включая атриальный натрийуретический фактор (70), могут объяснять повышенное накопление натрия в связи с гипотезой "недонакопления" (рис.34.17)(81).
В противовес гипотезе "недонаполенеия", при повышенной задержке натрия в случае цирроза печени с портальной гипертензией, вторичным последствием уменьшения эффективного объема плазмы является, в соответствии с гипотезой "перетока", что почечное накопление натрия является первичной причиной образования асцита, причем повышенное накопление натрия ведет к расширению объема плазмы, что вызывает появления асцита.
Патофизиология гипербилирубинемии
(желтуха).
Поскольку билирубин образуется при распаде гема, он забирается из крови печенью, в печени коньюгируется с глюкуроновой кислотой и в виде в виде коньюгированного билирубина выделяется в желчь, а также при заболеваниях печени появляется снова в крови в больших количествах (рис.34.18), причем для возникновения гипербилирубинемии предлагается 5 основных механизмов:
1. Избыточная продукция билирубина;
2. Уменьшение поглощения билирубина печенью из крови;
3. Уменьшение коньюгации билрубина с глюкуроновой кислотой в печени;
4. Нарушение печеночной секреции коньюгированного билирубина в желчь;
5. Повышенное обратное выведение билирубина из гепатоцитов и/или желчных капилляров.
- 46 -
Нормальный уровень билирубина в плазме составляет
0.3-1.0 мг/дл (5-17 мкМ/л) и у здоровых людей структурно он предстваляет собой неконьюгированный билирубин. Если уровень в плазме неконьюгированного билирубина составляет от 1 до 14 мг/дл (17-68 мкМ/л), то это является причиной гемолиза и/или нарушений функций печени. Если уровень билирубина переходит уровень 4 мг/дл (68 мкМ/л), то это является свидетельством нарушения функции печени, независимо от того, имеет ли место одновременно гемолиз или нет, поскольку максимально достижимая скорость образования билирубина (8-кратная норма) не может приводить к появлению более высокого уровня в плазме неконьюгированного билирубина чем 3.5-4.0 мг/дл (60-68 мМоль/л) (4). Хотя при остром гемолитическом кризе образование билирубина и, таким образом, уровень неконьюгированного билирубина в плазме превосходит значение 4 мг/дл (68 мкМоль/л) (например, при серповидноклеточной анемии или при пароксизмальной ночной гемоглобинурии).
Неконъюгированная гипербилирубинемия. Неконъюгированная гипербилирубинемия может наблюдается
при:
1. возросшем образовании билирубина вследствие гемолиза или неэффективного эритропоэза;
2. при нарушении поглощения билирубина печенью;
3. при нарушении конъюгации билирубина в печени.
Повышенное образование билирубина.
Повышенное образование билирубина может иметь место при гемолизе или при, так называемой, шунтовой билирубинемии.
Гемолиз. В норме ежедневно разрушается около 1% циркулирующего объема крови (около 50 мл) и, таким образом, около 7 г гемоглобина. Поскольку из 1 г гемоглобина, то при физиологических условиях ежедневно из гемоглобина образуется примерно 250-300 мг билирубина (78). Благодаря причинам, описанным выше, повышенное образование билирубина в плазме при гемолизе незначительно. Хотя для гемолитической желтухи повышение неконъюгированного билирубина является характерным, также концентрации конъюгированного билирубина (< 15% общего билирубина в плазме) в сыворотке повышается. Это может объ->
- 47 -
ясняться или одновременным нарушением функции печени или при
гемолитическом кризе можно объяснить тем, что количество
имеющегося билирубина превосходит максимум желчного транспорта для конъюгированного билирубина в печени. Увеличенный неконъюгированный билирубин может иметь место также при распаде гематом, например, после тяжелого инфаркта легких или после травмы.
Шунтовая гипербилирубинемия.
Часть суточного оборота происходит не из распада гемоглобина чистых эритроцитов, а или ин печени (посредством расрпада гема или гемопротеинов) или из костного мозга (посредством распада гема, который не используется для эритропоэза или посредством распада незрелых клетое красного ряда). Это, так называемый, "рано маркированный" билирубин (шунтовый билирубин) (72) может составлять до 25% ежедневного оборота билирубина, причем 22% падает на печень в качестве источника билирубина и только 3% на костный мозг вследствие неэффективного эритропоэза.
При некоторых болезнях, как талассемия, пернициозная анемия, или врожденная эритропоэтическая порфирия или при более редкой идиопатической дизэритропоэтической желтухе может возрастать неэффективный эритропоэз, так что увеличенный распад незрелых клеток эритропоэза может приводить к возросшему образованию "рано маркированного" билрубина с повышением неконъюгированного билирубина в сыворотке (шунтовая гипербилирубинемия). Не только повышенная продукция билирубина является причиной подъема неконъюгированного билирубина в крови, а также нарушение поглощения билирубина печенью и нарушение конъюгации билирубина являются причинами хронической неконъюгированной гипербилирубинемии.
Нарушение поглощения печенью билирубина.
Хотя многочисленные медикаменты могут взаимодействовать в печени с билирубином в процессе поглощения, наиболее частым нарушением поглощения билрубина в печени является синдром Жильберта.
Синдром Жильберта (юношеская перемежающаяся желтуха). Этот синдром характеризуется легкой, хронически-перемежающейся доброкачественной неконъюгированной гипербилирубинеми-
- 48 -
ей без билирубинурии и без признаков заболевания печени (34).
Частота этого синдрома составляет 3-7%, причем, мужчины болеют чаще, чем женщины. Желтуха обнаруживается во время 2-го или 3-го десятилетия жизни. Только у 30%, возникает желтуха, и часто неконъюгированная гипербилирубинемия наблюдается только в связи с ограничениями питания, например, после операций. Гистология печени, за исключением сходного с липофусцином пигмента, не обнаруживает каких-либо аномалий. Концентрации неконъюгированного билирубина в плазме, как правило, лежат ниже 6 мг/дл (103 мМоль/л) и во многих случаях даже ниже 3 мг/дл (51 мМоль/л), они ежедневно подвергаются колебаниям. Для синдрома Жильбера характерен необъяснимый подъем неконъюгированного билирубина в 2-3 раза после длительного голодания в течении 48 часов (90).
Внутривенная инъекция никотиновой кислоты (50 мг), которая конкурирует за поглощение билирубина печенью (28) и также то нарушает глюкуронированию билирубина, приводит у больных с синдромом Жильбера к 2-3-х кратному повышению неконъюгированного билирубина вплазме. Функциональные тесты печени, включая уровень желчных кислот в сыворотке, обычно нормальны, за исключением легкого нарушения клиренса бромсульфамина и индоцианового зеленого. Причина повышения неконъюгированного билирубина в сыворотке при синдроме Жильбера состоит в дефекте печеночного поглощения билирубина в печени, поскольку при таком синдроме отмечается понижение активности билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы (79).
Нарушение печеночной конъюгации билирубина.
В дополнение к синдрому Жильбера существуют еще два других врожденных заболевания, при которых неконъюгированный билирубин в плазме повышается или вследствие полного недостатка билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы (синдром Криглер-Наджара I типа) или вследствие уменьшенной активности этого фермента (синдром Криглер-Наджара II типа).
Физиологическая желтуха новорожденных.
Почти у каждого новорожденного обнаруживается между 2-м и 5-м днем жизни физиологическую переходящую неконъюгированную гипербилирубинемию, поскольку у плода имеет место переход билирубина через плаценту, после рождения новорожденный
- 49 -
должен сам освобождаться от билирубина посредством глюкуронирования. Поскольку билирубин-УДФ-глюкуронилтрансфераза только через несколько дней после рождения обнаруживает полную активность, то после рождения, обычно, билирубин нарастает до 5 мг/дл (85 мкМоль/л). Если у новорожденных одновременно наблюдается гемолиз, то это сопровождается повышением неконъюгированного билирубина в базальные ганглии мозга, и, таким образом, к ядерной желтухе.
Синдром Криглер-Наджера I типа (врлжденная негемолитическая желтуха) (19) характеризуется полным арожденным отсутствием билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы при еще нормальной функции печени, причем, такде обсуждается вопрос об изменениях в эндоплазматическом ретикулума и, таким образом, об отсутствии активности имеющейся билирубин-УДф-глюкуронилтрансферазы (63). По этой причине у таких больных в печени не обнаруживается билирубинглюкуронид; в соответствии с чем в желчи не появляется билирубин, по этой причине образуется бесцветная желчь. Неконъюгированный билирубин в сыворотке повышается до 18-50 мг/дл (310-850 мкМоль/л), так что, как правило, эти новорожденные, несмотря на фототерапию в течение 1-го года жизни умерают вследствие ядерной желтухи.
При синдроме Криглер-Наджара типа типа II, в отличие от типа I, не не обнаруживается отсутствия активности билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы, только некоторое ее уменьшение. Поэтому картина заболевнаия выражена не так тяжело; концентрации в сыворотке неконъюгированного билирубина лежат между 6 и 22 мг/дл (103-376 мкМоль/л), как правило, отсутствуют неврологические симптомы. При лечении барбитуратами вследствие индукции билирубин-УДФ-глюкуронилтрансфкразы Может иметь место резкое падение неконъюгированного билирубина в плазме до значения 4 мг/дл (68 мкМоль/л).
Конъюгированная гипербилирубинемия. Конъюгированная гипербилирубинемия может быть обуслов-
лена наследственно, но она прежде всего характерна для приобретенных заболеваний печени.
Наследственные печеночные нарушения секреции конъюгированного билирубина.
К важнейшим наследственным желчным нарушениям секреции
- 50 -
в печени для конъюгированного билирубина относятся:
1. синдром Дабин-Джонса;
2. синдром Ротора.
Синдром дабин-Джонса (хроническая идиопатическая желтуха)(22) характеризуется мягкой, доброкачественной, хронически-перемежающейся желтухой с конъюгированной гипербилирубиненмией, билирубинурией и очень часто отложением черного пигмента в клетках печени. Черная окраска печени обусловлена отложением пигмента преимущественно в гепатоцитах, а также в незначительной степени в купферовских клетках. Этот пигмент обусловлен отложением в лизосомах полимерных метаболитов адреналина (88), поскольку желчная экскреция метаболитов адреналина нарушена.
Гипербилирубинемия может иметь место при рождении, в пубертатном периоде, или после 20 лет, причем концентрация билирубина в сыворотке составляет менее 5 мг/дл (85 мкМоль/л). Гипербилирубинемия характеризуется преобладанием конъюгированного билирубина, преобладают билирубиндиглюкурониды (74), но также наблюдается повышение неконъюгированного билирубина. Повышение доли неконъюгированного билирубина в плазме отражает падение клиренса билирубина плазмы и/или уменьшение печеночной деконъюгации билирубинглюкуронида (35).
Время жизни эритроцитов и обычные тесты функции печени, как правило, нрмальны. Напротив, желчная секреция конъюгированного билирубина и бромсульфолеина (ВSР) сильно ограничены. Поскольку желчная секреция рентгеновских контраствных также нарушена, то при оральной холицистографии, как правило, желчный пузырь не виден (36).
По уменьшению билиарной секреции конъюгированного билирубина, бромсульфалеина и рентгеноконтрастных веществ в желчный пузырь синдром Дубин-Джонса рассматривается как первичный дефект транспорта органических анионов в области мембран желчных канальцев вследствие аномалии транспортных белков.
Синдром Ротора (75) характеризуется хронической флуктурирующей умеренной конъюгированной гипербилирубинемией (концентрация билирубина 2-5 мг/дл (34-85 мкМоль/л) в юношеском возрасте и в отличие от синдрома Дубин-Джонсона не обнаруживает при функциях отложений пигментов (таб.34.7). В последующейм при синдроме Ротора, в отличие от синдрома Дубин-Джон-
- 51 -
сона, представляется возможным обнаружение желчного пузыря с
помощью контрастных веществ. Плазменный клиренс внутривенно
введенного бромсульфалеина и индоцианового синего замедлен,
но в отличие от синдрома Дубин-Джонсона не происходит рефлекса конъюгированного бромсульфалеина и нового повышения бромсульфалеина в крови в течение 90 минут после инъекции красящего вещества. В качестве причины синдрома Ротора,- который, как и в случае синдрома Дубин-Джонсона - наследуется аутосомально рецессивно, принимается дефект печеночного поглощения билирубина и других органических анионов.
Гипербилирубинемия при гепатоцеллюлярной желтухе
При заболеваниях печени с диффузными изменениями паренхимы печени, при гепатите или при циррозе печени, преимущественно в плазме увеличивается конъюгированный билирубин, хотя также повышается и неконъюгированный билирубин, поскольку может быть затруднено печеночное выведение неконъюгированного билирубина. Повышение конъюгированного билирубина в плазме при гепатоцеллюлярных заболеваниях основывается, вероятно, на нарушении билиарного выведения с регургитацией конъюгированного билирубина из гепатоцитов в плазму, причем механизм перехода билирубина в плазму неясен (79).
Гипербилирубинемия при холестазе.
Под холестазом понимают нарушения в секреции желчи, вызванные или механической обструкцией потока желчи (запорная желтуха: внутрипеченочная и/или внепеченочная билиарная обструкция) или на уровне гепатоцитов в связи с каналикулярным локализованным образованием желчи (внутрипеченочный холестаз без обструкции)(68,76).
Гипербилирубинемия при застойной желтухе (внутрипеченочная и/или внепеченочная билиарная
обструкция).
Внепеченочная билиарная обструкция, которая может быть вызвана застоем различного генеза (желчный камень, опухоль, воспалительная инфильтрация желчных путей, заболевания желчных путей, заболевания поджелудочной железы и т.д.) между сосочком и печеночным протоком, характеризуется повышением
- 52 -
щелочной фосфатазы, гама-глютаминатранспептидазы, желчных
кислот, также главным образом концентрации Ig A, холестерина
и липопротеинов в сыворотке. При изолированном перекрытии
печеночного протока не возникает желтуха, поскольку выделение билирубина обеспечивается через другой печеночный проток. При закупорке общего печеночного протока, Ductus choledochus или сосочка, в сыворотке повышается конъюгированный билирубин, но причем неясно, или повышенный уровень билирубина в сыворотке обусловлен рефлексом конъюгированного билирубина через мембрану синусоидов гепатоцитов и/или имеет место парацеллюлярный путь через разрывы желчных канальцев посредством обратного потока в плазму. При более длительной задержке оттока желчи повреждение печени ведет к поражению поглощения гепатоцитами и конъюгации билирубина, так что в плазме может повышаться неконъюгированный билирубин.
При внутрипеченочной желчной обструкции наблюдается только желтуха с повышением конъюгированного билирубина в сыворотке, если лстальные печеночные пути не в состоянии компенсировать местное желчное накопление. Это имеет место, например, при выраженном метастазировании печени, при склерозирующем холангите или при внутрипеченочной атрезии желчных ходов.
Внутрипеченочный холестаз без желчной обструкции возникает на уровне гепатоцитов, в результате чего происходят нарушения канальцевой желчной секреции (стр.876). Патофизиология возникновения внутрипеченочного холестаза сложна и может быть локализована на каждой стадии образования желчи от поглощения желчных кислот гепатоцитами до секреции поступающих в желчь веществ через мембрану желчного канальца. Хотя внутрипеченочный холестаз при жнлтухе ведет к накоплению конъюгированного билирубина в сыворотке, существуют патомеханизмы, которых ведут к желтухе, но до сих пор неизвестны, и причины их весьма многообразны.
Медикаменты представляют собой наиболее частую причину внутрипеченочного холестаза (92), причем, за исключением индуцированного эстрогенами холестаза, патомеханизмы лекарственной желтухи во многом неизвестны. Эстрогены приводят посредством изменения состава липидных мембран через повреждение транспортной функции канальцев к внутрипеченочному холестазу (20). После 7-ой недели беременности, главным обра-
- 53 -
зом в 3-ем триместре, может наступать идеопатический рецидивирующий внутрипеченочный холестаз беременности, который характеризуется небольшой гипербилирубинемией до 6 мг/дл (103 мкМоль/л), но несно: сходен ли его механизм с механизмом вызванного эстрогенами холестаза.
Доброкачественный идиопатический рецидивирующий внутрипеченочный холестаз беременности следует отличать от острого ожирения печени при беременности, что бывает редко, это осложнение наступает в последнем триместре беременности и очень часто заканчивается летально. При последнем заболевании неизвестного генеза имеют место гистологические тяжелые повреждения паренхимы печени.
Печеночная энцефалопатия (печеночная кома) - недостаточность печени.
Понятие "печеночная энцефалопатия (печеночная кома)" включает в себя все неврологические и психические проявления нарушенной функции мозга, которые могут наступить в связи с тяжелым острым или хроническим заболеванием печеник или вследствие обхода печени посредством образования портосистемных анастамозов (портосистемная энцефалопатия). Поэтому, можно принять классификацию, не смотря на различные этиологические факторы печеночной энцефалопатии при острых нарушениях функции печени и прициррозе печени с или без хронического портально-системного анастомоза.
Печеночные энцефалопатии при острых нврушениях функции печени
Острое нарушение функции печени может наступать как осложнение при многих заболеваниях печени. острый вирусный гепатит, острое ожирение печени при беременности, гепатит, вызванные галотаном, парацитомолом или другими медикаментами, отравление мухомором или синдром Рейе (выраженная жировая инфильтрация печени, в основном у детей вследствие вирусных инфекций) могут также приводить к острому нарушению функции печени, как кардиальная декомпенсация (в особенности при циррозе печени) или тяжелых хронических заболеваниях печени. Поэтому, острое поражение функции печени характеризуется как синдром различного генеза, который обнаруживается клинически не только по проявлениям печеночной энцефалопа-
- 54 -
тии. Синдром острого поражание печени может иметь место
вследствие повреждений гепатоцитов также с желтухой, асцитом, лихорадкой, а также с сердечно-легочными проявлениями недостаточности. Больные обнаруживают очень часто кровотечения - также вследствие недостаточного синтеза факторов свертывания крови - в верхнем желудочно-кишечном тракте. Быстрое уменьшение величины печени свидетельствует о массивном расплавлении печени. Возникает опасность гипогликемии, поскольку инсулин в печени разрушается недостаточно, и накопление гликогена и глюконеогенез печени повреждены. Может обнаруживаться "Foefor hepaticus", сладковатый запах выдыхаемого воздуха. Он ведет происхождение из кишечного тракта, и обусловлен метилмеркаптаном, продуктом микробного распада метионина, который содержит в выдыхаемом воздухе. Лабораторно-химически острое поражение функции печени в ранней фазе характеризуется сильным повышением трансаминаз, GLDH, ЛДГ и билирубина. Псевдохолинэстераза вследствие длинного времени полужизни (21 день) при остром поражении печени вследствие гепатита снижается незначительно или остается нормальной, при остром поражении печени вследствие цирроза сильно уменьшается. Факторы свертывания II, V, VII и X со своими значениями времени полужизни значительно понижены. Изменение электролитов характеризуются гипокалиемией и гипокальциемией, изменения кислотно-щелочного равновесия характеризуются алкалозом (поражения функции печени при циррозе печени), а также ацидозом (поражения функции печени при гепатите). Повышение уровня альфа1-фетопротеина в крови может свидетельствовать о регенерации клеток печени.
Клинические проявления печеночной энцефалопатии.
Синдром печеночной энцефалопатии характеризуется изменениями личости с уменьшением способностей памяти, нарушением сознания, нарушениями моторики и изменениями лабораторных параметров. Моторные нарушениея обнаруживаются по изменению возбудимости мышц, которая может проявляться от гиперрефлексии до арефлексии. Особено типичным проявлением является тремор, который проявляется у вытянуто дорзально рук с растопыренными пальцами. В соответствии степенью тяжести печеночной энцефалопатии различают 4 стадии комы, которые нарас-
- 55 -
тают от легкой утомляемости, уменьшения степени реакции и
сонливости (стадия комы I) до безрефлексного состояния, когда нет реакции на боль (стадия комы IV). Определение стадии комы важно в прогностическом отношении.
Патогенез печеночного энцефалопатии.
Патогенез печеночного энцефалопатии неизвестен, причем этот синдром характеризуется метаболическими нарушениями, поскольку неврологическая симптоматика может быть полностью обратимой. За патогенез печеночной энцефалопатии ответствены: 1. необезвреживаемые в печени продукты метаболизма; 2. образование ложных нейротрансмиттеров и 3. возросшее образование нормальных нейротрансмиттеров.
Печеночная энцефалопатия вследствие необезвреживаемых печенью продуктов метаболизма.
К веществам, которые при заболеваниях печени обезвреживаются неполностью, и ответственны за возникновение печеночной комы, могут быть причисленны: меркаптан, низкомолекулярные жирные кислоты, которые образуются вследствие бактериального распада нерезорбируемых жиров в кишечнике, при недостаточности печени и/или наличии портосистемных анастамозов вследствие недостаточного обезвреживания попадают в периферическую циркуляцю и в центральную нервную систему, где оказывают нейротоксическое воздействие, механизм такого воздействия не ясен.
Роль аммиака при печеночной энцефалопатии.
В кишечнике ежедневно из белков, поступающих с питанием, ежедневно образуются 4 г аммиака, аммиак образуется также при распаде глутамина и мочевины (бактериальными уреазами). После кишечного всасывания происходит окончательное обезвреживание аммиака в печени, где ионы аммония вовлекаются в цикл мочевины (см.рис.34.5) и мочевины выводится через почки.
При заболеваниях печени обезвреживание аммиака в печени ограничено вследствие уменьшения синтеза мочевины при понижении активности ключевого фермента цикла мочевины. С другой стороны, гипераммониемия (аммоний = сумма ионизированного NH 43 0 и ионизированного NH 44 5+ 0) может усиливаться, в особенности
- 56 -
при циррогзе печени также вследствие окольного течения богатой аммиаком крови воротной вены мимо печени через портосистемные анастомозы. Аммиак проходит через гематоэнцефалический барьер в головной мозг. Имеющаяся при циррозе печени тенденция к алкалозу способствует переходу аммака через гематоэнцефалический барьер в мозг, поскольку алкалоз приводит к сдвигу равновесия диссоциации:
NH 43 0 + H 5+ 0 = NH 44 5+
в направлении недиссоциированного аммиака и недиссоциированного аммиака легче проходит через клеточные мембраны. Если значение рН в мозге меньше, чем в крови и в ликворе, то аммоний проникает в ткань мозга.
Участие аммиака в патогенезе печеночной энцефалопатии следует из его повышенных концентраций в крови и ликворе, причем патомеханизм токсичности аммиака для мозга до сих пор однозначно не выяснен (49). Временное обезвреживание аммиака в мозге достигается таким образом, что в астроцитах из глютамата вследствие действия глютаминсинтетазы образуется глютамина (рис.34.19). Образующийся в астроцитах глютамин может или выводиться в кровоток в обмен на другие ионы аммония, например, ароматические аминокислоты, или из астроцитов переходит внейроны. Здесь происходит отщипление аминогруппы с помощью фермента глютаминазы. Возникающий глютамат переходит в качестве нейротрансмитера в синаптическую щель или переводится в гама-аминомасляную кислоту (ГАМК), которая, со своей стороны, также является нейротрансмитером (30).
На основе обезвреживания аммиака в мозге токсическое воздействие в мозге при гипераммониемией объясняется тем, что пул глютамата в мозгу снижается (рис.34.20); это может иметь обратное воздействие на обеспечение энергией митохондриями мозга через комплексный обмен метаболитов. С другой стороны, это происходит посредством увеличенного образования глутамина и увеличенного притока аминокислот в ЦНС, поскольку глутамин обеспечивает обмен аминокислот плазмы через гематоэнцефалический барьер в направлении крови. Поскольку при циррозе печени в плазме доминируют ароматические аминокислоты, таким образом, наступает увеличенный приток ароматических аминокислот в мозг, которые метаболизируются до ложных нейротрансмиттеров (рис.34.20)(23).
Кроме того, образующиеся из лактулазы/лактитола кислоты
- 57 -
обладают влиянием на число микробов и выработку ими аммиака.
Печеночная энцефалопатия вследствие образования ложных нейротрансмиттеров
Поскольку при циррозе печени в сыворотке наблюдается изменение аминокислотного спектра с повышением ароматических аминокислот (фенилаланин, тирозин и триптофан) и понижение содержания разветвленных аминокислот (лейцин, изолейцин и валин), то такой баланс аминокислот представляет собой выдающийся фактор в патогенезе печеночной энцефалопатии (стр.871). Поскольку разветвленные и и ароматические аминокислоты конкурируют за общую транспортную систему гематоэнцефалического барьера, то при хронических заболеваниях печени в плазме повышается содержание указанных ранее ароматических аминокислот (фенилаланин, тирозин и триптофан), которые принимают участие в мозге в обмене на глютамин (рис.34.20). В ЦНС фенилаланин тормозит тирозин-3-монооксигеназу, так что путь синтеза нормальных трансмиттеров допамина и нормадреналина блокируется. Фенилаланин и тирозин вместо этих трансмиттеров переходят в ложные трансмиттеры фенилэтаноламин и октопамин. Действие октопамина при нейротрансмиссии составляет только пятую часть от действия норадреналина. Таким образом, ложные нейротрансмиттеры приводят к неправильной нейротрансмиссии и таким образом обуславливается печеночная энцефалопатия (26).
В качестве терапевтического последствия этой гипотезы возникновения печеночной энцефалопатии успешно предложено внутривенное введение разветвленных аминокислот для лечения печеночной комы (27). Действие усматривается в том, что вводимые разветвленные аминокислоты конкурируют за общую транспортную систему гематоэнцефалического барьера с повышенным при циррозе печени ароматическими аминокислотами и, следовательно, тормозят образование ложных нейротрансмиттеров.
Печеночная энцефалопатия вследствие увеличенного образования нормальных нейротрансмиттеров
Нормальные нейротрансмиттеры, которые могут вследствие повышения их концентрации в ЦНС участвовать в патогенезе печеночной энцефалопатии, представлены серотонином и ГАМК.
Поскольку при хронических заболеваниях печени уровень
- 58 -
ароматической аминокислоты триптофана в сыворотке повышается
и она в больших количествах проходит через гематоэнцефалический барьер, то триптофан в качестве исходного субстрата для нейротрансмиттера серотонина в ткани мозга и, таким образом он становится ответственным за патогенез печеночной энцефалопатии.
Ингибиторно действующий нейротрансмиттер ЦНС, ГАМК, образуется в кишечнике микроорганизмами (например, Eschtrichia coli) посредством декарбоксилирования из глюмата и может при недостаточности печени вследствие уменьшенного почечного клиренса через гематоэнцефалический барьер поступать в ЦНС в больших количествах. В мозгу при недостаточности печени предполагается большое число рецепторов для ингибиторно действующего нейротрансмиттера ГАМК. Таким образом изменяется неуротрансиссия в ЦНС, и, следовательно, таким образом может обсуждаться патогенетическая роль ГАМК в синдроме печеночной энцефалопатии (41)(рис.34.20).
Взаимодействия заболеваний печени с другими органами.
Заболевания печени и кожа.
Кожа при хронических заболеываниях печени показывает такие характерные изменения, как сосудистая паутина, белая пятнистость, или эритэма рук.
В областях венозного оттока V.cava superior могут наблюдаться на коже, в особенности на лице, затылке, в области шей, на тыльных сторонах кистей и предплечий, так называемые S (?) (cтр.115 ракопис.текста), т.е. сосудистые паутины. Сосудистые паутины состоят из центральной артериолы, из которой радиально отходят мельчайшие ответвления сосудов. На слизистых также сосудистые паутины, как правило, не наблюдаются. При улучшении функции печени сосудистые паутины претерпевают обратное развитие, при прогрессировании заболевания печени они возникают снова. Эти сосудистые паутины особено часто наблюдаются при алкогольном циррозе печени, но они также приходящие при вирусном гепатите.
Белые пятна на коже в некоторых случаях наблюдаются при гепатите. Центром этого пятна может быть начинающаяся сосудистая паутина. Наконец, при циррозе печени относительно часто наблюдается эритема ладоней.
- 59 -
Причиной этих изменений кожи неизвестна, хотя они наблюдаются во взаимосвязи с имеющим место при циррозе печени синдромом гипердинамической циркуляции кровообращения, которая характеризуется повышенным минутным объемом сердца, увеличением объема крови, уменьшенным артериальным давлением и укороченным временем циркуляции. Патогенез этой гиперкинетической циркуляции неизвестен; обсуждается возможность открытия прекапиллярных артериовенозных анастомозов при помощи таких вазоактивных веществ, как гистамин и брадикинин.
Заболевания печени и эндокринная система.
Печень играет важную роль в метаболизме гормонов, поскольку она воспринимает гормоны посредством специфических гормональных рецепторов, метаболизирует их и активирует посредством сульфатирования.
Повышенный уровень бета-меланоцит-стимулирующего гормона (бета-МСГ) ответственен за гиперпигментацию, которая наблюдается у больных с хроническими заболеваниями печени, в особенности при портальной гипертензии, хотя всеобъемлющие исследования патофизиологии этого гормона при заболеваниях печени до сих пор не выполнены.
Ось "гипоталамус-гипофиз-гонады" при заболеваниях печени: в области гипоталамуса находятся рецепторы половых стероидных гормонов, которые реагируют на изменения функций гонад, через циркулирующие андрогены и эстрогены с модуляцией рилизинг-фактора лютенизирующего гормона, который в гипофизе ответственен за связывание и освобождение гонадотропного гормона. Эти гонадотропные гормоны ответствены у мужчин за образование стероидных андрогенов (например, тестостерона) и сперматогенеза. Нормальные яички также продуцируют незначительное количество эстрогенов, основная часть эстрогенов в плазме мужчины происходит из не гонадального метаболизирования надпочечниковых андрогенов. Эстрогены, как и андрогены, сульфотируются в печени и глюкуронируются и выделяются с желчью и с мочей.
При заболеваниях печени наблюдаются изменения в функции оси "гипоталамус-гипофиз-гонады" (87).
При алкогольных повреждениях печени у мужчины наблюдается гипогонадизм с нарушениями спераматогенеза и понижением уровня тестостерона плазмы; в особенности понижается свобод-
- 60 -
ный, т.е. несвязанный с белком тестостерон, вследствие повышения концентрации в плазме глобулинов, которые связывают половые гормоны.
В этой взаимосвязи рассматривается феминизация с образованием гинекомастии, поскольку эти больные, помимо всего прочего, обнаруживают повышенный уровень эстрона и пролактина в плазме. Повышенный уровень эстрона в плазме, наблюдаемый с одной стороны, при алкогольном циррозе печени, объясняет повышение синтеза эстрона из андростендиона. С другой стороны, после желчной секреции интестинально резорбируемый эстрон попадает в системную циркуляцию мимо печени благодаря наличию колатералей. Образуемые в надпочечниках андрогены, как, например, андростендион, также подвергается билиарной секреции и кишечной реабсорбции. После кишечной реабсорбции вследствие наличия колатералей они проходят мимо печени и периферически превращаются в эстрогены. таким путем и на основе увеличения числа рецепторов эстрогенов в ткани печени может быть объяснена феминизация мужчин при алкогольном циррозе печени.
Альдостерон в качестве важнейшего минералкортикоида надпочечников при декомпенсированном заболевании печени вследствии стимуляции ангиотензином II в рамках активирования ренин-ангиотензиновой системы выделяется в большом количестве (вторичный гиперальдостеронизм)(стр.888). Повышенная секреция альдостерона приводит к почечной задержке натрия и воды и к увеличению асцита. терапевтически для лечения асцита продолжен антагонист альдостерона спиронолактон.
Заболевания печени и почек.
Отказ почек при гепатобилиарных заболеваниях может наступать как вследствие первичного заболевания почек или во взаимосвязи с вредными воздействием, которое повреждает как почки, так и печень (например, инфекция при болезни Вайля, интоксикации ССl 44 0). В большинстве случаев развивается прог-
рессивная недостаточность почек у больных с тяжелыми заболеваниями печени как следствие прогрессирующей недостаточности печени, в таких случаях говорят о гепаторенальном синдроме.
Гепаторенальный синдром.
гепаторенальный синдром определяется как недостаточ-
- 61 -
ность почек, которая наступает у больных с заболеваниями пе-
чени, без других причин отказа почек, за исключением заболе-
вания печени. Как правило, наблюдается гепаторенальный синд-
ром у больных с циррозом печени, особенно алкогольного гене-
за, хотя гепаторенальный синдром может явиться осложнением острого гепатита, а также злокачественных опухолей печени. Очень часто развитие гепаторенального синдрома у больных с циррозом печени разрушается посредаством уменьшения эффективно циркулирующего объема крови в сочетании с дачей диуретиков, парацентезом или гастроинтестинальным кровотечением.
Клинически почти все больные с гепаторенальным синдромом обнаруживают наличие асцита и признаки портальной гипертензии. Характерными симптомами являются азотемия, олигурия и понижение выведения натрия с мочей. давление крови нормально или слегка понижено. По мере прогрессирования гепаторенального синдрома постоянно повышаются в крови уровни мочевины и креатинина, натрий сыворотки обычно падает ниже 120 мМоль/л. Давление крови падает, кома углубляется, образование мочи постоянно снижается, и больной умирает в печеночной коме. Гистология почек - за исключением электронноаптически случайно обнаруживаемых острых тубулярных некрозов (51) - без особенностей. В случае преобладания первичного заболевания печени нарушения функции почек полностью обратимы, так что гепаторенальный синдром имеет функциональную природу.
Патогенез гепаренального синдрома неи ясен. Обнаруживается значительное уменьшение кровоснабжения, в особенности коры почек, вследствие сужения почечных сосудов, причем вследствие перераспределения потока крови в почках кровоснабжение мозговой части остается постоянным. По этой причине сильно снижается гломерулярная фильтрация, в то время как тубулярная обратная резорбция натрия остается нормальной или даже повышается. Когда благодаря повышенному проксимальной тубулярной резорбции натрия в дистальном канальце недостаточна для обмена протонов, при этом развивается почечный тубулярный ацидоз.
В качестве причины характерного для гепаторенального синдрома снижения артериального кровоснабжения почек с формулированием кортикальной ишемии рассматривается уменьшение эффективного циркулирующего объема крови вследствие заболевания печени (25)(стр.887). Как следствие уменьшение почеч-
- 62 -
ного кровоснабжения наступает повышение секреции ренина почками и активация ренин-ангиотензивной системы, причем установлено уменьшенное разрушение ренина и ангиотензина II пораженной печенью, что приводит к повышению уровней ренина и ангиотензина в плазме. Повышение концентраций ангиотензина II представляет собой важный фактор сужения почечных сосудов и, следовательно, уменьшения гломерулярной фильтрации. Наряду с активацией ренин-ангиотензиновой системы обсуждаются еще следующие факторы, играющие роль в уменьшении скорости гломерулярной фильтрации для патогенеза гепаторенального синдрома:
- повышение почечного симпатикотонуса;
- изменения калликреин-кининовой системы (66);
- нарушения эндогенного освобождения почечного простаглан-
дина (тромбоксан А 42 0, метаболит арахидоновой кислоты, является действенным вазоконстриктором; его метаболит,
тромбоксан В 42 0, обнаружен в моче в больших количествах у больных с гепаторенальным синдромом; простаглпндин Е 42 0 является вазодилятатором, и его выделения с мочей было при
гепаторенальном синдроме понижено [93]);
- эндотоксемия (Эндотоксины представляют собой липополисахаридные компоненты грамотрицательных микробов, которые вызывают обратимое сужение почечных сосудов. В то время как в норме освобождающиеся при смерти микробов эндотоксины после интестинальной резорбции и транспорта из крови воротной вены обезвреживаются в купферовских клетках печени, при циррозе печени с портосистемными анастомозами эндотоксины через колатерали и системную циркуляцию попадают в почки, где они могут участвовать в развитии гепаторенального синдрома [15]).
Хотя представления о патогенезе гепаторенального синдрома еще неполны, все вышеупомянутые факторы снижают кровоснабжение почек и, таким образом, принимают участие в ограничении скорости гломерулярной фильтрации (см.рис.34.17, нижняя часть). Поскольку уменьшение эффективного объема крови рассматривается как решающая причина гепаторенального синдрома, на основе этого представления о ретрансфузии асцита через перитонеовенозный шунт было исследовано наполнение объема плазмы и терапия гепаторенального синдрома (24). диа-
- 63 -
лизная терапия не улучшает длительности жизни при гепаторенальном синдроме.