Экзогенный путь. В стенке кишечника триглицериды и холестерин, находящиеся в составе пищи, включаются в большие липопротеиды (хиломикроны), которые попадают через лимфу в кровоток. Хиломикроны содержат апопротеин СП, активирующий липопротеидлипазу в капиллярах, высвобождая таким образом жирные кислоты и моноглицериды из хшюмикрона. Жирные кислоты проходят через клетки эндотелия в жировые или мышечные клетки. Остатки хиломикрона захватываются из крови печенью. В результате триглицериды доставляются в жировую ткань, а холестерин - в печень.
Эндогенный путь. Печень синтезирует триглицериды и выделяет их в кровь вместе с холестерином в форме липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). ЛПОНП - крупные частицы, они переносят в 5-10 раз больше триглицеридов, чем сложных эфиров холестерина; связанные с апопротеинами ЛПОНП переносят их в ткани, где липопротеидлипаза гидролизует триглицериды. Остатки ЛПОНП либо возвращаются в печень для повторного использования, либо преобразуются в липопротеиды низкой плотности (ЛПНП). ЛПНП доставляют холестерин в клетки, расположенные вне печени (клетки кортикального слоя надпочечников, лимфоциты, а также миоциты и клетки почки). ЛПНП связываются специфическими рецепторами, локализованными на поверхности клеток, а затем подвергаются эндоцитозу и перевариванию в лизосомах. Освобожденный холестерин участвует в синтезе мембран и метаболизме. Кроме того, некоторое количество ЛПНП разрушается фагоцитами«мусорщиками» в ретикулоэндотелиальной системе. В то время как в клеточных мембранах происходит обмен веществ, неэстерифицированный холестерин высвобождается в плазму, где связывается с липопротеидами высокой плотности (ЛПВП) и эстерифицируется жирными кислотами с помощью лецитинхолестеринацетилтрансферазы (ЛХ AT). Сложные эфиры холестерина ЛПВП превращаются в ЛПОНП и, в итоге, в ЛПНП. Посредством этого цикла ЛПНП доставляет холестерин в клетки, а холестерин возвращается из внепеченочных зон с помощью ЛПВП.
У взрослых гиперлипопротеидемию определяют, когда содержание холестерина в плазме крови превышает 5,2 ммоль/л или содержание триглицеридов выше 2,2 ммоль/л. Изолированное повышение в плазме крови концентрации триглицеридов свидетельствует о повышении количества хиломикронов, ЛПОНП и (или) их остатков. Изолированная гиперхолестеринемия указывает на повышение ЛПНП. Повышение содержания как триглицеридов, так и холестерина вызвано увеличением хиломикронов или ЛПОНП, при этом отношение триглицериды/холестерин выше 5:1. С другой стороны, одновременное увеличение ЛПОНП и ЛПНП сопровождается отношением триглицериды/холестерин ниже 5:1 (табл. 1582).
Таблица 1581 Характеристика первичных гиперлипопротеидемий, вызванных мутацией одного гена
|
|
|
|
|
|
Лекарственная терапия |
|
|
Генетические нарушения |
Первичный бх дефект |
Повышение конц-ии ЛП в плазме |
Типичные клин. проявления |
Стр-ра ЛП у родствен-ников |
Основная |
Другая |
|
Семейный дефицит ЛПЛ |
Дефицит ЛПЛ |
Хиломикроны ( 1 ) |
Ксантоматоз панкреатит |
1 |
Нет |
Нет |
|
Семейный дефицит апопротеина СИ |
Дефицит апопротеина СП |
Хиломикроны иЛПОНП(1или5) |
Панкреатит |
1 или 5 |
Нет |
Нет |
|
Семейная ГЛП 3 типа |
Патология апопротеина Е в ЛПОНП |
Остатки хиломикрона и ЛПНП (3) |
Узловатые ксантомы ладоней; ранний атеросклероз |
3, 2а, 2Ь или 4 |
Гемфиброзил, клофибрат |
Никотиновая кислота |
|
Семейная гиперхолесте-ринемия |
Дефицит рецептора ЛПНП |
ЛПНП |
Ксантомы сухожилий, ранний атеросклероз |
2а (редко, 2Ь) |
Смолы, связывающая желчные кисл. + ловастатин |
Никотиновая [ кислота + пы ловастатин |
|
Семейная гипертригли-церидемия |
Не известен |
ЛПОНП (редко Хиломикроны) |
|
(4, редко 5) |
Гемфиброзил; никотиновая кислота |
Клофибрат |
|
Множ-я ГЛП, ЛП типа (семейная комб. ГЛП) |
Не известен |
ЛПНП и ЛПОНП (2а, 2Ь или 4, редко 5) |
Ксантоматоз, ранний атеросклероз |
2а, 2Ь или 4 (редко, 5) |
Гемфиброзил; никотиновая кислота |
Ловастатин |
Примечание. ЛПЛ - липопротеидлипаза; ГЛП - гиперлипопротеидемия. Источник: Brown M.S., Goldstein J.L.: HPIM13, p.2061.
Редкое нарушение, передающееся по аутосомнорецессивному типу, возникающее при отсутствии или дефиците липопротеидлипазы, что замедляет метаболизм хиломикронов. Накопление хиломикронов в плазме крови вызывает рецидивирующие приступы панкреатита обычно еще в детстве. Ксантоматозные высыпания появляются на ягодицах, туловище и конечностях. Плазма крови имеет молочный вид (липемическая). Проявления исчезают, когда больной получает диету, с резким ограничением жиров (20 г в день). Ускорение атеросклероза не происходит.
Редкое нарушение, передающееся по аутосомнорецессивному типу, вызвано отсутствием апопротеина СП, эссенциального кофактора липопротеидлипазы. В результате накапливаются хиломикроны и триглицериды, вызывающие такие же нарушения, как и дефицит липопротеидлипазы. Диагностика требует установления отсутствия апопротеина СП с помощью электрофореза белков. Лечение требует диеты, свободной от жиров.
Передается как мутация одного гена, но экспрессия требует дополнительного воздействия генетических и (или) факторов внешней среды. Повышение содержания холестерина и триглицеридов в плазме крови обусловлено накоплением частиц, подобных остаткам ЛПОНП. В выраженный атеросклеротический процесс вовлечены коронарные, внутренние сонные артерии и абдоминальный отдел аорты; рано возникают ИМ, перемежающаяся хромота и гангрена. Выражены ксантомы кожи, полосатые ксантомы ладоней, а также узловатые или узловатоэруптивные ксантомы. Содержание триглицеридов и холестерина повышено в одинаковой степени. Диагноз устанавливают, выявляя широкую бетаполосу при электрофорезе. Лечение включает клофибрат либо гемфиброзил. При сопутствующих гипотиреозе или сахарном диабете проводят их лечение.
Таблица 1582 Виды гиперлипопротеидемий
|
|
Значительное повышение в плазме крови |
|
|
Тип ГЛП* |
Липопротеиды |
Липиды |
|
Тип! |
Хиломикроны |
Триглицериды |
|
Тип2а |
ЛПНП |
Холестерин |
|
Тип 26 |
ЛПНП и ЛПОНП |
Холестерин и триглицериды |
|
ТипЗ |
Остатки хиломикронов и ЛПНП |
Триглицериды и холестерин |
|
Тип 4 |
ЛПОНП |
Триглицериды |
|
ТипЗ |
ЛПОНП и хиломикроны |
Триглицериды и холестерин |
* ГЛП - гиперлипопротеидемия.
Источник: Brown M. S., Goldstein J. L: HPIM13, р.2060.
Передается по аутосомнодоминантному типу, встречается с частотой 1:500. У гетерозиготных находят 2 - и 3кратное повышение содержания холестерина и ЛПНП в плазме крови. Ускоренное течение атеросклероза ведет к ранним ИМ, особенно у мужчин. Часты ксантомы сухожилий и ксантелазмы роговицы. Диагноз предполагают при изолированной гиперхолестеринемии и нормальном содержании триглицеридов. Необходимо сделать все для нормализации содержания холестерина в плазме крови. Лечение заключается в назначении гипохолестериновой диеты, а также смол, связывающих желчные кислоты (холестирамин или колестипол), и ингибиторов ГМГКоАредуктазы (ловастатин, провастатин, симвастатин).
Передается по аутосомнодоминантному типу, при этом увеличение ЛПОНП в плазме крови повышает содержание триглицеридов от 2,2 до 5,5 ммоль/л. Характерны ожирение, гипергликемия и гиперинсулинемия. Сахарный диабет, употребление алкоголя, оральных контрацептивов, а также гипотиреоз ухудшают состояние. Ввиду ускорения атеросклеротического процесса следует предпринять энергичное устранение всех способствующих факторов, в том числе, резко снизить потребление насыщенных жиров. При неэффективности диетических мероприятий назначают клофибрат или гемфиброзил.
Наследственное нарушение, сопровождающееся различными изменениями липопротеидов у пораженных лиц, включая гиперхолестеринемию (ГЛП типа 2а), гипертриглицеридемию (тип 4) или одновременно гиперхолестеринемию и гипертриглицеридемию (тип 26). Атеросклеретический процесс ускорен. Терапия направлена на коррекцию ведущего нарушения липидов. В диете ограничивают продукты, содержащие жиры и холестерин, запрещают прием алкоголя и оральных контрацептивов. Клофибрат или гемфиброзил снижают содержание триглицеридов; ионообменные смолы, связывающие желчные кислоты, могут быть назначены вместе с ловастатином при повышении концентрации холестерина.
Сахарный диабет, алкоголь, оральные контрацептивы и гипотиреоз могут вызвать либо вторичную ГЛП, либо ухудшение предшествовавшей ГЛП. В любом случае устранение причины или состояния, способствующего обострению, является важным элементом лечения.
Возможности медикаментозного лечения представлены в табл. 1583.
Таблица 1583 Гиполипидемические средства
|
Препарат |
Механизм действия |
Дозировка |
Клиническое использование |
Побочное действие |
|
Препараты, повышающие экскрецию желчных кислот (колестипол, холестирамин) |
Связывание желчных кислот в просвете кишечника, прерывание кишечнопеченочной циркуляции желчных кислот |
20 г в день 16 г в день |
Первичная гиперхолестеринемия; только при увеличении холестерина ЛПНП (более эффективны при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии) |
Запор, метеоризм, чувство тяжести в эпигастрии, тошнота, вздутие живота, гиперхлоремический ацидоз; связывание тироксина, кумадина и тиазидов; увеличение триглицеридов |
|
Никотиновая кислота (ниацин) |
Снижение уровней ЛПНП и ЛПОНП; уменьшение синтеза ЛПОНП в печени; может вызвать 1540% снижение ЛПНП, с конкурентным повышением на 1012% ЛПВП |
Начинают с 100250 мг 3 раза в день после еды; повышая каждую неделю до 3 г в день |
Первичная гиперхолестеринемия (терапия первой линии); семейная комбинированная гиперлипидемия |
Гиперемия кожи ( предотвращают предварительным приемом 325 мг аспирина), тошнота, диарея, абдоминальный дискомфорт; противопоказана при заболеваниях печени, гиперурикемии; периодически проверяют функцию печени и уровень мочевой кислоты |
|
Пробукол |
Снижает уровни ЛПНП (1520%) и ЛПВП (810%), механизм действия не полностью изучен |
500мг 2 раза в день, во время еды |
Терапия второй линии при первичной гиперхолестеринемии; не эффективна при триглицеридемии |
Диарея, метеоризм, боль в животе, тошнота, зловонный пот, гипергидроз, сосудистый отек; противопоказан при удлинении интервала QT |
|
Препарат |
Механизм действия |
Дозировка |
Клиническое использование |
Побочное действие |
|
Ингибиторы ГМГКоАредуктазы (ловастатин, симвастатин, провастатин) |
Снижение уровня ЛПНП холестерина, посредством ингибирования ГМГКоАредуктазы и увеличения катаболизма ЛПНП |
20-40 < мг 2 раза в день, 540 мг ежедневно, 10-20 мг ежедневно |
Первичная (семейная) гиперхолестеринемия; семейная комбинированная гиперлипидемия, нефротический синдром; потенцирование действия при применении со смолами, связывающими желчные кты |
Нарушения функции кишечника, головная боль, тошнота, утомляемость, сонливость, кожная сыпь, повышение показателей функциональных печеночных проб, миозит с повышением КФК |
|
Гемфиброзил |
Снижение синтеза ЛПОНП триглицеридов и апопротеина В с конкурентным повышением скорости богатого триглицеридами липопротеидного клиренса плазмы; снижение ЛПОНП на 5075%; менее постоянное снижение ЛПНП на 2545%; повышение концентрации ЛПВП на 10-15% |
600мг 2 раза в день |
Тяжелая гипертриглицеридемия (тип 4); также применяют для типов 2Ь и 3 |
Боль в животе, диарея, тошнота, слабость в мышцах, сыпь, повышение показателей функциональных проб печени; потенцирует эффект кумадина; повышает риск образования желчных камней |
|
Клофибрат |
Механизм действия не ясен; повышает скорость метаболизма липопротеидов, богатых триглицеридами, повышая дефицит липопротеидлипазы; снижает уровни холестерина ЛПОНП и триглицеридов в плазме крови до 75% |
1 г, 2 раза вдень |
Препарат выбора для типа 3; терапия второй линии для тяжелой гипертриглицеридемии, когда больные не могут принимать гемфиброзил или никотиновую кислоту; не играет роли в лечении первичной гиперхолестеринемии |
Тошнота, абдоминальный дискомфорт, снижение libido, болезненность молочных желез, миозит; редко аритмия или СКВсиндром, транзиторное повышение показателей функциональных проб печени, риск образования желчных камней, потенцирует эффект кумадина; противопоказан больным с ХПН или нефротическим синдромом |
Для подготовки данной работы были использованы материалы с сайта http://max.1gb.ru/