Федеральное агентство по образоваНИЮ

Государственное образовательное учреждение

высшего профессионального образования

Нижегородский государственный университе им. Н.И. Лобачевского

Биологический факультет

Кафедра физиологии и биохимии человека и животных

Спецкурс по биохимии и физиологии крови

Лечение гемофилии

Нижний Новгород

2010

Содержание

Введение

1. Генетические основы гемофилии

2. Типы гемофилии

3. Патогенез

4. Диагностика

5. Лечение и прогноз

6. Профилактические мероприятия

Использованная литература

Введение

Дословно гемофилия – это склонность к кровоточивости и кровоизлияниям. Заболевание входит в группу геморрагических диатезов (диатез – предрасположенность, геморрагия – кровотечение) и является наследственной коагулопатией, т.е. нарушением свёртывания крови. Кровотечения и кровоизлияния при данном заболевании длительные, иногда спонтанные (самопроизвольные), без всякой видимой причины.

При гемофилии резко возрастает опасность гибели пациента от кровоизлияния в мозг и другие жизненно важные органы, даже при незначительной травме. Больные с тяжёлой формой гемофилии подвергаются инвалидизации вследствие частых кровоизлияний в суставы (гемартрозы) и мышечные ткани (гематомы).

Гемофилия известна с очень давних времён. Ещё в Талмуде (II век до н.э.) описаны случаи смерти мальчиков от ритуального обрезания. Как самостоятельное заболевание гемофилию описал в 1874 г. Фордайс, а термин "гемофилия" предложил в 1828 г. Ф. Хопфф.

Самой известной носительницей гемофилии в истории была королева Виктория; по-видимому, эта мутация произошла в её генотипе de novo, поскольку в семьях её родителей гемофилики не зарегистрированы. Теоретически, это могло бы произойти и в том случае, если бы отцом Виктории являлся в действительности не Эдуард Август, герцог Кентский, а какой-либо другой мужчина (больной гемофилией), однако никаких исторических свидетельств в пользу этого не существует. Гемофилией страдал один из сыновей Виктории (Леопольд, герцог Олбани), а также ряд внуков и правнуков (родившихся от дочерей или внучек), включая российского цесаревича Алексея Николаевича.

Не менее известна гемофилия цесаревича Алексея, сына российского императора Николая II. Учитывая болезнь Алексея, Николай II отказался от престола не только за себя, но и за сына.

Заболеваемость гемофилией колеблется в разных странах от 6,6 до 18 случаев на 100000 жителей мужского пола, из этого числа около 87 – 94 % приходится на гемофилию А.

Гемофилия относится к весьма опасным заболеваниям. Детские и юношеские годы она всё ещё приводит к высокой смертности. Прогноз в отношении выздоровления неблагоприятный и зависит от тяжести заболевания, своевременности и адекватности терапии.

1. Генетические основы гемофилии

Гемофилия появляется из-за изменения одного гена в хромосоме X.

Локализующийся в Х-хромосоме ген гемофилии передается от больного гемофилией всем его дочерям, и они в дальнейшем передают этот ген своим потомкам. Все сыновья больного остаются здоровыми, так как получают единственную Х-хромосому от здоровой матери. Женщины-кондукторы заболевания, имеющие вторую нормальную Х-хромосому, как правило, не страдают кровоточивостью, но активность фактора VIII у них снижена в среднем в 2 раза. Половина сыновей этих женщин, имеющих ген гемофилии, имеют шансы родиться больными (при равной возможности получить от матери патологическую или нормальную Х-хромосому), а половина дочерей – стать передатчицами болезни.

Дочери и сёстры больного гемофилией являются кондукторами гемофилии. В связи с этим они могут передавать заболевание не только своим сыновьям, но через дочерей-кондукторов и внукам, правнукам и более позднему потомству мужского пола.

Примерно у 30% больных не удаётся отчётливо проследить наследование заболевания, в таких случаях приходится предположить спонтанную мутацию генов в Х-хромосоме. Поскольку брак и рождение ребёнка у мужчины, страдающего гемофилией, и женщины-кондуктора регистрируется редко, сыновья больных, как правило, не наследуют этого заболевания, а у дочерей проявления гемофилии в мировой литературе описаны лишь в 60 случаях. Заболевание наследуется от деда к внуку.

2. Типы гемофилии

Гемофилия А (рецессивная мутация в X-хромосоме) вызвана дефицитом или молекулярной аномалией прокоагулянтной части фактора VIII (антигемофильного глобулина) с рецессивным, сцепленным с Х-хромосомой типом наследования. Такая гемофилия считается классической, она встречается наиболее часто, у 80-85 % больных гемофилией. Тяжёлые кровотечения при травмах и операциях наблюдаются при уровне VIII фактора — 5-20 %.

Гемофилия В (болезнь Кристмаса) – наследственный геморрагический диатез, обусловленный дефицитом активности фактора IX (плазменного компонента тромбопластина). Нарушено образование вторичной коагуляционной пробки.Передается по рецессивному, сцепленному с Х-хромосомой типу. Структурный ген фактора IX не связан с фактором VIII, так как располагается на другом конце Х-хромосомы. Ген фактора IX мутирует в 7 – 10 раз реже, чем ген фактора VIII, поэтому на долю болезни Кристмаса приходится 8 – 15 % всех случаев гемофилии. У большинства больных гемофилией В в плазме отсутствует антиген фактора IX, иммунные формы встречаются редко. Клиническая симптоматика, характер течения, возможные осложнения при болезни Кристмаса идентичны таковым при гемофилии А. В дифференциальной диагностике важно учитывать данные лабораторных исследований и тестов корреляции. Необходимо количественное определение фактора для оценки тяжести болезни.

Гемофилия С вызвана дефектным фактором крови XI (аутосомная рецессивная мутация), известна в основном у евреев-ашкеназов. В настоящее время гемофилия С исключена из классификации, т.к. ее клинические проявления значительно отличаются от А и В. Гемофилия С происходит от недостаточности предшественника тромбопластина – XI фактора, её частота не превышает 1-2%.

Остальные 0,5% случаев гемофилии сязаны с дефицитом других плазменных факторов свёртывания крови: V фактора (парагемофидия или гипопроакцелеринемия), VII фактора (гипопроконвертинемия), Х фактора (болезнь Стюарта – Прауэр). Гемофилия С встречается значительно реже – до 2% среди наследственных коагулопатий (болезней свёртывающей системы крови).

3. Патогенез

Тяжесть течения гемофилии зависит от уровня фактора свертывания крови и традиционно выражается в проценте от средней обычной свертывающей активности, которая определяется как 100%. Носители гемофилии часто имеют сниженный уровень фактора в крови. Степень тяжести течения болезни у больных гемофилией определяется по уровню активности фактора VIII и фактора IX в процентном содержании от нормальной активности в крови.

Форма гемофилии в зависимости от содержания в плазме крови больного VIII или IX факторов

Формы гемофилии	Крайне тяжёлая	тяжёлая	средней тяжести	лёгкая форма	латентно (скрыто) текущая
Концентрация VIII или IX факторов, %	менее 1	от 1 до 2	от 2 до 5	от 5 до 10	свыше 15, но не более 70

Наиболее распространенное заблуждение о гемофилии - это то, что больной гемофилии может истечь кровью от малейшей царапины, что неверно. Кровотечение из мелких ссадин и порезов у гемофиликов прекращается почти так же быстро, как и у здоровых людей. Проблему составляют крупные ранения и хирургические операции, удаление зубов, а также спонтанные внутренние кровоизлияния в мышцы и суставы, обусловленные, по-видимому, уязвимостью стенок сосудов у больных гемофилией.

Кровотечения у больных гемофилией возникают часто, легко, они длительны и обильны. Обычно применяемые для остановки кровотечения меры эффекта не дают.

Гемофилия может проявиться в любом возрасте. Самыми ранними признаками заболевания могут быть кровотечения из перевязанной пуповины у новорождённых, кефалогематома (гематомы головы), подкожные и внутрикожные кровоизлияния в области ягодиц и промежности.

У больных детей 1,5 – 2 лет даже незначительные травмы сопровождаются кровоподтёками на лбу, конечностях, ягодицах, а прорезывание зубов, прикусывание языка и слизистой оболочки щёк, инъекции сопровождаются длительным, иногда многосуточным, до 2-3 недель кровотечением. Часто отмечаются кровоизлияния в суставы.

Подкожные, межмышечные гематомы обширны, имеют тенденцию к распространению, клинически напоминают опухоли, сопровождаются "цветением" (голубой цвет – сине – фиолетовый – бурый – золотистый), рассасываются в течение 2 месяцев. Кровоизлияние в глаз при ушибе может в конечном итоге привести к слепоте.

Кровоизлияние в спинномозговой канал при травме может привести к летальному исходу или параличу. Кровотечениями из носа, дёсен, слизистых оболочек ротовой полости страдают до 75% больных детей. Желудочно-кишечные и почечные кровотечения встречаются редко, они могут возникать в результате травм или после различных манипуляций. Возможны кровоизлияния в головной мозг и мозговые оболочки с летальным исходом.

У 90-95% детей примерно с 2 – 3-летнего возраста отмечаются гемартрозы (кровоизлияния в суставы), особенно в крупные: коленные, голеностопные, плечевые, локтевые, лучезапястные, тазобедренные.

У взролых проявления болезни еще более интенсивны.Часто отмечаются обширные подкожные, межмышечные, субфасциальные и забрюшинные гематомы, вызывающие некроз окружающих тканей за счет сдавления питающих их сосудов. Инфицируясь, они могут быть причиной тяжелого сепсиса, при локализации в мягких тканях подчелюстной области, шеи, зева и глотки вызывают стеноз верхних дыхательных путей и асфиксию.

Серьезную опасность представляют рецидивирующие почечные кровотечения, сопровождающиеся приступами почечной колики. Возможны кровоизлияния в костную ткань, приводящие к некрозу (омертвению) и декальцинации (потере кальция) костей.

Для гемофилии характерны обширные кровоизлияния, имеющие тенденцию к распространению; часто возникают гематомы - глубокие межмышечные кровоизлияния. Рассасывание их происходит медленно. Излившаяся кровь долгое время остаётся жидкой, поэтому легко проникает в ткани и вдоль фасций. Гематомы могут быть настолько значительными, что сдавливают периферические нервные стволы или крупные артерии, вызывая параличи и гангрены.

К тяжёлым кровотечениям могут привести любые медицинские манипуляции, особенно внутримышечные инъекции. Для гемофилии характерны длительные кровотечения при операциях, поэтому любое хирургическое вмешательство требует введения антигемофильных препаратов. Опасны кровотечения из слизистой оболочки гортани, так как они могут привести к возникновению острой непроходимости дыхательных путей, в связи с чем может потребоваться трахеостомия.

Возможны кровоизлияния в головной мозг и мозговые оболочки, приводящие к летальному исходу или тяжёлым поражениям ЦНС.

Желудочно-кишечные кровотечения при гемофилии бывают спонтанными или обусловлены приемом лекарственных средств, вызывавших эрозию слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта или обладающих антиагрегантными свойствами. Источником кровотечений могут быть язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Геморрагии в брыжейку, сальник, стенку кишки имитируют острые хирургические заболевания органов брюшной полости.

Осложнения, встречающиеся при данном заболевании, подразделяют на непосредственно связанные с геморрагиями (анемия, деструктивные процессы в костях, формирование гематом и псевдоопухолей, инфицирование их) и осложнения иммунного генеза (появление в крови больных в высоких титрах ингибиторов фактора VIII, а также РА, тромбоцитопения).

Типичный симптом гемофилии - кровоизлияния в суставы (гемартрозы), болезненны и нередко сопровождающиеся высокой лихорадкой. Чаще страдают коленные, локтевые, голеностопные суставы, реже - плечевые, тазобедренные и мелкие суставы кистей и стоп. После первых кровоизлияний кровь в синовиальной полости постепенно рассасывается, функция сустава восстанавливается. При повторных кровоизлияниях образуются фибринозные сгустки, которые откладываются на капсуле сустава и хряще, а затем прорастают соединительной тканью. Полость сустава облитерируется, развивается анкилоз.

Особенность геморрагического синдрома при гемофилии - отсроченный, поздний характер кровотечений. Обычно они возникают не сразу после травмы, а спустя некоторое время, иногда через 6-12 ч и более, в зависимости от интенсивности травмы и тяжести заболевания; это связано с тем, что первичную остановку кровотечения осуществляют тромбоциты, содержание которых не изменено.

Степень недостаточности антигемофильных факторов подвержена колебаниям, что обусловливает периодичность в проявлениях кровоточивости. Тяжесть геморрагических проявлений при гемофилии связана с концентрацией антигемофильных факторов.

Формы гемофилии	Тяжёлая	Средней тяжести	Легкая	Латентная	Субклиническая
Концентрация антигемофильного фактора, %	Менее 3	3-5	6-15	Выше 15	16-35

4. Диагностика

Диагноз основывается на анамнестических данных, в частности наследственном анамнезе, наличии гематомного типа кровоточивости, результатах лабораторного исследования.

Что касается лабораторных исследований, то они основываются на показаниях протромбинового и тромбинового тестов. При помощи данных тестов можно увидеть насколько быстро осуществляется свертываемость крови. Если свертываемость крови занимает намного больше положенного времени, значит, человек болен гемофилией. Для того чтобы понять, какой именно вид гемофилии присущ пациенту, на помощь приходят коррекционные пробы в аутокоагу-лограмме. Данные пробы помогают отличить гемофилию А от гемофилии В. В случае гемофилии А свертываемость крови нормализуется в том случае, если к крови больного добавляется кровь здорового человека, которую до введения обрабатывают барием сульфата. Что же касается нормализации крови в случае гемофилии В, то это возможно в том случае, если к крови больного будет добавлена "старая" сыворотка крови здорового человека, которую также нужно обработать барием сульфатом.

Диагностика завершается количественным определением уровня дефицитного фактора.

Присутствие в плазме крови больного ингибитора фактора VIII доказывается с помощью гемагглютационного теста (проба Кумбса) с использованием антител против фактора VIII или теста, основанного на способности плазмы больного при добавлении к нормальной плазме удлинять парциальное тромбопластиновое время свертывания последней.

5. Лечение и прогноз

гемофилия свертывание кровоизлияние коагулопатия

Базисной терапией гемофилических геморрагий любой локализации и любого генеза является внутривенное введение достаточных доз гемопрепаратов, содержащих фактор VIII. Используют трансфузии свежеполученной крови или прямые гемотрансфузии (при отсутствии других антигемофильных препаратов), введения антигемофильной плазмы, концентратов фактора VIII.

Лечение гемофилии патогенетическое. Больным переливают гемопрепараты, содержащие отсутствующие факторы свертывания - антигемофильную плазму, криопреципитат, концентраты VIII фактора. Особенно эффективно применение криопреципитата. В ургентных ситуациях эффективны прямые повторные переливания крови.

Наиболее эффективны концентраты фактора VIII – криопреципитат и другие современные препараты, среди которых имеются стандартизованные сухие концентраты, которые могут храниться при комнатной температуре и удобны для транспортировки. Антигемофильные препараты вводят внутривенно струйно, инфузии повторяют через 8 – 12 ч (период полужизни фактора VIII). При контроле за трансфузионной терапией ориентируются на количественное определение уровня фактора VIII в плазме крови. С целью купирования умеренных геморрагий необходимо повысить уровень в плазме фактора VIII до 15 – 20 %, для чего вводят антигемофильную плазму в дозе 10 – 15 мл/кг; более тяжелые кровотечения требуют поддержания уровня фактора VIII выше 30 %, что достигается введением криопреципитата или других концентратов фактора VIII по 20 – 30 мл/кг и выше.

При наружных геморрагиях из участков поврежденной кожи и слизистых оболочек наряду с трансфузионной терапией применяют местные воздействия. Раны следует очистить от сгустков и промыть раствором пенициллина в изотоническом растворе натрия хлорида. Затем накладывают марлю, пропитанную одним из кровоостанавливающих (адреналин, перекись водорода и др. ) и богатых тромбопластином средств (гемостатические губки, грудное молоко). При гемофилии в качестве кровоостанавливающего средства может использоваться сыворотка крови человека и животных. Кровоточащая рана должна быть хорошо затампонирована. При гемофилии А следует переливать свежую кровь, так как при хранении в консервированной крови быстро инактивируется антигемофильный глобулин А. При гемофилии В можно переливать обычную донорскую кровь, ибо она содержит достаточное количество компонента тромбопластина плазмы. Для остановки кровотечения обычно достаточно переливания малых доз крови (30-50 мл). При значительных кровопотерях применяют вливания больших доз крови (для младших детей по 5 мл на 1кг массы тела, для старших- однократная доза 150-200 мл).

В последнее время при гемофилии А в/в вводят антигемофильную плазму (разовая доза 50-100 мл), антигемофильную плазму с эпсилон-аминокапроновой кислотой, сухую антигемофильную плазму (разводят бидистиллированной водой - 100:50 мл). Кроме того, используют антигемофильный глобулин (разовая доза 5 мл в/в); при гемофилии В и С с хорошим эффектом применяют человеческую сыворотку (20 мл) и эпсилон-аминокапроновую кислоту (5% раствор до 100 мл старшим детям 3-4 раза в сутки). Осумкованные гематомы удаляют хирургически. Одновременно проводят интенсивную терапию концентратами антигемофилических факторов. Желудочно-кишечные кровотечения купируют большими дозами антигемофилического концентрата в сочетании с е-аминокапроновой кислотой.

В комплексном лечении поражений опорно-двигательного аппарата используют рентгенотерапию, физиотерапевтические и бальнеологические методы лечения, синовэктомию, применяют ортопедические аппараты, ахиллолластику. При неосложненных кровоизлияниях в суставы показан полный покой, холод. Больной сустав иммобилизуют гипсовой лонгетой на 3-4 дня. В дальнейшем показано УВЧ.

Симптоматическая терапия применяется в основном у больных гемартрозами. Показана иммоблизация пораженных суставов, назначение нестероидных противовоспалительных средств, местное применение глюкокортикоидов.

Появление в крови больных иммунных ингибиторов фактора VIII переводит гемофилию в так называемую ингибиторнув форму, при которой становится неэффективной заместительная терапия гемопрепаратами, содержащими фактор VIII.

Для купирования кровотечения у больных с ингибиторной формой гемофилии введение больших доз концентрата фактора VIII и свежей антигемофильной плазмы сочетают с плазмафорезом или вводят концентраты факторов IХ, Х, II ("лечение в обход", при котором, однако, возникает опасность тромбозов).

Массивная трансфузионнал терапия, проводимая больным гемофилией, ведет к сенсибилизации пациентов, создает риск заражения вирусами гепатита В, а также лимфотропными вирусами, провоцирует гемолитичесную анемию.

Профилактика геморрагий при гемофилии сводится к предупреждению с раннего детского возраста травм и порезов. Существенное значение имеет выбор профессии. Целесообразно регулярное (1 раз в 10 дней) внутривенное введение концентратов фактора VIII.

Прогноз определяется тяжестью самого заболевания, выраженностью осложнений и эффективностью проводимого лечения.

Для лечения гемофилии В широко применяют замороженную и сухую плазму, ее вводят струйно из расчета 15 – 20 мл/кг чаще 1 раз в сутки. Для остановки больших кровотечений используют концентраты фактора IХ. С целью профилактики геморрагических проявлений в случаях частых кровотечений вводят концентраты фактора IХ каждые 15 дней (по 15 ед/кг). Развитие сывороточного гепатита является препятствием для продолжения трансфузионной профилактики.

В настоящее время в Российской Федерации отсутствует технология, позволяющая производить препараты крови соответствующие импортным аналогам. Станции переливания крови производят из крови доноров малоэффективные промежуточные препараты, содержащие много посторонних белков: криопрецепитат и свежезамороженную плазму. Применение таких препаратов, изготовленных по отечественной технологии, сопровождается сильнейшими иммунными реакциями у больных, что является небезопасным. Кроме того, препараты, производимые в России не проходят достаточной вирусной инактивации, в связи с чем высока вероятность заражения больных вирусными заболеваниями, такими как гепатит, СПИД и др.

Для безопасного лечения больных гемофилией за рубежом уже более 20 лет выпускаются эффективные вирусобезопасные препараты — концентраты факторов свертывания.

Диету больных необходимо обогащать витаминами А, В, С, D, солями фосфора и кальция. Рекомендуются арахисовые орехи.

Больным категорически противопоказаны ацетилсалициловая кислота (аспирин), бруфен, индометацин, бутазолидины, анальгин.

Необходимо отметить, что обострения заболевания сопровождаются очень сильными болями. Применение сильнодействующих обезболивающих препаратов, приводит больных к наркотической зависимости и алкоголизму. Применение концентратов факторов позволит резко уменьшить частоту и интенсивность болей, что в конечном итоге позволит многим больным не стать наркоманами с детского возраста.

Хотя болезнь на сегодняшний день неизлечима, её течение контролируется с помощью инъекций. Некоторые гемофилики вырабатывают антитела против замещающего белка, что приводит к увеличению необходимой дозы фактора или применению заменителей, таких как свиной фактор VIII. В целом современные гемофилики при правильном лечении живут столько же, сколько и здоровые люди.

6. Профилактические мероприятия

Заболевание неизлечимо, первичная профилактика невозможна. Большое значение имеет профилактика кровотечений. Следует избегать внутримышечного введения лекарственных средств из-за опасности возникновения гематом. Лекарственные препараты целесообразно назначать перорально или вводить внутривенно. Ребёнок с гемофилией должен посещать стоматолога каждые 3 месяца, чтобы предупредить возможную экстракцию зуба. Родителей больного гемофилией необходимо ознакомить с особенностями ухода за детьми с этим заболеванием и принципами оказания им первой помощи. Поскольку больной гемофилией не сможет заниматься физической работой, родители должны развивать у него склонность к интеллектуальному труду.

Важнейшее профилактическое мероприятие – медико-генетическое консультирование вступающих в брак. При браке больного гемофилией и женщины-кондуктора гемофилии детей иметь не рекомендуют. У здоровой женщины, состоящей в браке с больным гемофилией, на 14 – 16-й неделе беременности методом трансабдоминального амниоцентеза устанавливается пол плода.

Если будущий ребёнок – девочка, то матери рекомендуют прервать беременность, поскольку существует опасность распространения гемофилии через женщину-кондуктора. При браке здорового мужчины и женщины-кондуктора детей иметь не рекомендуют в связи с вероятностью рождения мужчины, больного гемофилией или женщины-кондуктора. Выявление женщин-кондукторов возможно при определении у них в крови VIII или IX факторов количественным биохимическим методом. Выявленные больные подлежат диспансеризации. Детям необходим охранительный режим. Больные гемофилией относятся к группам риска по гепатиту и СПИДу (ВИЧ), поскольку для их лечения широко применяются препараты, приготовленные из донорской крови.

Использованная литература

diamedcom.ru

diagnos.ru

eurolab.ua

hemophilia-info.ru

hemophilia-life.ru

hemophilia.spb.ru

medlinks.ru