Асептичні та стерильні лікарські форми. Розчини для ін’єкцій в ампулах. Стерильні порошки, таблетки. Інфузійні розчини
Лікарські засоби для парентерального застосування – це стерильні препарати, призначені для введення шляхом ін'єкцій, інфузій, імплантацій в організм людини або тварини. До них відносяться розчини, емульсії, суспензії, порошки і таблетки для отримання розчинів і імплантацій, ліофілізованних препаратів, що вводяться в організм парентерально (підшкірно, внутрішньом'язево, внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, в різні порожнини).
Скляний посуд для ін’єкційних розчинів виготовляють із медичного скла (нейтрального або силікатного), які являють собою твердий розчин (сплав) силікатів, оксидів металів і деяких солей.
парентеральний розчин лікарський ін'єкція
Вимоги до скла для ампул
| 1. Прозорість – | для візуального і оптичного контролю на відсутність механічних включень |
| 2. Безбарвність – | дозволяє виявити, крім механічних включень, зміну кольору розчину |
| 3. Легкоплавкість – | необхідна для якісної запайки ампул при порівняно невисокій температурі для запобігання нагрівання розчину |
| 4. Термічна стійкість | здатність скляних виробів не руйнуватись при різких коливаннях температури |
| 5. Хімічна стійкість – | гарантує збереження лікарських речовин та інших компонентів препарату, відображає властивість скла до вилужування |
| 6. Механічна міцність – | витримування навантажень при обробці ампул в процесі виробництва, транспортуванні, зберіганні |
Показники якості ампульного скла і ампул
Водостійкість
Лужність
Залишкова напруга
Термічна стійкість
Хімічна стійкість
Світлозахисні властивості (для скла СНС-1)
Візуальний контроль ампул
Радіальне биття стебла ампул відносно корпуса
Відхилення від окружності ампул
Визначення глибини розрідження (для ампул вакуумного наповнення)
Гідролітична стійкість
12. Для ампул з кольоровим кільцем злому визначається сила злому.
Визначення термічної стійкості скляних ампул
Термічною стійкістю скла називається здатність його не руйнуватися при різких коливаннях температури понад 100 °С. Ампули вважаються хімічно стійкими, якщо після випробування залишилися цілими не меньше 98% ампул.
Визначення хімічної стійкості ампульного скла за допомогою розчинів індикаторів (по зміні забарвлення кислотно-основних індикаторів – метилового червоного і фенолфталеїну) і за допомогою рН-метру
Після визначення якості скла, ампули піддають зовнішньому і внутрішньому миттю. Зовнішнє миття частіше здійснюють методом душування або поєднують з внутрішнім миттям. Для внутрішнього миття використовують наступні методи: шприцевий, вакуумні
Після миття ампули найкоротшим шляхом і достатньо швидко, щоб запобігти контамінації, передаються на сушку або стерилізацію залежно від умов ампулювання. Вимиті, висушені або простерилізовані ампули і флакони передаються на стадію ампулювання.
Підготовка ампул до наповнення
Вскриття ампул
Визначення якості ампул
Миття
Сушіння
Стерилізація
Технологія розчинів для ін’єкцій
Виробничий процес починається з допоміжних робіт з підготовки виробництва, які включають наступні операції:
– санітарна підготовка виробничих приміщень;
– підготовка стерильного вентиляційного повітря;
– підготовка технологічного устаткування і інвентарю;
– підготовка технологічного одягу;
– підготовка персоналу.
Однією з основних стадій технологічного процесу є приготування ін'єкційних розчинів для наповнення посудин. Стадія приготування розчину включає наступні операції: розчинення речовин, ізотонування, стабілізація, введення консервантів, фільтрація. Залежно від властивостей лікарських речовин деякі операції можуть бути виключені.
Приготування водних або неводних розчинів для ін'єкцій проводять масо-об’ємним методом. У тих випадках, коли щільність розчинника значно відрізняється від щільності води, використовують ваговий метод. Розчинення повільно – або важкорозчинних лікарських речовин ведуть при нагріванні і перемішуванні.
Очищений (профільтрований) розчин передають на стадію ампулювання, яка включає операції наповнення і запаювання ампул.
Наповнення ампул розчинами здійснюється трьома способами: вакуумним, пароконденсаційним і шприцевим.
Ампули з розчинами піддаються запаюванню двома основними способами: оплавленням або відтяжкою капілярів.
Для закупорювання флаконів з ін'єкційними формами використовують пробки спеціальних сортів гуми і додатково «обкатують» металевими ковпачками.
Наповнені і запаяні посудини піддають стерилізації. В даний час існує три групи методів стерилізації:
1. Механічні (стерильна фільтрація з використанням глибинних і мембранних фільтрів).
2. Хімічні (газова стерилізація, додавання антимікробних консервантів).
3. Фізичні (теплова, радіаційна, ультразвукова і ін. види стерилізації).
Після позитивного висновку про якість готового продукту за всіма показниками НТД ампули маркірують і упаковують на автоматичних лініях у вторинну і транспортну упаковку.
Стабілізація
Деякі лікарські речовини нестійкі при виробництві або зберіганні, не витримують умови теплової стерилізації і т.д. тому можуть піддаватися різним хімічним перетворенням у розчині. При цьому протікають такі хімічні реакції, як гідроліз, окисно-відновні і фотохімічні процеси, ізомеризація тощо. Багато реакцій ініціюються під впливом світла, кисню повітря, підвищеної температури при стерилізації, зміни значення рН розчину, хімічних домішок у вихідній сировині і т.д.
Стабільність ін'єкційних розчинів, у першу чергу, залежить від якості вихідних розчинників і лікарських речовин, класу, марки скла ампул і флаконів, наявності у воді і розчинах кисню, рН розчинів, температури і часу стерилізації, наявності іонів важких металів, умов виробництва і зберігання препаратів та інше.
Стабілізацію розчинів проводять фізичними і хімічними методами. До фізичних методів ставляться такі вимоги: роздільне ампулювання лікарської речовини і розчинника, підбор ампул з хімічно стійкого матеріалу, покриття внутрішньої поверхні ампул спеціальними плівками, заміни ампульного скла на полімер, дотримання принципу газового захисту.
Хімічні методи засновані на додаванні стабілізаторів або антиоксидантів. Стабілізатори можуть сповільнювати або усувати небажані хімічні реакції, створювати певне значення рН розчинів, підвищувати розчинність лікарських речовин або втримувати останні у завислому стані. Вибір стабілізатора, у першу чергу, залежить від природи лікарських речовин.
Стабільність лікарських препаратів залежить від:
температури зберігання;
освітленості;
складу навколишнього середовища;
способу приготування;
допоміжних речовин;
виду лікарської форми (особливо агрегатного стану);
упаковки.
Методи стабілізації
Фізичні методи стабілізації
Фізичні процеси, що відбуваються в лікарських препаратах:
укрупнення частинок дисперсної фази;
розшарування;
зміна консистенції;
випаровування;
сублімація.
Хімічні методи стабілізації
Хімічна стабільність розчинів залежить від:
якості розчинників і лікарських речовин;
класу і марки скла флаконів;
наявність кисню у воді і розчинах;
рн розчинів;
температури і часу стерилізації;
наявність іонів важких металів;
умов зберігання препаратів.
Хімічні процеси, що протікають в лікарських препаратах:
гідроліз;
омиленіє;
реакція окислення-відновлення;
декарбоксилірованіє;
ізомеризація;
рацемізация;
полімеризація;
фотохімічна деструкція.
Хімічні методи передбачають підвищення стабільності лікарських речовин і препаратів в цілому шляхом додавання речовин – стабілізаторів.
Стабілізатори – це речовини, що підвищують хімічну стійкість лікарських речовин в розчинах для ін'єкцій.
Вимоги, що пред'являються до стабілізаторів:
повинні бути безпечними для хворого як в чистому вигляді, так і у поєднанні з компонентами лікарського препарату (фармакологічна індиферентність);
повинні бути дозволені до застосування в медичній практиці;
повинні бути ефективними у вживаних концентраціях (виконувати своє функціональне призначення);
хімічна чистота;
доступність.
Механізм дії стабілізаторів
переклад нерозчинних активних речовин в розчинні сіль або комплексні з'єднання;
створення певного значення рн середовища;
підбір відповідних систем розчинників;
попередження окислительно-відновних процесів
3. Стабілізатори розчинів легкоокислюючих речовин
Окислення лікарських речовин в процесі приготування ін'єкційних розчинів відбувається у присутності кисню, що міститься у воді і над розчином. Процес окислення значно посилюється під впливом сенсибілізірующих чинників:
світло;
тепло;
значення рН середовища і ін.
Стабілізація розчинів легкоокисляющихся речовин здійснюється шляхом:
введення антиоксидантів;
введення комплексонов для скріплення іонів важких металів;
створення оптимальних меж рН;
зменшення вмісту кисню в розчиннику і над розчином (насичення СО2, заповнення в струмі інертного газу);
використання світлонепроникної тари для зменшення впливу світла, що ініціює.
Характеристика антиоксидантів
Для стабілізації розчинів легкоокисляющихся речовин у фармацевтичній практиці застосовують допоміжні речовини, що перешкоджають окисленню, – антиоксиданти.
Вимоги, що пред'являються до антиоксидантів:
нешкідливість у вживаних дозах як самих антіоксидантов, так і продуктів їх метаболізму (відсутність подразнюючої і аллергізуючої дії);
ефективність при мінімальних концентраціях;
добра розчинність в дисперсійному середовищі
Класифікація антиоксидантів
До прямих антиоксидантів відносяться сильні відновники, що володіють вищою здібністю до окислення, ніж лікарські речовини, що стабілізуються ними.
До непрямих антиоксидантів відносяться речовини, які зв'язуються у комплекси з катіонами металів, що потрапляють в розчини лікарських речовин як домішки з лікарських препаратів і що є каталізаторами окислювальних процесів.
4. Комплексні методи стабілізації
Стабілізація розчинів для ін'єкцій комплексними методами здійснюється введенням декількох стабілізаторів різного типу:
декілька прямих антиоксидантів;
прямий і непрямий антиоксидант;
антиоксидант і речовина, що забезпечує рн середовища;
антиоксидант і консервант.
Характеристика консервантів
Мікробіологічна нестабільність – зміни в лікарських препаратах окислітельного, гидролітічеського і іншого характеру під впливом мікроорганізмів і продуктів їх життєдіяльності (токсинів або ферментів).
Запобігти мікробіологічній нестабільності розчинів для ін'єкцій можливо шляхом додавання до них різних хімічних речовин антибактеріальної дії – протимікробних стабілізаторів (консервантів).
Консерванти – допоміжні речовини, вживані для запобігання контамінації і розмноженню мікроорганізмів в лікарських препаратах.
Вибір консерванта визначається:
складом лікарського препарату;
рН середовища;
режимом застосування препарату.
Вимоги, що пред'являються до консервантів:
фармакологічна індиферентність у використовуваній концентрації (відсутність загальнотоксичної, аллергизуючої і місцевоподразнюючої дії);
широкий спектр антимікробної дії при низьких концентраціях;
хороша розчинність в дисперсійному середовищі;
хімічна індиферентність (відсутність хімічної взаємодії з лікарськими і допоміжними речовинами, пакувальним матеріалом;
стабільність в широкому інтервалі рн і температури протягом терміну придатності лікарського препарату;
відсутність впливу на органолептичні властивості лікарських препаратів;
підтримка стерильності лікарських форм протягом всього часу їх застосування (надійна антимікробна активність);
відсутність здібності до утворення стійких форм мікроорганізмів.