АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА

ІНСТИТУТ ФАРМАКОЛОГІЇ ТА ТОКСИКОЛОГІЇ

ДОРОШКЕВИЧ ІННА ОЛЕКСАНДРІВНА

УДК 615.7:615:615.8:616.379–008.64:616.132.2–008.64

ЕФЕКТИВНІСТЬ ТІОТРИАЗОЛІНУ ТА ЛОВАСТАТИНУ

ПРИ ІШЕМІЧНІЙ ХВОРОБІ СЕРЦЯ В ПОЄДНАННІ З ЦУКРОВИМ ДІАБЕТОМ 2 ТИПУ НА ТЛІ БАЗОВОЇ ТЕРАПІЇ ГЛІМЕПІРИДОМ

В ЗАЛЕЖНОСТІ ВІД ФЕНОТИПІВ N-АЦЕТИЛТРАНСФЕРАЗИ 2

14.01.28 – клінічна фармакологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2008 рік

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Вінницькому національному медичному університеті ім. М.І. Пирогова МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Яковлева Ольга Олександрівна, Вінницький національний медичний університет ім. М.І.Пирогова МОЗ України, завідувач кафедри клінічної фармації і клінічної фармакології.

Офіційніопоненти:

доктор медичних наук, професор Вікторов Олексій Павлович, Національний науковий центр «Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стра-жеска АМН України», м. Київ, завідувач відділу клінічної фармакології з лабораторією функціональної діагностики;

кандидат медичних наук, старший науковий співробітник Ховака Віталій Васильович, Інститут ендокринології та обміну речовин
ім. В.П. Комісаренка АМН України, м. Київ, провідний науковий співробітник відділу клінічної фармакології та фармакотерапії ендокринних захворювань.

Захист дисертації відбудеться “_21___”_травня______ 2008 р. о 15-00_ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.550.01 при Державній установі «Інститут фармакології та токсикології АМН України» (03057, м. Київ, вул. Е.Потьє, 14).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Державної установи «Інститут фармакології та токсикології АМН України» за адресою: 03057, вул. Е.Потьє, 14.

Автореферат розісланий __17 квітня_____________ 2008___ р.

Вчений секретар

Спеціалізованої вченої ради

Д 26.550.01,

кандидат біологічних наук Данова І.В.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Цукровий діабет є серйозною проблемою сучасної медицини, оскільки веде до ранньої інвалідизації хворих внаслідок розвитку ускладнень і тим самим завдає державі значні соціально-економічні збитки (В.С. Вернигородський, 2006; В.І. Паньків, 2007). В усьому світі кількість хворих на цукровий діабет (ЦД) становить близько 180 млн. чоловік. За прогнозами ВООЗ, у 2030 р. кількість хворих на ЦД становитиме 366 млн. осіб (И.М. Ильина, О.А. Гончарова, 2002; Г.Р. Галстян, 2006). В Україні нараховується близько одного мільйона хворих на ЦД (С.В. Іванов, 2002; В.І. Катеренчук, 2007). Провідною причиною смерті пацієнтів з 2 типом діабету є серцево-судинні захворювання, насамперед інфаркт міокарду і гострі порушення мозкового кровообігу. Жорсткий глікемічний контроль є необхідною, хоча і не завжди достатньою умовою профілактики специфічних діабетичних судинних ускладнень (В.В. Липсон, 2002). На сучасному етапі для лікування ішемічної хвороби серця (ІХС) та ЦД використовують різноманітні лікарські засоби, в тому числі і антиоксиданти (А.В. Щербак, 2002; Ж.Д. Кабалова, В.В. Толкачева, 2005; А. Ceriello, F. Curcio et al., 1992). Серед останніх використовують пробукол, вітамін С, токоферол, б-ліпоєву кислоту та інші, але питання щодо їх ефективності остаточно не вирішено.

Ефективність та безпека фармакотерапії в значній мірі залежить від генетичних варіацій метаболізму ліків (L.M. Humma, 2001, T.B. Andersson et al., 2004). Одним із шляхів біотрансформації ксенобіотиків є N-ацетилтрансфераза 2 (NAT2). Роль NАТ2 в метаболізмі ендо- та екзогенних сполук дуже значна. Характеристики генетичного поліморфізму NAT2 у хворих на ЦД значно відрізняються у світі, що обумовлено неоднорідністю популяцій (Y. Irshaid, H. al-Hadidi, A. Latif, 1992). Розподілення фенотипів NАТ2 в популяціях України при ЦД не досліджено, в той же час ці дані необхідні для цілеспрямованого вибору адекватних лікарських засобів для посилення ефективності специфічної терапії. Таким чином, актуальним завданням сучасної медицини є дослідження ефективності лікарських засобів, в тому числі антиоксидантів, в залежності від фенотипів NАТ2. Дані такого плану в доступній літературі відсутні.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Виконана робота є складовою частиною планової науково-дослідної роботи кафедри клінічної фармації і клінічної фармакології Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова: “Асоціативні біомаркери прогнозу розвитку, перебігу, ефективності та безпеки фармакотерапії внутрішніх хвороб” (№ держреєстрації 0104V003730, 2004).

Мета дослідження: обґрунтувати доцільність використання антиокси-данту тіотриазоліну та препарату метаболічної дії ловастатину для підвищення ефективності фармакотерапії ішемічної хвороби серця в поєднанні з цукровим діабетом 2 типу глімепіридом з урахуванням фенотипового поліморфізму N-ацетилтрансферази 2.

Завдання дослідження:

Діагностувати та встановити характер фенотипового поліморфізму N-ацетилтрансферази 2 серед здорових осіб, хворих на ІХС та пацієнтів з ЦД 2 типу у поєднанні з ІХС; виявити роль ацетиляторного статусу в якості предиктора розвитку ЦД, його перебігу за важкістю та ступенем компенсації діабету;

Встановити діагностичну значимість антропологічних маркерів та на їх основі створити прогностичну модель визначення поліморфізму ацетиляторного фенотипу;

За допомогою клініко-інструментальних та біохімічних методів дослідження встановити динаміку перебігу ЦД 2 типу та ІХС при застосуванні патогенетичної терапії глімепіридом;

Дослідити фармакотерапевтичну ефективність комплексної терапії глімепіридом з метаболічними коректорами тіотриазоліном або глімепіридом з тіотриазоліном та ловастатином при ІХС в поєднанні з ЦД 2 типу;

Проаналізувати фармакодинамічні ефекти (клініко-інструментальну та біохімічну динаміку) різних варіантів фармакотерапії в залежності від активності N-ацетилтрансферази 2;

Обгрунтувати диференційований підхід до вибору терапії ІХС у поєднанні з ЦД 2 типу з урахуванням ацетиляторного статусу пацієнтів.

Об’єкт дослідження: фармакотерапія ІХС у поєднанні з ЦД 2 типу.

Предмет дослідження: ефективність сумісного застосування тіотриазолі-ну та ловастатину з глімепіридом при ІХС в поєднанні з ЦД 2 типу в залежності від фенотипового поліморфізму N-ацетилтрансферази 2.

Методи дослідження: в роботі використані загальноклінічні, інструментальні, біохімічні, антропологічні та статистичні методи.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше проведено порівняльний аналіз структури фенотипового поліморфізму NAT2 в Центральному регіоні України у здорових осіб з його розподілом при цукровому діабеті та серед хворих на ІХС. Показано, що на Україні, як і в інших країнах Європи, є типовим бімодальний розподіл фенотипів NAT2, тому його не можна вважати предиктором цих захворювань. Вперше, шляхом математичного моделювання, створено прогностичну модель для визначення фенотипу NAT2 при використанні антропологічних ознак. Перевагою моделі є доступність та відсутність необхідності біохімічного тестування для визначення фенотипу NAT2. Виявлено здатність тіотриазоліну вірогідно гальмувати метаболізм сульфаніламідного тест-препарату, тобто пригнічувати його ацетилювання у хворих на ІХС в поєднанні з ЦД 2 типу, причому цей вплив найбільше проявляється у повільних ацетиляторів (АЦ). Розвиток толерантності до цукрознижуючих похідних сульфонілсечовини за більш короткі строки терапії у швидких АЦ свідчить, що цей фенотип NAT2 менш сприятливий для перебігу, прогнозу та фармакотерапії ЦД 2 типу.

Вперше у вітчизняній практиці доведено доцільність та переваги сумісного використання трьох препаратів з різними механізмами дії – глімепіриду (цукорзнижуючий препарат - похідне сульфонілсечовини ІІІ генерації), тіотриазоліну (метаболічний коректор) та ловастатину (гіполіпідемічний засіб – інгібітор ГМГ-КоА-редуктази) при комплексній терапії хворих на ІХС в поєднанні з ЦД 2 типу, оскільки при цьому відбувається достовірна позитивна динаміка клініко-інструментальних та біохімічних показників.

Практичне значення отриманих результатів. В Україні вперше оцінено поліморфізм одного з ферментів біотрансформації – NAT2 у хворих на ІХС у поєднанні з ЦД 2 типу в залежності від віку, статі, ступеня компенсації та важкості захворювання. Визначення характеру ацетиляторного статусу можливе як на базі біохімічного тестування, так і при використанні прогностичної моделі. Це дозволяє прогнозувати ефективність та безпеку фармакотерапії ЦД в залежності від фенотипу NAT2. Проведені дослідження показали доцільність сумісного застосування глімепіриду, тіотриазоліну та ловастатину при ІХС в поєднанні з ЦД 2 типу, особливо при наявності повільного типу ацетилювання, оскільки при цьому відбувається достовірна динаміка клініко-інструментальних та біохімічних показників.

Результати роботи впроваджені: в терапевтичних відділеннях МКЛ № 2, Вінницького обласного клінічного ендокринологічного диспансеру, в навчаль-ний процес на кафедрах госпітальної терапії № 1, ендокринології з курсом післядипломної освіти Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова; клінічної фармакології з фармацевтичною опікою Національ-ного фармацевтичного університету; внутрішньої медицини, клінічної фармакології та професійних хвороб Буковинського державного медичного університету; клінічної фармакології, клінічної фармації та фармакотерапії Донецького національного медичного університету ім. М. Горького.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проведено: патентно-інформаційний пошук, узагальнення наукової літератури з проблеми фармакогенетики та фармакотерапії ішемічної хвороби серця та цукрового діабету. Комплексний протокол та етапи дослідження для аналізу анамнестичних, клінічних, біохімічних, інструментальних та антропологічних методів дослідження здобувачка розробила самостійно. Згідно завдань дослідження, сформувала групи здорових осіб та групи хворих, відповідно до трьох варіантів фармакотерапії, запропонувала діагностику фенотипів ацетилювання та оцінку динаміки під впливом індивідуальних схем лікування хворих. Самостійно провела статистичну обробку та кореляційний аналіз отриманих даних, написала текст дисертації, сформулювала висновки та практичні рекомендації, які відображено в опублікованих працях.

Апробація результатів дисертації. Основні отримані результати висвітлені в доповідях на: ІХ науково-практичній конференції молодих вчених та фахівців ВНМУ ім. М.І. Пирогова (м. Вінниця, 2003); ХІ науково-практичній конференції молодих вчених та фахівців ВНМУ ім. М.І. Пирогова (м. Вінниця, 2005); науково-практичній конференції “Актуальні питання фармакотерапії у загальній практиці – сімейній медицині” (м. Вінниця, 2006); ІV міжнародній науковій конференції студентів та молодих вчених “Молодь та перспективи сучасної медичної науки” (м. Вінниця, 2007); ХІІІ науково-практичній конференції молодих вчених та фахівців ВНМУ ім. М.І. Пирогова (м. Вінниця, 2007), VІ міжнародному конгресі з інтегративної антропології (м. Вінниця, 2007).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 9 наукових робіт, з них 4 статті у наукових фахових журналах та 5 тез доповідей в матеріалах конференцій та з’їздів.

Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 192 сторінках машинопису і складається із вступу, огляду літератури, розділу матеріалів та методів дослідження, 5 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел (загальна кількість 246, з них – 116-кирилицею, 130-латиницею). Робота ілюстрована 56 таблицями та 50 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Для визначення ролі ацетиляторного статусу обстежено 342 особи, з них 141 здорова особа контрольної групи, 86 хворих ІХС та 115 хворих на ЦД 2 типу. Безпосередньо ефективність та безпеку трьох варіантів фармакотерапії контролювали у 96 пацієнтів з ЦД (з них 84 хворих на ІХС з ЦД 2 типу), протягом трьох місяців спостереження. Вік обстежених коливався від 42 до 69 років і в середньому складав 56,97±1,21 роки. Всі пацієнти, включені у дослідження, перебували на амбулаторному лікуванні у поліклініці МКЛ №2 м. Вінниці. Серед цих хворих достовірно переважали пацієнти із ЦД 2 типу середньої важкості – 94,8% (91 хворий), проти 5,2% (5 осіб) важкої форми. Переважна більшість на момент дослідження знаходилась у стані субкомпенсації ЦД – 80,2% (77 чол.), стадія декомпенсації діабету виявлена у 16,7% (16 чол.) пацієнтів, компенсація – у 3,1% (3 чол.). Тривалість захворювання ЦД 2 типу коливалась від 3 місяців до 17 років, в середньому складала 3,33±0,42 роки.

Діагноз ІХС встановлювали на підставі клінічної картини стенокардії та даних навантажувальних тестів, згідно Наказу МОЗ України №54 (2002) та рекомендацій “Серцево-судинні захворювання” (2005); діагноз та стадію гіпертонічної хвороби – за рекомендаціями ВООЗ (1999).

Критеріями включення в дослідження були: наявність стенокардії та ЦД 2 типу, підтверджені клінічними, біохімічними та інструментальними методами дослідження, вік пацієнтів (від 42 до 69 років), а також згода хворих на обстеження і тривалий контроль фармакотерапії. Критерії виключення з дослідження: гострі та ускладнені форми ІХС та гіпертонічної хвороби (стенокардія, що виникла вперше, гострий інфаркт міокарду, гостре порушення мозкового кровообігу, недостатність кровообігу ІІБ-ІІІ ст., блокади серця і порушення серцевого ритму); хворі на цукровий діабет 2 типу, які до початку дослідження отримували інсулінотерапію, діабетичні ускладнення (нефропатія ІV-V ст., ретинопатія ІІІ ст., виражені ангіо- та нейропатія кінцівок), хронічні захворювання легень, нирок та шлунково-кишкового тракту в фазі загострення та з важким перебігом, вік більше 70 років, хронічний алкоголізм, а також відмова хворого приймати участь в дослідженні.

Основний масив обстежених складали пацієнти із стабільною стенокардією напруги ІІ та ІІІ ФК, за класифікацією Канадської асоціації кардіологів. Привертає увагу переважання в усіх клінічних групах ІІ ФК стенокардії (p<0,01). Тривалість захворювання ІХС у цих хворих коливалась від 1 до 18 років і в середньому складала 6,41±0,57 років. Серед обстеженого контингенту ГХ визначалась у 62 хворих (64,6%), при цьому достовірно частіше визначали ІІ ст. ГХ - 87,1% проти ІІІ ст. - 12,9% (р<0,01). Тривалість гіпертензивного анамнезу – від 4 до 19 років, в середньому – 5,67±0,47 років.

Оскільки наявність хронічної серцевої недостатності (ХСН) обумовлює важкість перебігу ІХС, тому також був проведений аналіз розподілу ХСН серед трьох клінічних груп за стадією, згідно класифікації М.Д. Стражеска - В.Х. Василенка, ФК серцевої недостатності - за класифікацією New-York Heart Association. Серед трьох груп у 32 (33,33%) обстежених хворих не визначались клінічні ознаки ХСН, дещо частіше діагностували І стадію, ніж ІІ А (46,87% проти 19,8%). Розподіл за ФК ХСН в кожній групі показав переважання хворих із ІІ ФК. Аналіз статевовікових особливостей не виявив суттєвих відмінностей у представлених трьох групах.

Після попередньої рандомізації пацієнтам були призначені три варіанти терапії: базова терапія ІХС та ЦД 2 типу глімепіридом (n=32); базова терапія ІХС з ЦД +глімепірид+тіотриазолін (n=32); базова терапія ІХС з ЦД +глімепірид+тіотриазолін+ловастатин (n=32). Глімепірид (Aventis, Німеччина) призначали в індивідуально ефективних дозах (1-8 мг/добу в один) прийом протягом 3 місяців. Починаючи з 2 місяця дослідження, приєднували Ловастатин (КМП, Україна) у дозі 20 мг/добу (однократний прийом після вечері) та/або Тіотриазолін (Галичфарм, Україна) протягом перших 10 днів - парентерально, внутрішньом’язево по 2 мл 2,5% розчину двічі на добу, в подальшому - перорально по 200 мг 3 рази/добу до 2 місяців. Крім того, нами використано диференційований підхід до призначення фармакотерапії з метою отримання максимального позитивного ефекту, а саме: при межових рівнях гіперхолесте-ринемії призначали глімепірид, або глімепірид у поєднанні з тіотриазоліном; при високих показниках – глімепірид з тіотриазоліном та ловастатином.

Ефективність та безпечність лікування контролювали шляхом визначення впливу глімепіриду, тіотриазоліну та ловастатину на наступні показники: загальний аналіз крові, загальний аналіз сечі, біохімічні дослідження крові (функціональні проби печінки, нирок), ліпідний спектр, нітрати та нітрити крові, глікемічний профіль, глікований гемоглобін до та після лікування. Для оцінки гемодинаміки аналізували толерантність до фізичного навантаження за тестом ходьби, вимірювали артеріальний тиск, проводили ЕКГ-моніторинг та УЗД серця. ЕКГ-моніторинг проводили на апараті “Сardio Tens” (Meditech, Угорщина) до та після лікування. Скоротливу здатність міокарду і показників гемодинаміки визначали за допомогою ультразвукової ехокардіографії в М- і В-режимах на апараті «Aloka - SSD - 280» (Японія) і «ТІ - 628» (Україна) до та після лікування, з частотою ультразвуку 3,5 МГц по загальноприйнятій методиці.

Біохімічні методи дослідження виконували на базі акредитованої клініко-діагностичної лабораторії ВНМУ (зав. – проф. О.О. Пентюк). Ліпідний спектр крові включав: визначення загального холестерину, холестерину ЛПВЩ, бета-ліпопротеїдів, малонового діальдегіду та тригліцеридів. Ліпіди крові визначали методом тонкошарової хроматографії на силікагелі Л5/40. Нейтральні ліпіди розділяли в системі гексал-диетиловий ефір-мурашина кислота у співвідношенні за обсягом 16:4:0,2; ідентифікацію нейтральних ліпідів після їх хроматографічного розділення проводили методом свідків за допомогою якісних реакцій та величинами Rf (М. Кейтс, 1975). ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ, індекс атерогенності розраховували за рекомендаціями Л.Т. Малої, В.Й. Целуйко, В.А. Чернишова (1998). Малоновий діальдегід (МДА) визначали за реакцією з тіобарбітуровою кислотою (И.Д. Стальная, Т.Г. Гаришвили, 1977). Всі хімічні реактиви відповідали стандартним вимогам. Визначення нітратів у біологічній рідині проводили за методикою фотометричного визначення азоту (Г.Г. Дука, 1989), модифікованою О.О. Пентюком, Р.А. Мусіним, О.С. Азаровим.

Аналіз фенотипового поліморфізму NAT2 оцінювали за методикою визначення метаболітів сульфадимезину (за методом Брайтона і Маршала) в трьох групах обстежуваних: 1) перша група включала 141 здорову особу, віком від 20 до 32 років, в середньому - 22,69±0,17 років; серед них - 73 жінки (51,8%) та 68 чоловіків (48,2%); 2) другу групу склали 86 хворих на ІХС, віком від 40 до 70 років, середній вік пацієнтів склав 53,71±0,79 роки, серед них – 50 жінок (58,1%) та 36 чоловіків (41,9%), більшість з них (72,2%) в якості супутнього діагнозу мали ГХ, що наближало їх за перебігом до основних груп фармакологічних втручань; 3) третю групу склали 115 хворих на ЦД 2 типу (з них 31 хворий на ЦД 2 типу та 84 хворих на ІХС в поєднанні з ЦД 2 типу), середній вік пацієнтів був 57,49±1,23 роки, 61 жінка (53%) та 54 чоловіка (47%). Після фенотипового тестування 96 пацієнтам цієї групи була запропонована участь в контрольованій фармакотерапії. Оцінювали як вплив активності NAT2 на фармакотерапію ЦД 2 типу, так і зворотну дію метаболічної терапії на біотрансформацію препаратів; проводили дослідження ефективності та безпеки фармакотерапії в трьох групах пацієнтів: при лікуванні глімепіридом; поєднанні глімепіриду з тіотриазоліном; глімепіриду з тіотриазоліном та ловастатином.

Серед хворих із визначеним ацетиляторним статусом проводили вимірювання антропометричних та антропоскопічних показників (обхватних та діаметральних розмірів кінцівок, грудної клітки, шиї та голови, ширини жирових складок на тих же частинах тіла, форму нігтів, кольору очей та волосся), генетично детермінованих ознак (група крові, резус-фактор, наявність ямочок на підборідді та щоках, вміння скручувати язик в трубочку, наявність чи відсутність прирощеної мочки вуха).

Результати дослідження та їх обговорення. На першому етапі дослідження при визначенні фенотипового поліморфізму NAT2 серед трьох груп обстежених виявлено: співвідношення повільних АЦ до швидких як 56% (79 осіб) до 44% (62 особи) серед здорових осіб; як 44,2% (38 осіб) до 55,8% (48 осіб) серед хворих на ІХС та як 54,8% (63 особи) до 45,2% (52 особи) серед хворих на ЦД 2 типу в поєднанні та без ІХС. Встановлений нами бімодальний розподіл в групах обстежених відповідає результатам інших досліджень (К. Vistisen et al., 1992, D.W. Hein et al., 2000) типового для європейців поліморфізму, що підкреслює спільне генетичне коріння цих популяцій. Подібний розподіл ацетиляторного фенотипу серед здорових та хворих осіб може свідчити про жорсткий генетичний контроль NAT2 та про відсутність асоціацій між ацетиляторним статусом та захворюванням в якості предиктора, а отже необхідні пошуки його зв’язків з іншими генетичними маркерами.

На другому етапі дослідження, при проведенні аналізу розподілу антропологічних показників та генетичних детермінант серед фенотипів ацетилювання у цих трьох групах обстежених, виявлено: 1) у здорових осіб повільний фенотип NAT2 вірогідно частіше зустрічається у осіб з карими очима; швидкий фенотип NAT2 - достовірно частіше у сірооких (p<0,05); швидкі АЦ вірогідно мають в родинному анамнезі порушення обміну речовин (ЦД, ожиріння) (p<0,01); 2) у хворих на ІХС серед швидких АЦ вірогідно переважають хворі з прямокутними нігтями (p<0,05); швидкий фенотип NAT2 достовірно частіше зустрічали серед пацієнтів з нормальною масою тіла (p<0,05); 3) у хворих на ЦД серед швидких АЦ вірогідно збільшена частка осіб з карими очима та зменшена – з голубими, проти пацієнтів з повільним ацетиляторним статусом (p<0,05). Отже, це підкреслює наявність зв’язку між ацетиляторним статусом та антропологічними даними.

При аналізі взаємозв’язку компенсації та важкості ЦД 2 типу з ацетиляторним фенотипом, виявлено достовірне збільшення частки швидких АЦ при декомпенсації діабету (p<0,05), що може вказувати на більш агресивний перебіг ЦД у швидких АЦ. Крім того, спостерігали прямі достовірні кореляції між дозою цукрознижуючого препарату та активністю ацетилювання (r=+0,39; p<0,05), а також швидкістю збільшення дози цукрознижуючого препарату в анамнезі та характером ацетилювання (r=+0,36; p<0,05). За даними інших дослідників, по-перше, виявлено, що harmine (інгібітор моноамінооксидази) стимулює секрецію інсуліну in vitro, яка була пригнічена печінковою N-ацетилтрансферазою. Також NAT2 знайдена в острівцях Лангенгарса, що наводить на думку про наявність зв’язку між активністю NAT2 та секрецією інсуліну (W.W. Weber, 1987; S. Boukouvala, E. Sim, 2005). Гідроксильовані ароматичні та гетероциклічні аміни підлягають в подальшому ацетилюванню з утворенням ацетоксиариламінів. Ці ацетоксиефіри є досить нестійкими сполуками і розпадаються з утворенням арилнітроіонів, які викликають мутацію ДНК або загибель клітин, що може спричиняти атрофію острівців Лангенгарса (H. Ohgaki et al., 1991; F. Kelly et al., 2000; D.W. Hein et al., 2000). По-друге, оскільки біотранс-формація похідних сульфонілсечовини відбувається в основному за рахунок цитохрому CYP2C9, можливе поєднання однакових за швидкістю процесів ацетилювання та окислення (А.І. Косован, 1999). І, виходячи з цього, у пацієнтів з низькою активністю CYP2C9 можуть спостерігатись асоційовані з препаратами сульфонілсечовини гіпоглікемічні реакції (А. Holstein et al., 2005). По-третє, активність ферментів обох фаз метаболізму ксенобіотиків може фенотипово змінюватись в залежності від стану компенсації ЦД (J.A. Agendes et al., 1996).

Враховуючи важливе практичне значення швидкості ферментативного ацетилювання для оптимізації фармакотерапії, нами розроблено модель прогнозування різних варіантів ацетилювання на основі комплексу антропометричних та антропоскопічних показників:

Y=0,71-0,11ЧA+0,13ЧB+0,12ЧC-0,13ЧD+0,04ЧE-0,006ЧF+0,25ЧG-0,19Ч

H-0,16ЧI-0,2ЧJ+0,009ЧK-0,02ЧL

(R=0,40, p<0,0001; m=0,45),

де A - колір очей (1 – карий колір очей і 0 – не карий колір очей); B - форма мочки вуха (1- фіксована мочка вуха і 0 – не фіксована мочка вуха); C - розмір дистального епіфізу гомілки, см; D - наявність ямки на підборідді (1 – ямка на підборідді є; 0 – немає); E - група крові; F - обхватний розмір гомілки, см; G - товщина жирової складки на животі, см, H - товщина жирової складки під лопаткою, см; I - колір волосся (1 - брюнет і 0 – не брюнет); J - товщина жирової складки на передпліччі, см; K - обхватні розміри грудної клітки на видоху, см; L - обхватні розміри плеча, см; Y – вихідний параметр моделі, який характеризував тип ацетилювання.

На основі отриманої моделі багатофакторної лінійної регресії повільний тип ацетилювання слід очікувати у брюнетів із карими очима, не фіксованою мочкою вуха і наявністю ямки на підборідді, з І і ІІ групою крові; швидкий тип ацетилювання слід очікувати у осіб - не брюнетів, які не мають карий колір очей, з фіксованою мочкою вуха і без ямки на підборідді, з ІІІ і ІV групою крові. В свою чергу, повільному типу ацетилювання сприяють збільшення обхватних розмірів гомілки і плеча, товщини жирової складки під лопаткою і на передпліччі та зменшення розміру дистального епіфізу гомілки, обхватного розміру грудної клітки і товщини жирової складки на животі, і навпаки - при швидкому типі ацетилювання.

Для спрощення методики визначення ацетиляторного фенотипу через зменшення кількості показників була розроблена бальна шкала прогнозування характеру ацетилювання за допомогою 6 незалежних антропологічних чинників. Мінімальна кількість балів, яка могла визначатись згідно шкали, склала 0 і максимальна – 19 балів (табл. 1).

Таблиця 1. Критичні величини незалежних чинників при різних варіантах фенотипів ацетилювання

Незалежні чинники	Бали	Критичні величини
		повільні АЦ	швидкі АЦ
Розмір дистального епіфізу гомілки, см	2	< 6,5	> 6,5
Товщина жирової складки на животі, см	5	< 2,1	> 2,0
Tовщинa жирової складки під лопаткою, см	3	> 2,0	< 1,7
Колір волосся	2	Брюнет	Не брюнет
Oбхватні розміри грудної клітки на видоху, см	4	< 99	> 102
Oбхватні розміри плеча, см	3	> 33	< 33

Згідно розробленої шкали, повільний тип ацетилювання слід було передбачити у хворих-брюнетів, із розміром дистального епіфізу гомілки менше 6,5 см, товщиною жирової складки на животі менше 2,1 см і під лопат-кою більше 2,0 см, обхватних розмірах грудної клітки на видоху менше 99 см і обхватних розмірах плеча більше 33 см, і навпаки у швидких АЦ. При прогнозуванні повільного типу ацетилювання і наявності 2 балів має місце 100% специфічність прогнозу. Найбільшу чутливість (55-58%) прогнозування повільного типу ацетилювання визначали при наявності від 6 до 11 балів. Досить висока (65% і вище) чутливість прогнозування швидкого типу ацетилювання спостерігається при наявності 12 і більше балів. При наявності 15 балів чутливість набуває 100%.

Отримані нами дані можна пояснити наступним чином: 1) тісні асоціації із деякими антропологічними показниками та групою крові підтверджують генетич-но обумовлену направленість характеру ацетилювання; 2) експресія та пригнічен-ня генів пов’язані з ремоделюванням структури хроматину ферментативними перетвореннями ядерних гістонів, особливо завдяки ацетилюванню; глюкокорти-коїди зв’язуються з глюкокортикоїдними рецепторами в цитоплазмі, які, в свою чергу, через кофактори (CBP та pCAF) активують ацетилювання та транскрипцію генів, і, таким чином, реалізуються ефекти глюкокортикоїдів (P.J. Barnes, 2006); при зниженій активності ацетилтрансферази, зменшується ліпогенез, відбувається активація соматотропного гормону та мелатоніну.

Примітки: *, ** - достовірна різниця глікемії до лікування між повільними та швидкими АЦ (р<0,05; р<0,01, відповідно); #, ## - достовірна різниця глікемії після лікування між повільними та швидкими АЦ (р<0,05; р<0,01, відповідно).

Рис. 1. Динаміка глікемії при застосуванні глімепіриду.

Клінічне дослідження ефективності та безпеки комплексної фармакотерапії 96 хворих на ЦД 2 типу в поєднанні чи без ІХС виявило достовірне зниження рівня цукру крові та глікованого гемоглобіну (на 19,52% в групі глімепіриду, 20,06% в групі глімепіриду з тіотриазоліном та на 18,53% - глімепіриду з тіотриазоліном та ловастатином), без вірогідних відмінностей між групами. При цьому динаміка глікемії під впливом глімепіриду виявилась кращою серед повільних ацетиляторів.

При аналізі ефективності базової терапії ІХС було виявлено достовірне зниження частоти нападів стенокардії та кількості таблеток нітрогліцерину за добу на тлі базової терапії з глімепіридом (Г) на 35,81% та 31,46%, відповідно, а також в групі глімепірид+тіотриазолін (Г+Т) на 43,64% та 43,6%, відповідно, та на 56,91% і 53,89% - в групі глімепірид+ тіотриазолін+ловастатин (Г+Т+Л), причому в останній групі цей вплив був більш значимим (p<0,05).

За даними ехокардіографії на тлі застосування комплексної терапії визначалось достовірне (p<0,05) зменшення величини передньо-заднього розміру лівого передсердя (на 8,35±1,76%, 6,47±0,51% та 7,4±1,15%, відповідно в 1-й, 2-й та 3-й групах), відношення розміру лівого передсердя до кінцево-діастолічного розміру лівого шлуночка (на 8,79±2,11%, 8,51±0,81% та 6,69±3,03%, відповідно), а також збільшення фракції викиду (на 9,99±1,55% та 9,14±1,68%, відповідно в групах Г+Т та Г+Т+Л), при цьому в 2-й групі ці зміни відбувались переважно за рахунок повільних АЦ. За даними ЕКГ-моніторингу виявлено достовірне зменшення середньої кількості (на 52,67±6,64%, 59,7±5,52% та 62,64±5,93%, відповідно, в 1-й, 2-й та 3-й групах) і тривалості (на 51,84±7,94%, 59,99±5,22% та 73,35±5,01%, відповідно) епізодів ішемії та тривалості епізодів безбольової ішемії (на 43±9,21% та 67,31±6,98%, відповідно в групах Г+Т та Г+Т+Л), проте цей ефект був достовірно більшим в групі Г+Т+Л (p<0,05).

При оцінці впливу трьох варіантів терапії на ліпідний спектр крові лише в групі Г+Т+Л на тлі високих початкових рівнів гіперхолестеринемії (ЗагХС – 7,16±0,15 ммоль/л проти 5,37±0,16 ммоль/л в групі Г та 5,85±0,12 ммоль/л при терапії Г+Т; ХС ЛПНЩ – 5,28±0,19 ммоль/л проти 3,63±0,14 ммоль/л в групі Г та 4±0,16 ммоль/л при терапії Г+Т) було отримано найбільший ефект від гіполіпідемічної терапії – достовірне зниження рівнів усіх показників ліпідного спектру та збільшення ХС ЛПВЩ (рис. 2 і 3). При цьому зниження рівнів МДА, ІА та ХС ЛПНЩ відбувалась за рахунок повільних АЦ.

При обстеженні 42 практично здорових осіб, середній вік яких був 38±1,49 років, контрольний рівень нітратів та нітритів крові становив 0,47±0,03 та 0,16±0,02 мкг/мл, відповідно. У хворих відмічалось зниження як рівня нітратів (p<0,001), так і нітритів (p<0,05) до початку фармакотерапії проти контрольної групи. Під впливом лікування відмічали достовірне збільшення нітритів та нітратів крові лише в групі Г+Т+Л, хоча відмічено вірогідний приріст нітратів та загального вмісту метаболітів NO крові при терапії Г+Т (рис. 4), що також відбувалось переважно за рахунок повільних АЦ.

Примітки для рис. 2 і 3: * - достовірна динаміка показників для групи загалом (p<0,05); ** - достовірна динаміка показників для групи загалом (p<0,01); *** - достовірна динаміка показників для групи загалом (p<0,001).

Рис. 2. Динаміка ліпідного спектру крові при різних варіантах терапії ІХС з ЦД 2 типу в залежності від ацетиляторного статусу (у %).

Рис. 3. Динаміка МДА та ліпідного спектру крові при різних варіантах терапії ІХС з ЦД 2 типу в залежності від ацетиляторного статусу (у%).

Примітки до рис. 4-5: * - p<0,05 між показниками до та після лікування; ** - p<0,01 між показниками до та після лікування; *** - p<0,001 між показниками до та після лікування.

Рис. 4. Динаміка нітратів та нітритів крові при різних варіантах терапії ІХС з ЦД 2 типу (у %).

Аналіз кореляційних зв’язків між рівнем показників ліпідного спектру та нітратів і нітритів крові виявив: достовірні негативні кореляції між рівнем нітритів і такими показниками, як вік, ЗагХС, в-ЛП та МДА (p<0,05); достовірні негативні кореляції між рівнем нітратів та ЗагХС, в-ЛП, ТГ, ХС ЛПДНЩ, ХС ЛПНЩ та індексом атерогенності (p<0,05). Дані кореляційної матриці підтверджують патогенетичний взаємозв’язок між станом ліпідного обміну та метаболітами NO, як показниками ендотеліальної дисфункції.

Нами виявлено достовірне зниження частки N-ацетилсульфадимезину серед обох фенотипів ацетилювання та вірогідне зменшення екскреції загального та ацетильованого сульфадимезину, в основному за рахунок останнього та переважно серед повільних АЦ, особливо в групах Г+Т та Г+Т+Л (рис. 5), що свідчить про інгібуючий вплив тіотриазоліну на активність NAT2. Такий результат є неоднозначним для комплексної фармакотерапії препаратами, що метаболізуються за допомогою NAT2, і повинен враховуватись практичними лікарями у виборі тактики поєднання лікарських засобів.

Рис. 5. Динаміка середнього вмісту N-ацетилсульфадимезину в сечі при різних варіантах терапії в залежності від ацетиляторного статусу (у %).

Таким чином, проведені дослідження довели ефективність комплексного застосування глімепіриду з тіотриазоліном та ловастатином у хворих на ІХС в поєднанні з ЦД 2 типу.

ВИСНОВКИ

В дисертації теоретично та клінічно доведено доцільність використання тіотриазоліну та ловастатину для підвищення ефективності фармакотерапії ІХС в поєднанні з ЦД 2 типу глімепіридом з урахуванням поліморфізму NАТ2.

У хворих на ІХС у поєднанні з ЦД 2 типу ацетилювання сульфади-мезину характеризується бімодальним поліморфізмом. Кількісне співвідно-шення між фенотипами повільних та швидких АЦ при ЦД 2 типу (54,8%; 45,2%, відповідно) не відрізняється від бімодального співвідношення у здорових осіб (56%; 44%, відповідно) та у хворих на ІХС (44,2%; 55,8%, відповідно) і співпадає з встановленим для європейської популяції.

На моделі багатофакторної регресії та шкалі прогнозування фенотипу ацетилювання виявлено асоціативні зв’язки активності NАТ2 з антропологічними показниками. Швидкий фенотип NAT2 є чинником розвитку резистентності до фармакотерапії цукрознижуючими препаратами з групи сульфонілсечовини.

У повільних АЦ хворих на ІХС в поєднанні з ЦД 2 типу під впливом глімепіриду відзначено достовірне зниження рівнів цукру крові (з 10,49± 0,45 до 5,84±0,38 ммоль/л в 18.00 в 1-ій групі; з 9,03±0,55 до 7,16±0,41 ммоль/л в 8.00 в 2-ій групі; з 9,01±0,47 до 6,56±0,41 ммоль/л в 8.00 та з 9,65±0,37 до 6,77±0,34 ммоль/л в 18.00 в третій групі), в більшій мірі ніж серед швидких.

Під впливом глімепіриду у хворих на ІХС з ЦД 2 типу відмічено достовірне зменшення кількості нападів стенокардії та частоти застосування таблеток нітрогліцерину (на 35,81% та 31,46%, відповідно); достовірне зменшення величини передньо-заднього розміру ЛП (-8,35±1,76%), відношення розміру ЛП/КДР (-8,79±2,11%); зменшення кількості та тривалості епізодів ішемії міокарду (на 52,67±6,64% та 51,84±7,94%, відповідно). Відмічається достовірне зниження МДА та ІА (на 11,74±2,08% та 19,78±4,35%, відповідно). При цьому серед повільних АЦ відмічено достовірне зменшення середньої кількості нападів стенокардії за добу, середньої кількості епізодів та тривалості ішемії (р<0,05), а також зниження рівня МДА та ІА (р<0,01); у швидких – лише зменшення середньої частоти застосування таблеток нітрогліцерину на добу (р<0,05).

При поєднаному застосуванні глімепіриду та тіотриазоліну протягом двох місяців у хворих на ІХС в поєднанні з ЦД 2 типу, окрім перерахованих змін в першій групі, спостерігається: достовірне збільшення ФВ (на 9,99±1,55%) та зменшення тривалості безбольової ішемії міокарду (на 43,0±9,21%); достовірне зниження рівнів ЗагХС, ХС ЛПНЩ, а також збільшення рівнів нітратів крові та загального вмісту метаболітів NO (на 41,72±13,06% та 39,82±9,71%, відповідно). Серед повільних АЦ відмічається достовірне збільшення загального вмісту метаболітів NO (р<0,01) та нітратів крові (р<0,05), у швидких - зменшення величини передньо-заднього розміру ЛП та рівня МДА (р<0,05).

При комплексній фармакотерапії ІХС та ЦД 2 типу глімепіридом, тіотриазоліном та ловастатином в порівнянні з 1-ою та 2-ою групами відмічається достовірно вагоміший вплив на наступні показники: зменшення кількості нападів стенокардії та частоти застосування таблеток нітрогліцерину (на 56,91% та 53,78%, відповідно); зменшення кількості та тривалості епізодів ішемії міокарду (на 62,64±5,93% та 73,35±5,01%, відповідно), а також тривалості безбольової ішемії міокарду (на 67,31±6,98%). Крім того, при високих початкових показниках гіперхолестеринемії відбувається достовірне зниження усіх атерогенних складових ліпідного спектру крові і збільшення рівня ХС ЛПВЩ, підвищення рівнів нітритів і нітратів крові (на 46,15±8,76% та 55,22±6,17%, відповідно). При цьому серед повільних АЦ виявлено достовірне зменшення відношення ЛП/КДР, збільшення ФВ та зменшення рівня ХС ЛПНЩ (р<0,05). Достовірна динаміка величини передньо-заднього розміру ЛП, середньої тривалості епізодів ішемії, рівнів МДА, ЗагХС, в-ЛП, ТГ та ХС ЛПДНЩ, ІА, нітратів та нітритів крові (р<0,05 та р<0,01) відбувається за рахунок обох ацетиляторних фенотипів, де також спостерігали вагоміший внесок саме повільних АЦ.

Встановлено вплив тіотриазоліну на фермент ІІ фази біотрансфор-мації ліків – NAT2: виявлено пригнічуючий ефект тіотриазоліну на екскрецію загального (на 17–28%) та ацетильованого сульфадимезину (на 22–60%) та вміст N-ацетилсульфадимезину в сечі у хворих на ЦД 2 типу, як у повільних, так і швидких АЦ, але цей вплив був найбільшим для повільного фенотипу ацетилювання.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

Для цілеспрямованого вибору препаратів при лікуванні пацієнтів слід проводити фармакологічне тестування з сульфадимезином або математичне визначення фенотипу ацетилювання за допомогою прогностичної моделі чи шкали за даними антропометрії.

Комплексна фармакотерапія глімепіридом (в індивідуально ефективній дозі 1-8 мг/добу), тіотриазоліном (перші 10 днів в/м по 2 мл 2,5% розчину, двічі на добу, в подальшому - перорально по 200 мг 3 рази/ добу, протягом 2 місяців) та ловастатином (у дозі 20 мг/добу протягом 2 місяців) є оптимальним варіантом для лікування ІХС та ЦД 2 типу, особливо у повільних ацетиляторів.

В клінічній практиці необхідно враховувати здатність тіотриазоліну гальмувати екскрецію сульфадимезину як маркера активності N-ацетилтрансферази-2, що вимагає контролю при комбінації його з іншими лікарськими засобами, які ацетилюються.

ПЕРЕЛІК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Дорошкевич І.О., Яковлева О.О., Власенко М.В. Фармакоепідеміологія та фармакогенетичні аспекти N-ацетилтрансферази при цукровому діабеті // Український терапевтичний журнал. – 2005. - № 1. – С. 51-56. (дисертант створила протокол та провела дослідження, проаналізувала результати визначення ацетиляторного поліморфізму у хворих на цукровий діабет, написала та оформила текст).

Дорошкевич І.О., Яковлева О.О. Асоціативні з’язки поліморфізму N-ацетилтрансферази-2 у здорових осіб та хворих на ІХС // Вiomedical and biosocial anthropology. - 2006. - № 7. - С. 26-31. (дисертант розробила протокол обстеження здорових осіб та хворих, згідно якого провела визначення антропологічних показників та біохімічне визначеня ацетиляторного статусу, провела статистичну обробку отриманих результатів, написала та оформила текст статті).

Дорошкевич І.О., Яковлева О.О. Метаболічна корекція ендотелі-альної дисфункції та ліпідного обміну у хворих на цукровий діабет 2 типу у поєднанні з ІХС // Вiomedical and biosocial anthropology. – 2007. - № 8. – С. 61-64. (дисертант обстежила хворих на ІХС з цукровим діабетом, простежила ефективність різних варіантів терапії, провела статистичну обробку біохімічних результатів, написала та оформила текст статті).

Дорошкевич І.О., Яковлева О.О. Програма прогнозування характер-ру ацетилювання за допомогою клініко-антропологічних показників // Вiomedical and biosocial anthropology. – 2007. - № 9. – С. 112-116. (дисертант провела визначення антропологічних показників та ацетиляторного статусу, виконала статистичну обробку отриманих результатів, написала та оформила текст статті).

Яковлева О.А., Дорошкевич И.А., Косован А.И. Фармакогенети-ческие аспекты N-ацетилтрансферазы у больных сахарным диабетом // Акту-альні питання кардіології та ревматології: Мат. наук.-практ. конф., присвяченої 80-річчю від дня народження член-кор. АМН СРСР, проф. О.Й. Грицюка і 25-річчю КМЦКіР. – Київ, 2003. – С.104.

Дорошкевич І.О., Яковлева О.О. Контроль дисліпідемій у різних вікових групах у здорових осіб як критерій необхідної гіполіпідемічної терапії // Ліки та життя: ІІ Міжнар. мед.-фармац. конгр. – Київ, 2005. – С. 40-41.

Дорошкевич І.О., Яковлева О.О. Переваги комплексної (патогене-тичної та метаболічної) терапії ІХС з цукровим діабетом 2 типу // Сучасні аспекти діагностики та лікування в кардіології та ревматології: Мат. Всеукр. наук.-практ. конф. – Вінниця, 2006. – С. 71.

Дорошкевич І.О., Яковлева О.О. Негіпоглікемічні ефекти глімепі-риду у хворих на ІХС у поєднанні з цукровим діабетом 2 типу // Клінічна фармація в Україні: Мат. VІ Всеукр. наук.-практ. конф. – Харків, 2007. – С. 31-32.

Дорошкевич І.О. Оцінка активності N-ацетилтрансферази 2 при комплексній фармакотерапії з тіотриазоліном цукрового діабету 2 типу в поєднанні з ішемічною хворобою серця // Молодь та перспективи сучасної медичної науки: Мат. ІV Міжнар. наук. конф. студентів та молодих вчених. – Вінниця, 2007. – С. 155.

АНОТАЦІЯ

Дорошкевич І.О. Ефективність тіотриазоліну та ловастатину при ішемічній хворобі серця в поєднанні з цукровим діабетом 2 типу на тлі базової терапії глімепіридом в залежності від фенотипів N-ацетилтрансферази 2.– Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.28 – клінічна фармакологія. Державна установа «Інститут фармакології та токсикології АМН України», Київ, 2008.

Дисертація присвячена вивченню доцільності використання антиокси-данту тіотриазоліну та препарату метаболічної дії ловастатину для підвищення ефективності фармакотерапії ішемічної хвороби серця в поєднанні з цукровим діабетом 2 типу глімепіридом з урахуванням поліморфізму N-ацетилтранс-ферази 2.

Вперше проведено порівняльний аналіз структури фенотипового поліморфізму NAT2 в Центральному регіоні України у здорових осіб з його розподілом при цукровому діабеті та серед хворих на ІХС. Показано, що на Україні, як і в інших країнах Європи, є типовим бімодальний розподіл фенотипів NAT2. Вперше, шляхом математичного моделювання, створено прогностичну модель для визначення фенотипу NAT2 за антропологічними ознаками. Виявлено здатність тіотриазоліну вірогідно гальмувати метаболізм сульфаніламідного тест-препарату, тобто пригнічувати його ацетилювання у хворих на ІХС в поєднанні з ЦД 2 типу. Розвиток толерантності до цукрознижуючих похідних сульфонілсечовини за більш короткі строки терапії у швидких АЦ свідчить, що цей фенотип NAT2 менш сприятливий для перебігу, прогнозу та фармакотерапії ЦД 2 типу. Вперше у вітчизняній практиці доведено доцільність та переваги сумісного використання трьох препаратів з різними механізмами дії – глімепіриду, тіотриазоліну та ловастатину в комплексній терапії хворих на ІХС в поєднанні з ЦД 2 типу, оскільки при цьому відбувається достовірна динаміка клініко-інструментальних та біохімічних показників.

Ключові слова: N-ацетилтрансфераза, цукровий діабет, ішемічна хвороба серця, тіотриазолін, глімепірид, ловастатин.

АННОТАЦИЯ

Дорошкевич И.А. Эффективность тиотриазолина и ловастатина при ишемической болезни сердца с сахарным диабетом 2 типа на фоне базисной терапии глимепиридом в зависимости от фенотипов N-ацетилтрансферазы 2.- Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.28 – клиническая фармакология. Государственное учреждение «Институт фармакологии и токсикологии АМН Украины», Киев, 2008.

Диссертация посвящена изучению целесообразности использования антиоксиданта тиотриазолина и препарата метаболического действия ловастатина для повышения эффективности фармакотерапии ишемической болезни сердца с сахарным диабетом 2 типа глимепиридом с учетом полиморфизма N-ацетилтрансферазы 2.

Впервые проведен сравнительный анализ структуры фенотипического полиморфизма NAT2 в Центральном регионе Украины у здоровых лиц с его распределением при СД и среди больных ИБС. Показано, что на Украине, как и в других странах Европы, типично бимодальное распределение фенотипов NAT2, поэтому его нельзя считать предиктором этих заболеваний. Впервые, путем математического моделирования, создана прогностическая модель определения фенотипа NAT2 при использовании антропологических показателей. Выявлена способность тиотриазолина достоверно замедлять метаболизм сульфаниламид-ного тест-препарата, то есть угнетать его ацетилирование у больных ИБС с СД 2 типа, причем это влияние больше проявляется у медленных АЦ. Впервые, в отечественной практике, доказана обоснованность и преимущества совместного использования трех препаратов с разными механизмами действия – глимепирида, тиотриазолина и ловастатина при комплексной терапии больных ИБС с СД 2 типа, поскольку при этом происходит достоверная динамику клинико-инструментальных и биохимических показателей.

Так, у больных ИБС с СД 2 типа на фоне терапии глимепиридом выявлено достоверное снижение количества приступов стенокардии и частоты использования таблеток нитроглицерина (p<0,05); достоверное (p<0,05) уменьшение величины переднезаднего размера ЛП (-8,35±1,76%), соотношения размера ЛП/КДР (на 8,79±2,11%); уменьшение количества и длительности эпизодов ишемии миокарда (-52,67±6,64% и -51,84±7,94%, соответственно); снижение МДА и ИА. Изменения данных показателей происходили, в основном за счет медленных АЦ. При комплексном использовании глимепирида и тиотриазолина на протяжении двух месяцев у больных ИБС с СД 2 типа, кроме перечисленных изменений в первой группе, наблюдалось: достоверное увеличение ФВ (9,99±1,55%); уменьшение длительности безболевой ишемии миокарда (на 43,0±9,21%). Отмечается достоверное снижение общего ХС, ХС ЛПНП и ИА, также увеличение уровня нитратов крови и общего содержания метаболитов NO (на 41,72±13,06% и 39,82±9,71%, соответственно), что также происходило, в основном за счет медленных АЦ. При фармакотерапии глимепиридом, тиотриазолином и ловастатином, в сравнении с 1-ой и 2-ой группами, отмечается достоверно большее влияние на следующие показатели: уменшение количества приступов стенокардии и частоты использования таблеток нитроглицерина; уменьшение количества и длительности эпизодов ишемии миокарда (на 62,64±5,93% и на 73,35±5,01%, соответственно), а также длительности безболевой ишемии миокарда (на 67,31±6,98%). Кроме того, при высоких начальных показателях гиперхолестеринемии наблюдается достоверное снижение всех атерогенных составляющих липидного спектра крови и увеличение уровня ХС ЛПВП, повышение уровня нитритов и нитратов крови (на 46,15±8,76% и 55,22±6,17%, соответственно), причем также наблюдали больший вклад медленные АЦ в динамику показателей.

Ключевые слова: N-ацетилтрансфераза, сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца, тиотриазолин, глимепирид, ловастатин.

SUMMARY

Doroshkevich I.O. Efficacy of thiotriazolin and lovastatin in ischemic heart disease combined with type 2 diabetes mellitus against the basic therapy of glimepiride depending on phenotype of N-acetyltransferase 2. – Manuscript.

Dissertation for the scientific degree of candidate of medical sciences in specialty 14.01.28 – Clinical Pharmacology. State institution “Institute of Pharmaco-logy and Toxicology of Academy of Medical Sciences of Ukraine”, Kyiv, 2008.

The dissertation is devoted to study the rationality of use of antioxidant thiotriazolin and the drug with metabolic activity lovastatin for increase of pharmacotherapy efficacy in ischemic heart disease combined with type 2 diabetes mellitus against the basic therapy of glimepiride considering the phenotype of N-acetyltransferase 2.

The structure of phenotypical polymorphism of NAT2 in Central region of Ukraine in healthy persons, patients with type 2 diabetes mellitus and ischemic heart disease was established first. It has been shown that bimodal distribution of NAT2 phenotype in Ukraine was just like in Europe. The prognostic model of NAT2 phenotype determination by anthropological data was first created using mathematical modelling. The ability of thiotriazolin to inhibit significantly metabolism (acetylization) of sulfonamide test-drug was revealed. The practicability expediency and advantages of combination of three drugs with different mechanism of action – glimepiride, thiotriazolin and lovastatin in complex therapy of patients with ischemic heart disease and type 2 diabetes mellitus, considering positive clinico-instrumental and biochemical dynamics were first proved in home practice.

Key words: N-acetyltransferase, diabetes mellitus, ischemic heart disease, thiotriazolin, glimepiride, lovastatin.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АЦ - ацетилятор

Г - глімепірид

ГХ - гіпертонічна хвороба

ГМГ-КоА-редуктаза – гідроксиметилглутарил-коензим А-редуктаза

ЗагХС – загальний холестерин

ІА, ИА – індекс атерогенності

ІХС, ИБС – ішемічна хвороба серця

КМП - Київмедпрепарат

Л – ловастатин

ЛП - ліве передсердя

ЛП/КДР - відношення розміру лівого передсердя до кінцево-діастолічного розміру лівого шлуночка

МДА – малоновий діальдегід

НК - недостатність кровообігу

Т - тіотриазолін

ТГ – тригліцериди

ФВ - фракція викиду

ФК - функціональний клас

ХС ЛПВЩ, ХС ЛПВП – холестерин ліпопротеїдів високої щільності

ХС ЛПНЩ, ХС ЛПНП – холестерин ліпопротеїдів низької щільності

ХС ЛПДНЩ,

ХС ЛПОНП – холестерин ліпопротеїдів дуже низької щільності ЦД 2 типу,

СД 2 типа – цукровий діабет 2 типу

NAT2 – N-ацетилтрансфераза 2

NO - оксид азоту