Министерство здравоохранения Республики Беларусь
Витебский государственный медицинский университет
Кафедра фармацевтической технологии
Курсовая работа
на тему:
Разработка лабораторного регламента производства раствора
натрия хлорида 0,9% для инъекций
Исполнитель: студент
Гришковец В.А.
Витебск, 2007 г.
Содержание
Введение
Характеристика конечной продукции
Химическая схема производства
Технологическая схема производства
Аппаратурная схема производства и спецификация оборудования
Характеристика сырья, материалов и полупродуктов
Изложение технологического процесса
Вспомогательные работы (ВР 1)
Получение ампул (ВР 1.1)
Подготовка тары, ампул, флаконов, укупорочного материала (ВР 1.2)
Получение и подготовка растворителя (ВР 1.3)
Подготовка помещений (ВР 1.4)
Подготовка фильтров (ВР 1.5)
Приготовление раствора (ТП 1)
Растворение лекарственного вещества (ТП 1.1)
Фильтрование раствора (ТП 1.2)
Ампулирование раствора (ТП 2)
Наполнение ампул (ТП 2.1)
Запайка ампул (ТП 2.2)
Стерилизация (ТП 3)
Стерилизация (ТП 3.1)
Маркировка, упаковка (УМО 1)
Маркировка (УМО 1.1)
Упаковка (УМО 1.2)
Материальный баланс
Контроль производства и управление технологическим процессом
Переработка и обезвреживание отходов производства
Техника безопасности, пожарная безопасность, производственная санитария
Общие требования к безопасному ведению технологического процесса
Основные правила техники безопасности технологического процесса
Основные правила плановой остановки оборудования
Основные правила пуска оборудования в эксплуатацию после его остановок на ремонт
Правила ТБ в процессе приемки, складирования, хранения и перевозки сырья и материалов, а также установки, маркировки и транспортировки готовой продукции
Правила аварийной остановки производства, его отдельных стадий и аппаратов
Противопожарная защита производства
Средства пожаротушения
Специальные мероприятия по пожарной безопасности для процессов производства
Порядок и нормы хранения пожаро- и взрывоопасных веществ и материалов
Требования к содержанию помещений, территорий, проездов
Молниезащита зданий
Охрана окружающей среды
Использованная литература
Введение
Регламент является основным технологическим документом, устанавливающим технологические методы, технологические средства, нормы и нормативы для осуществления процесса производства определенной продукции, обеспечивающим безопасность работ и достижение оптимальных технико-экономических показателей.
В зависимости от стадии разработки продукции, степени освоения ее технологии производства или целей осуществляемых работ технологические регламенты подразделяются на следующие типы:
лабораторные;
опытно-промышленные;
пусковые;
промышленные;
типовые промышленные.
Лабораторный регламент является технологическим документ, которым завершаются научные исследования в лабораторных условиях при разработке технологии производства нового вида продукции или нового технологического метода производства серийно выпускаемой продукции.
Наработка нового лекарственного вещества для клинических испытаний или экспериментальных партий (образцов) продукции немедицинского назначения для исследовательских испытаний осуществляются по лабораторному регламенту.
По лабораторному регламенту изготавливаются образцы препарата с целью изучения их стабильности и разработки проектов временных фармакопейных статей (ВФС) или проектов технических условий (ТУ).
Лабораторный технологический регламент является основой для разработки опытно-промышленного регламента и составления исходных данных на проектирование опытно-промышленной установки, контрольно-измерительного испытательного оборудования.
Лабораторный регламент должен включать в себя следующие части:
характеристика конечной продукции;
химическая схема производства;
технологическая схема производства;
аппаратурная схема производства и спецификация оборудования;
характеристика сырья, материалов и полупродуктов;
изложение технологического процесса;
материальный баланс;
переработка и обезвреживание некондиционной продукции;
контроль производства и управление технологическим процессом;
охрана труда и техника безопасности;
производственные инструкции;
технико-экономические нормативы;
охрана окружающей среды;
информационные материалы.
Характеристика конечной продукции
Sol. Natrii chloridi 5% pro injectionibus
Раствор натрия хлорида 0,9% для инъекций Состав:
натрия хлорида 0,9 г
воды для инъекций до 1 л
Раствор фильтруют, разливают в ампулы по 10, 20 и 250 мл и стерилизуют при 110-120°C в течение 15-20 минут или текучим паром при 100°C в течение 30 минут.
Описание. Бесцветная, прозрачная жидкость солоноватого вкуса.
Подлинность. 5 мл препарата, упаренные до 1 мл, дают характерную реакцию на натрий (ГФ X, стр. 745). 2 мл препарата дают характерную реакцию на хлориды (ГФ X, стр. 747).
рН 5.047,0 (потенциометрически).
Испытание на пирогенность (ГФ X, стр. 953). Количество вводимого раствора - 10 мл на 1 кг веса животного.
Количественное определение. 10 мл препарата титруют 0,1 н. раствором нитрата серебра до оранжево-желтого окрашивания (индикатор - хромат калия). 1 мл 0,1 н. раствора нитрата серебра соответствует 0,005844 г NaCl, которого в 1 мл препарата должно быть 0,008740,0093 г.
Химическая схема производства
В процессе производства раствора натрия хлорида 0,9% химических превращений не происходит.
Технологическая схема производства
|
ВР1 Подготовка тары, помещений, оборудования, персонала |
|
| ВР 1.2:Подготовкатары, ампул, флаконов, упаковочного материала и наполнение |
|
ВР 1.3:Получение и подготовка растворителя |
| ВР 1.4:Подготовка помещений |
| ВР 1.5: Подготовка фильтров |
| ТП1 Приготовление раствора | ТП 1.1: Растворение ЛВ |
|
Потери |
ТП 1.2: Фильтрование раствора |
| ТП2 Ампулирование раствора |
ТП 2.1 Заполнение ампул |
|
Потери |
ТП 2.2:3апайка ампул |
| ТПЗ Стерилизация | ТП 2.1:Стерилизация |
|
Потери |
ТП 2.2:Проверка герметичности |
| ТП4 Контроль качества |
| Потери |
| ТП5 Этикетирование |
| Потери |
| УМО Упаковка, маркировка |
Аппаратурная схема производства и спецификация оборудования
машина Н.А. Филипина - 1 шт. (калибровка ампул). Производительность - 130 кг трубок в час;
установка для мойки и сушки камерного типа - 1 шт. (мойка и сушка дрота);
роторный стеклоформирующий автомат ИО-8 1 - шт. (выделка ампул);
электрическая печь для отжига ампул тушильного типа - 1 шт.;
полуавтомат роторного типа для вскрытия ампул - 1 шт.;
аппарат модели АП-30 для пароконденсационной мойки ампул -1 шт. Производительность 27000 ампул в час. Т = 80-9ОoС;
колонка фильтровальная - 6 шт. (катионные и анионные);
трехкорпусный аквадистиллятор „Финн-аква“ - 1 шт. (для получения воды очищенной). Фильтр ХИИВХИ - 1 шт.;
мембранный фильтр „Владипор“ МФА-А №1 - 1 шт.;
монтежю для обессоленной воды - 1 шт.;
мерник для обессоленное воды - 1 шт.;
насос для воды - 1 шт.;
сборник для воды очищенной - 1 шт.;
душирующее устройство для наружной мойки ампул;
реактор фарфоровый с пропеллерной мешалкой - 1 шт.;
сборник чистого раствора - 1 шт.;
автомат для заполнения и заливки ампул типа 541 - 1 шт.;
стерилизатор паровой типа АП-7 - 1 шт.;
душирующее устройство для мойки ампул - 1 шт.;
ванна для проверки герметичности ампул;
установка для объективного контроля инъекционных растворов в ампулах - 1 шт.;
Характеристика сырья, материалов и полупродуктов
Natrii chloridi (ГФ X, ст.240) Натрия хлорид
Описание. Белые кубические кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха, соленого вкуса.
Растворимость. Растворим в 3 ч. воды, мало растворим в спирте.
Подлинность. Препарат дает характерные реакции на натрий и на хлориды (ГФ X, стр. 745, 747).
Прозрачность и цветность раствора, кислотность или щелочность, кальций, магний, барий, железо, тяжелые металлы, сульфаты, мышьяк. Препарат должен выдерживать испытания, указанные в статье кKalii chloridumњ.
Калий. Раствор 0,5 г препарата в 5 мл воды не должен давать мути от прибавления раствора виннокаменной кислоты.
Соли аммония. Раствор 0,5 г препарата в 10 мл воды должен выдерживать испытание на соли аммония (не более 0,004% в препарате).
Потеря в весе при высушивании. Около 1 г препарата (точная навеска) сушат при 110° до постоянного веса. Потеря в весе не должна превышать 0.5%.
Количественное определение. Проводят, как указано в статье кKalii chloridumњ. 1 мл 0,1 н раствора нитрата серебра соответствует 0,005844 г NaCl, которого в пересчете на сухое вещество должно быть не менее 99,5%
Хранение. В хорошо укупоренной таре.
| № ФС или ГОСТа | Техническое или торговое название | Параметр | Показатели | Сортност |
| ГФ X, ст. 426 | Натрия хлорид | Содержание не менее 99% | по ГФ | |
| ФС 42-2620-97 | Вода для инъекций | pH | 5,0–6,8 | по ФС |
| ГОСТ 18122-72 | Ампулы | по ГОСТ | ||
Изложение технологического процесса
Вспомогательные работы (ВР 1)
Получение ампул (ВР 1.1)
Изготовление дрота. Дрот производится из жидкой стеклянной массы ив линиях АТГ 8-50. Длина трубок 1500±50 мм, отрезка производится механико-термическим способом.
Калибровка дрота
Диаметр трубок - от 8.00 до 27,00 мм. Калибровка производится по наружному диаметру в двух сечениях на расстоянии 350 мм от середины трубки на машине Н.А. Филипина. На вертикальной раме машины укреплено пять калибров по 2 каждого размера на расстоянии между ними 700 мм, щели которых увеличиваются снизу вверх на 0,25 мм. С помощью захватов трубки ступенчато подаются снизу к первым калибрам, если размеры позволяют, трубка проходит их и скатывается в накопитель. Если диаметр трубки больше щели, трубка поднимается выше на следующие калибры с больших зазором.
Производительность – 30 кг трубок в час.
Мойка и сушка дрота
Производится в установке для мойки и сушки трубок камерного типа.
250-350 кг трубок загружается в контейнер в вертикальном положении, и он закатывается внутрь камеры с помощью пневмопривода.
Двери камеры герметизируются и включается система автоматического управления режима мойки. Камера с трубками заполняется водопроводной водой, жидкость нагревается до кипения. Замачивание продолжается в течение 1 часа при температуре 60oС. Затем проводится барботаж подачей пара в течение 40 минут. После этого жидкость из камеры сливается. В душирующее устройство подается под давлением деминерализованная вода. С помощью пневмоцилиндров форсунки душирующего устройства перемещаются в горизонтальной плоскости, душирование проводится в течение 30-60 минут. Жидкость из камеры сливается.
Сушка производится горячим профильтрованным воздухом с температурой 60oС - 15-20 минут.
Качество мойки проверяется визуально путем осмотра внутренней поверхности при освещении пучка трубок с противоположной стороны. Поверхность должна быть ровная без заметных механических включений.
Выделка ампул
Ампулы изготавливаются на роторных стеклоформующих автоматах ИО-8. Они имеют пережим, номинальный объем ампул - I мл.
Трубки загружаются в накопительные барабаны, предназначенные для каждой из 16 пар верхних и нижних патронов, и проходят 6 позиций:
трубки подаются из накопительного барабана внутрь патрона. С помощью ограничительного упора устанавливается их длина. Верхний патрон сжимает трубку, оставляя ее на постоянной высоте на всех позициях;
к вращающейся трубке подходят горелки с широким пламенем и нагревают их до размягчения стекла. В это же время нижний патрон, двигаясь по копиру, поднимается вверх и зажимает нижнюю часть трубки;
нижний патрон, продолжая движения по копиру, опускается вниз к размягченное стекло трубки выпячивается в капилляр;
к верхней части капилляра подходит горелка с острым пламенем. На этой позиции происходит отрезка капилляра;
одновременно с отрубкой капилляра происходит запайке донышка следующей ампулы;
нижний патрон освобождает зажимы и полученная ампула опускается на наклонный лоток. Трубка с запаянным донышком подходит к ограничительному упору 1-й позиции и цикл работы автомата повторяется. В момент освобождения зажимов нижнего патрона под действием силы тяжести ампулы в месте отпайки вытягивается очень тонкий капилляр, который при одновременном падении и вращении ампулы отламывается. За счет этого нарушается герметичность ампул, и они получается без вакуумными. Оптимальная температура пламени горелок – 1250-1350oС.
Подготовка тары, ампул, флаконов, укупорочного материала (ВР 1.2)
Отжиг ампул
Отжиг проводится в электрических печах тушильного типа. Ампулы помещают в лотки капиллярами вверх и подают на стол загрузки. С помощью цепного конвейера они продвигаются через туннель, проходя поочередно камеры нагрева, выдержки и охлаждения. В камере нагрева ампулы быстро нагреваются до температуры 600oС и поступают в камеру выдержки, которую проходят за 7–10 минут при той же температуре. За это время происходит снятие остаточных напряжений в стекле, сгорают органические загрязнители, а стеклянная пыль вплавляется в стенки ампулы. Затем лотки с ампулами поступают в камеру охлаждения с фильтрованным воздухом. В первой зоне этой камеры происходит медленное, постепенное охлаждение нагретым воздухом о температурой около 200oС в течение 30 минут. Такие условия обеспечивают равномерное охлаждение наружных и внутренних стенок ампул. Во второй зоне камеры ампулы охлаждаются воздухом до 60oС за 5 минут и лоток подходит к столу выгрузки.
Качество отжига проверяется поляризационно-оптическим методом - измеряется разность хода лучей на полярископе - поляриметр ПКС-250 по ГОСТ 732Э.74. Не допускается остаточное напряжение, создающее удельную разность хода лучей более 8 м
Вскрытие капилляров
Операция проводится так, чтобы ампулы получались одинаковой высоты. Концы капилляров на месте вскрытия должны иметь ровные и гладкие края.
Вскрытие ампул проводят на полуавтоматах роторного типа. В качестве транспортера применяется ротор с гнездами для ампул, они перемещаются к вращающемуся дисковому ножу. Возле ножа ампула начинает вращаться за счет трения ее о неподвижную пластину, укрепленную на корпусе. Дисковый нож делает на капилляре круговой надрез, на месте которого происходит вскрытие за счет термоудара при нагревании горелкой. После вскрытия капилляр оплавляется горелкой, и ампула поступает в бункер для набора в кассеты
Наружная мойка ампул
Кассеты с ампулами помещают в ванну на подставку и душируют деминерализованной водой с температурой 60oС. Во время мойки кассета с ампулами совершает вращательное движение под давлением струй воды, что способствует одинаковой очистке всей наружной поверхности.
Внутренняя мойка ампулы
Осуществляется пароконденсационным способом, автоматически. Кассете с ампулами, капиллярами вниз, помещается в рабочую емкость, крышка закрывается, и в аппарате проводится продувка паром через холодильник и рабочую емкость в течение 6 секунд. Происходит вытеснение воздуха из аппарата и прогрев его стенок. В распылитель подается холодная вода с температурой 8-10oС под давлением 147038,75 Па. В результате контакта пара с капельками холодной воды из распылителя в холодильнике и рабочей емкости создается вакуум. Для удаления воздуха из ампул разряжение повторяется. Рабочая емкость заполняется деминерализованной водой с температурой 80-90oС через трубопровод до заданного уровня, который обеспечивает полное погружение капилляров ампул в воду. В аппарат чрез холодильник подается пар в течение 4 секунд, а за тем в распылитель – холодная вода. Разрежение, создающееся при этом, гасится паром под давлением. Под действием гидравлического удара, связанного с резким перепадом давления, вода в виде турбулентного потока устремляется внутрь ампулы. При возникающем разряжении вода бурно закипает. Для удаления воды из ампул создается вакуум конденсацией пара. В одной и той же порции моющей воды может совершиться до 9 гидроударов. Из рабочей емкости вода с загрязнениями удаляется через клапан подачей пара под давлением. После этого вытесняется вода из ампул путем создания вакуума. В рабочую емкость наливается новая порция воды (80-90oС); циклы повторяются до полной очистки ампул. В последнем цикле проводится ополаскивание водой очищенной с четырьмя гидроударами. Затем в аппарате создается вакуум без подачи воды в рабочую емкость. Из ампул окончательно удаляется вода, происходит их сушка.
Получение и подготовка растворителя (ВР 1.3)
Получение воды деминерализованной
Деминерализация воды проводится с помощью ионного обмена, основанного на использовании ионитов. Катионит в H-форме обменивает все катионы, содержащиеся в воде, анионит в OH-форме – все анионы.
В качестве катионита используется сильнокислотный сульфокатионит КУ-2, анионита – сильноосновный АВ-171. Ионообменная установка состоит из 3 пар катионитных и анионитных колонок. Водопроводная вода поступает в катионитную колонку, проходит через слой катионита, затем анионита, подается на фильтр с размером пор не более 5-10 мкм (для удаления частиц разрушения ионообменных смол), нагревается в теплообменнике до температуры 80-90oС.
Регенерация ионитов
Перед регенерацией иониты взрыхляют обратным током водопроводной воды. Катио-ниты регенерируют в несколько приемов. 1, 0,7 и 4% растворами кислоты серной. Перед сливом в канализацию кислоту из колонки нейтрализуют мраморной крошкой. Аниониты восстанавливаются в 3 приема: 2,6, 1,6 и 0,8% раствором натрия гидроксида.
После обработки растворами реагентов колонки промывают водой до заданного значения pH.
Получение воды для инъекций
Вода для инъекционных препаратов получается методом перегонки деминерализованной воды в трехкорпусном аквадистилляторе „Финн-аква“. Исходная вода деминерализованная подается через регулятор давления в конденсор-холодильник, проходит теплообменники камер предварительного нагрева - III, II, I корпусов, нагревается и поступает в зону испарения, в которой размещены системы трубок, обогреваемых изнутри греющим паром. Нагретая вода с помощью распределительного устройства направляется на наружную поверхность обогреваемых трубок в виде пленки, стекает по ним вниз и нагревается до кипения.
В испарителе создается интенсивный поток пара, специальными направляющими ему задается спиралеобразное вращательное движение снизу вверх с большой скоростью – 20-60 м/с центробежная сила, возникающая при этом, прижимает капли к стенкам, и они стекают в нижнюю часть корпуса. Очищенный вторичный пар направляется в камеру предварительного нагрева и трубки нагревателя II корпуса. I корпус обогревается техническим паром, который поступает в камеру предварительного нагрева, затем в трубки испарителя к выводится через парозапорное устройство в линию технического конденсата. Избыток питающей воды через трубку из нижней части I и II корпусов подается в испарители, где вода также в виде пленки стекает по наружной поверхности (обогреваемых внутри трубок) по трубе в конденсатор-холодильник в качестве целевого дистиллята. В III корпус питающая вода поступает из нижней части корпуса II. Конденсат внутри трубок III корпуса также передается по трубе в конденсатор-холодильник. Обогрев зоны предварительного нагрева и трубчатых испарителей II и III корпусов осуществляется собственно вторичным паром I и II корпусов. Вторичный очищенный пар из II корпуса по трубе поступает непосредственно в холодильник и конденсируется. Объединенный конденсат из холодильника проходит специальный теплообменник, где поддерживает температура от 80 до 95oС. На выходе из него в дистилляте замедляется удельная электропроводность. Если вода оказывается недостаточного качества по этому показателю, она отбрасывается в канализацию.
Полученная вода поступает в систему для сбора и хранения. Система состоит из двух емкостей с паровой рубашкой и стерилизующим воздушным фильтром к насосу, который перекачивает воду из одной емкости в другую с постоянной скоростью 1-3 м/с.
Температура циркулирующей воды поддерживается теплообменникам. Соединяющие трубы должны иметь наклон 2-3o. Максимальный срок хранения воды для инъекций - 24 часа (в асептических условиях).
Подготовка помещений (ВР 1.4)
|
В соответствии с требованиями к помещениям для производства лекарственных средств в асептических условиях РДП 46-3-80 все производственные помещения делятся на 4 класса в зависимости от чистоты воздуха. Класс чистоты |
Содержание частиц | подпор воздуха мм Hg |
|||
| мех. в 1 л воздуха | микробных клеток в 1м3 | ||||
| 0,5 мкм | 4 мкм | 5 мкм | |||
|
1 2 3 4 |
10 350 3500 - |
- 15 50 - |
- 10 25 - |
- 50 100 - |
- 3-4 1,5-2 не нормируется |
Помещения 1-го класса чистоты предназначаются для выгрузки и наполнения стерильных ампул. В помещениях 2-го класса проводится приготовление растворов, фильтрование, мойка ампул, сушка и стерилизация. Помещение 3-го класса – для мойки и стерилизации вспомогательных материалов. В помещениях 4-го класса осуществляется мойка дрога, выделка ампул и др.
Между помещениями различных классов чистоты создается подпор воздуха и устанавливается шлюзовые соединена. При входе в помещение 1-го класса персонал должен проходить через тамбур, где устанавливаются воздушный душ.
В „чистых“ помещениях необходимо поддерживать определенную температуру и влажность в соответствии с ГОСТ 12.1.005-76, использовать бактерицидные лампы. Помещение должны быть герметизированы. Воздух подается через фильтр предварительной очистки и затем – через стерилизующий фильтр с материалом марки ФПП-1. Скорость потока воздуха по всему сечению помещения - 27,5 м/мин±20%.
Требования к одежде персонала:
воздухопроницаемость;
пыленепроницаемость;
отсутствие статического электричества;
возможность стерилизации.
Используется ткань из лавсана с хлопком (артикул 62138).
Обработка помещений приводится: 6% раствор пероксида водорода с моющими средствами „Прогресс“.
Подготовка фильтров (ВР 1.5)
Фильтр ХНИХФИ
Подготовка фильтра
Фильтр ХНИХФИ состоит из корпуса и перфорированной трубки, на которую плотно и ровно наматывает фильтрующий материал. Фильтруемая жидкость поступает в патрубок, через слой фильтрующего материала и отверстие в перфорированной трубке проходит внутрь и удаляется через другой патрубок. Корпус фильтра изготовлен из нержавеющей стали.
На внутренний цилиндр укрепляется два слоя ткани ФПП-15 и слой марли толщиной 1,5 см. Цилиндр закрепляют в корпусе фильтра. Фильтр устанавливают в вертикальном положении и присоединяют к нему трубопроводы, подающие жидкость и отводящие фильтрат. Высота столба жидкости должна быть около 1 м.
Регенерация фильтра ХНИХФИ
Регенерация фильтра осуществляется подачей воды очищенной в выпускной патрубок в течение 1,5 часов.
Мембранный фильтр
Используется мембранный фильтр „Владипор“ МФА-А на основе ацетилцеллюлозы. Размер пор – 1 мкм. Целостность мембраны контролируется „тестом появления пузырьков“ – определением давления в момент появления пузырьков в выходящем потоке жидкости. Значение давления появления пузырьков должно совпадать с указанным в технической документации для данного фильтра.
Приготовление раствора (ТП 1)
Растворение лекарственного вещества (ТП 1.1)
Получение раствора проводят в помещениях второго класса чистоты с соблюдением всех правил асептики при периодическом включении бактерицидных ламп.
Растворение осуществляется в герметически закрытых реакторах из фарфора с паровой рубашкой и мешалкой. Материал сосуда не должен влиять на приготовляемый раствор или загрязнять его.
Перед работой реактор тщательно моют и ополаскивают водой очищенной.
Применяют реактор с пропеллерной мешалкой, имеющий вегитообразно изогнутые лопасти - угол наклона по длине от 45o у ступицы вала и до 20o на конце лопасти. Скорость вращения для жидкости - 3-30 об/сек. В жидкости создаются интенсивные осевые вертикальные потоки, что приводит к захвату всех ее слоев и обеспечивает перемешивание во всем объеме аппарата.
Фильтрование раствора (ТП 1.2)
Фильтрацию осуществляют с помощью установки, автоматически обеспечивающей постоянное давление на фильтр. Подлежащая фильтрации жидкость из емкости при помощи вакуума подается в напорный бак, откуда самотеком через промежуточную емкость и емкость постоянного уровня поступает на фильтр. Фильтрат собирается в сборнике, откуда поступает на мембранный фильтр. Скорость фильтрации регулируется с помощью клапана.
При значительном сопротивлении фильтров к сборнику подключают вакуум, постоянство которого автоматически регулируется.
Давление фильтрации около 1 м водного столба, объемная скорость фильтрации при этом - 2-3 м3/м2.
Ампулирование раствора (ТП 2)
Наполнение ампул (ТП 2.1)
Наполнение ампул проводится в помещениях первого класса чистоты с соблюдением всех правил асептики.
Осуществляется наполнение в автоматах для наполнения и запайки ампул типа 541 шприцевым способом с помощью мембранного дозатора.
Инъекционная жидкость под давлением чистого профильтрованного воздуха из резервуара подается в емкость с раствором для наполнения ампул. Полые иглы опускаются внутрь ампул, расположенных на конвейере. Вначале в иглу подается инертный газ, из ампулы вытесняется воздух, затем наливается раствор, вновь струя инертного газа. Ампулы тотчас подаются не запайку.
Для проверки точности объема наполнения берется требуемое ГФ количество ампул от партии; объем раствора, выбранного из ампулы калибровочным шприцем при температуре 20±2oС, после вытеснения воздуха и заполнения иглы не должен быть меньше номинального.
Запайка ампул (ТП 2.2)
Запайка ампул осуществляется в автомате для наполнения и запайки ампул типа 541. На участке запайки с пневматической оттяжкой капилляра ампула прижимается к роликам, вращается, горелка разогревают участок капилляра в месте запайки, а струи сжатого воздуха оттягивают отпаявшуюся часть. Запаянная ампула по транспортеру толкателем подается в приемный питатель.
Контроль качества запайки проходят все ампулы. На кассетах ампулы помещаются в камеру капиллярами вниз. Из камеры откачивает воздух. Из плохо запаянных ампул раствор выливается, что обнаруживается визуально. Такие ампулы и раствор направляются на регенерацию.
Стерилизация (ТП 3)
Стерилизация (ТП 3.1)
Ампулы с раствором стерилизуют насыщенным паром при избыточном давлении 0,11±0,02 Па (1,1±0.2 кгс/см2) и температуре 120±2oС в паровом стерилизаторе АП-7. Он имеет две двери, через одну происходит загрузка нестерильной продукции, через другую – выгрузка простерилизованной. Корпус стерилизатора обогревается глухим паром, затем в стерилизующую камеру для вытеснения воздуха подается острый пар. Отсчет времени начинается с момента достижения заданного давления по манометру. Стерилизатор оснащен автоматической контрольной аппаратурой. Кроме того, в 4 разные точки стерилизационной камеры перед стерилизацией помещают максимальные термометры и регистрируют их показания.
Продолжительность стерилизации – 8 минут (ГФ XI изд.).
Для контроля стерильности используют тиагликолевую среду и жидкую среду Сабуро. При этом используют метод прямого посева. Количество испытуемого препарата зависит от объема содержимого единиц, составляющих серию. Число образцов – 3-40.
1 мл испытуемого раствора высевает в питательную среду, объем которой в 10 раз больше объема образца для посева. Посевы в тиогликолевой среде инкубируют, при температуре 30-35oС, а в среде Сабуро - 20-25oС. Продолжительность инкубации – 14 суток. При обнаружении роста микроорганизмов хотя бы в одной из пробирок испытание повторяют. Только при отсутствии роста при повторном посеве партия считается стерильной; в противном случае партия бракуется.
Проверка герметичности ампул
После стерилизации контроль герметичности ампул проводится путем немедленного полного погружения ампул в кассетах в емкость с раствором метиленового синего на 20-25 минут, создают давление 100±20 кПа, затем его снижают. Ампулы с попавшим подкрашенным раствором бракуют. Герметичные ампулы упаковывают.
Маркировка, упаковка (УМО 1)
Маркировка (УМО 1.1)
На ампулах методом глубокой печати быстрозастывающей краской по ТУ 64-7-88-86 указывают название препарата на русском языке, концентрацию в процентах, объем в мл. На этикетке указывают предприятие-изготовитель, его товарный знак, название препарата на русском и латинском языках, концентрацию, объем в мл, количество ампул, „Стерильно“, регистрационный номер. Номер серии, упаковки и срок годности наносят на торцевую часть коробки методом тиснения.
Маркировка транспортной тары в соответствии с ГОСТ 14-192-77.
Упаковка (УМО 1.2)
По 1 мл в ампулы нейтрального стекла АС-3 по ГОСТ 64-2-435-85.
По 10 ампул в коробки из картона по ГОСТ 7333-89. В каждую коробку вкладывают нож для вскрытия ампул по ТУ 64-0405-05-92. На коробку наклеиваю этикетку из бумаги этикетной по ГОСТ 7625-86 или писчей по ГОСТ 18510-87.
Транспортная упаковка в соответствии с ГОСТ 17768-90.
Материальный баланс
Материальные потери на различных стадиях производства:
Приготовление раствора 0,10%
Ампулирование 0,30%
Стерилизация 0,20%
Контроль качества 0,40%
Этикетирование 0,10%
Таблица 1: Материальные потери
| Ингредиент | Взято | Получено | Потеря |
| Приготовление раствора (ТП 1) | |||
|
Натрия хлорида Вода для инъекций |
9,45 кг 1050,00 л |
9,44 кг 1048,95 л |
0,01 кг 1,05 л |
| Ампулирование раствора (ТП 2) | |||
|
Натрия хлорида Вода для инъекций Ампулы |
9,44 кг 1048,95 л 100000 шт. |
9,41 кг 1045,80 л 99700 шт. |
0,03 кг 3,15 л 300 шт. |
| Стерилизация раствора (ТП 3) | |||
|
Натрия хлорида Вода для инъекций Ампулы |
9,41 кг 1045,80 л 99700 шт. |
9,39 кг 1043,71 л 99500 шт. |
0,02 кг 2, 09 л 200 шт. |
| Контроль качества (ТП 4) | |||
|
Натрия хлорида Вода для инъекций Ампулы |
9,39 кг 1043,71 л 99500 шт. |
9,35 кг 1039,53 л 99102 шт. |
0,04 кг 4,18 л 398 шт. |
| Упаковка, маркировка, отпуск (УМО) | |||
|
Натрия хлорида Вода для инъекций Ампулы |
9,35 кг 1039,53 л 99102 шт. |
9,34 кг 1038,49 л 99002 шт. |
0,01 кг 1,04 л 100 шт. |
На 1000 л пропись следующая:
Натрия хлорида 9,000 кг
Воды для инъекций до 1000 л
Т.к. номинальной объем заполнения ампул - 10 мл, а фактический - 10,50 мл, пропись нужно изменить:
Натрия хлорида 9,45 кг
Воды для инъекций до 1050 л
Ампул 100000 шт.
Материальные потери на каждой стадии можно рассчитать по следующей формуле:
W = m0Чω
где: W - материальные потери на данной стадии;
m 0 - масса вещества в начале стадии;
ω - потери в долях от единицы. Результаты расчетов приведены в табл. 1
• Потери для натрия хлорида:
0,10 = 9,45-9,34
• Уравнение материального баланса для натрия хлорида:
9,45 = 9,34 + 0,712
• Технологический выход для натрия хлорида:
η = (9,34/9,45)*100%
• Технологическая трата для натрия хлорида:
ε = 0, 10 Ч 100% = 0,01%
• Расходный коэффициент для натрия хлорида:
К = (9,45/9,35)= 1,01
Коэффициент К = 1, 01 справедлив и для растворителя - воды для инъекций, т.к. его траты происходят на тех же стадиях, что и для натрия хлорида.
• Уравнение материального баланса для ампул:
100000 = 99002 + 998
• Технологический выход для ампул:
η = (99003/100000)Ч 100% = 99, 00 %
• Технологическая трата для ампул:
ε = (998/100000)Ч 100% = 0,998 %
• Расходный коэффициент для ампул:
K= 100000/99002 =1,01
Таким образом, с учетом расходных коэффициентов можно записать следующую расходную пропись:
Натрия хлорида: 9, 45 Ч 1, 01 = 9, 55 кг
Воды для инъекций 1050 Ч 1, 01 = 1061, 66 кг
Ампул 100000 Ч 1,01 = 101000 шт.
|
Вода для инъекций Ампулы |
9,55 кг 1061,66 л 101000 шт. 100000 ампул, содержащих по 10,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций |
100000 ампул, содержащих по 10,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций |
Контроль производства и управление технологическим процессом осуществляется согласно инструкциям
Переработка и обезвреживание отходов производства осуществляется согласно инструкциям
Техника безопасности, пожарная безопасность, производственная санитария
11.1 Общие требования к безопасному ведению технологического процесса
Общие требования к безопасному ведению технологического процесса должны обеспечиваться в соответствии со стандартами системы безопасности труда (ССБТ), «Правилами безопасности для фармацевтической промышленности», «Правилами устройства электроустановок» (ПУЭ), «Правилами техники безопасности при эксплуатации электроустановок потребителей» (ПТБ), «Санитарными правилами организации технологических процессов и гигиеническими требованиями к производственному оборудованию» (СанПин № 11-04-74), «Санитарными нормами микроклимата производственных помещений» (СанПин № 11-13-94), «Перечнем регламентированных в воздухе рабочей зоны вредных веществ» (СанПин № 11-19-94), и инструкциями по охране труда и рабочими инструкциями для производства.
К работе допускаются лица, достигшие 18 лет, не имеющие медицинских противопоказаний, прошедшие обучение безопасным методам работы в соответствии с «Положением об обучении, инструктаже и проверке знаний по вопросам охраны труда», и сдавшие экзамен на допуск к самостоятельной работе. Все работники лаборатории должны проходить медицинское освидетельствование в сроки, установленные МЗ РБ.
Производственный персонал допускается к работе только в спецодежде и средствах индивидуальной защиты. Технологический процесс производственный персонал обязан вести в соответствии с действующим регламентом.
На рабочем месте должны быть запасы сырья и материалов, не превышающие сменную потребность. Необходимо знать специфические свойства применяемых веществ и соблюдать установленные правила работы с ними.
Производственный процесс должен быть организован так, чтобы не допускать выделения в воздух рабочей зоны пыли и вредных веществ.
Помещение опытно-производственной лаборатории, где возможно выделение пыли, оборудуется соответствующими проекту системами вентиляции.
Все эксплуатируемые электроустановки должны соответствовать требованиям «Правил технической эксплуатации электроустановок потребителей», и др. нормативных документов. Эксплуатация электрооборудования без заземления не допускается. Помещения опытно-производственной лаборатории обеспечиваются первичными средствами пожаротушения согласно действующим нормам.
Все работники должны уметь пользоваться средствами пожаротушения и уметь оказывать первую помощь при несчастном случае.
Не допускается загромождения рабочих мест, проходов, выходов из помещений и зданий, доступа к противопожарному оборудованию.
Основные правила техники безопасности технологического процесса
Основные правила плановой остановки оборудования
Плановые остановки на ремонт всего оборудования не предусмотрены. Плановые остановки отдельных видов оборудования производятся по мере необходимости и в соответствии с распоряжением начальника лаборатории. Распоряжение о начале и конце остановки отдельных видов оборудования на ремонт фиксируется в журнале распоряжений, там же указываются лица, ответственные за проведение ремонта. До начала ремонтных работ ремонтный персонал проходит инструктаж по безопасным методам работы при ремонте с оформлением соответствующей документации, в соответствие с требованиями.
При подготовке к ремонту необходимо:
Освободить оборудование от остатков продукта и промыть его.
Отключить электрооборудование от сети, со снятием напряжения.
Вывесить на ремонтируемое оборудование табличку «Аппарат на ремонте».
Основные правила пуска оборудования в эксплуатацию после его остановок на ремонт
После окончания ремонта оборудования лицо, ответственное за ремонт, предъявляет его зав. лабораторией для проверки качества ремонтных работ. Зав. лабораторией обязан тщательно проверить состояние отремонтированного оборудования и убедиться в том, что:
В аппарате отсутствуют инородные предметы.
Сборка, монтаж оборудования произведены правильно.
Обеспечена механическая прочность.
Защитное заземление оборудования, приборов находятся в исправном состоянии.
Контрольно-измерительное оборудование исправно и гарантирует нормальный ход технологического процесса.
Работу оборудования проверяют на холостом ходу.
Правила ТБ в процессе приемки, складирования, хранения и перевозки сырья и материалов, а также установки, маркировки и транспортировки готовой продукции
Устройство, оборудование и эксплуатация складов должны обеспечить сохранность исходного сырья, вспомогательных веществ, тары. Помещение склада регулярно подвергается влажной уборке и дезинфекции при необходимости. Склад оснащен необходимым оборудованием для хранения тары, сырья и материалов согласно действующим требованиям. Все грузы размещаются на поддонах и стеллажах. На каждом стеллаже оборудуется стеллажная карточка. Сырье, материалы и готовая продукция должны храниться и транспортироваться, как правило, в закрытой заводской таре. Количество сырья и материалов в рабочем помещении не должно превышать сменный запас. Используемое сырье и материалы должны соответствовать требованиям НТД, заложенным в данный регламент. Технология производства таблеток стрептоцида 0,33 является мобильной, т.е. все используемые виды оборудования могут быть использованы и при производстве других медицинских препаратов.
Правила аварийной остановки производства, его отдельных стадий и аппаратов
При производстве данного препарата используется оборудование, подконтрольное Госпроматомнадзору РБ, в производстве не используется ЛЖВ, и в связи с этим данные подразделы не приводятся.
Аварийная остановка оборудования производится в случае стихийного бедствия, внезапного отключения электроэнергии, поломки оборудования, а также когда дальнейшая его эксплуатация угрожает жизни или здоровью работников или угрожает выводом оборудования из строя.
Противопожарная защита производства
Противопожарная защита производства должна осуществляться в соответствии с действующими «Общими правилами пожарной безопасности РБ для промышленных предприятий» ППБ РБ 1.01-94 и «Правилами пожарной безопасности Республики Беларусь для предприятий фармацевтической и микробиологической промышленности» ППБ РБ 2.04-96...
Средства пожаротушения
На случай возникновения пожара производственные помещения должны быть обеспечены первичными средствами пожаротушения. Виды, количество и порядок размещения первичных средств пожаротушения регламентированы ППБ РБ 2.04-96, приложение 4 и указаны в таблице 9. Контроль за содержанием и готовностью к действиям первичных средств пожаротушения должны осуществлять назначенные приказом директора ответственные лица. В каждом цехе, отделении, участке должен быть вывешен план помещений с указанием на нем мест нахождения первичных средств пожаротушения и план эвакуации людей в случае возникновения пожара. Для размещения первичных средств пожаротушения в производственных зданиях, как правило, должны устанавливаться специальные пожарные щиты. Средства пожаротушения и пожарный инвентарь должны быть окрашены в соответствующие цвета по ГОСТ 12.4.026. Огнетушители, отправленные с объекта на перезарядку, следует заменять соответствующим количеством заряженных огнетушителей. Переносные огнетушители должны размещаться на расстоянии не менее 1.2 метра от проема двери и на высоте не более 1.5 метра от уровня пола, считая от низа огнетушителя. Доступ к огнетушителям должен быть свободным. Запорная арматура огнетушителей должна быть опломбирована. Зарядка, освидетельствование и перезарядка огнетушителей всех типов должна выполняться в соответствии с техническими условиями, паспортами заводов-изготовителей или инструкцией по эксплуатации.
Специальные мероприятия по пожарной безопасности для процессов производства
Требования к технологическому оборудованию
Технологическое оборудование при нормальных режимах работы должно быть пожаробезопасным, а на случай опасных неисправностей и аварий необходимо предусмотреть защитные меры, ограничивающие масштаб последствий пожара. На каждом объекте должна быть определена категория взрывопожарности производственных цехов, отдельных помещений, установок и складов. Обслуживающим персоналом предприятия должны быть изучены характеристики пожарной опасности применяемых или производимых веществ и материалов. Применять в производственных процессах и хранить вещества и материалы с неизученными параметрами по пожарной и взрывной опасности запрещается. Запрещается выполнять производственные операции на оборудовании с неисправностями, которые могут привести к загораниям и пожарам, а также при отключении контрольно-измерительных приборов, по которым определяются заданные режимы температуры, давления. Температура поверхностей оборудования во время работы не должна превышать 45°C.
Требования к электроустановкам
Степень защиты электрооборудования должна взбираться в зависимости от класса пожаро- и взрывоопасности помещения.
Электрические аппараты и проводники должны защищаться от токов короткого замыкания и перегрузок.
Электроприемники должны заземляться.
Переносные светильники должны быть оборудованы защитными стеклянными колпаками и сетками.
При эксплуатации электроустановок запрещается:
Использовать кабели и провода с поврежденной изоляцией;
Применять для целей отопления нестандартные (самодельные) нагревательные электропечи;
Оставлять под напряжением электрические провода и кабеля с неизолированными концами;
Пользоваться поврежденными розетками, рубильниками.
Порядок и нормы хранения пожаро- и взрывоопасных веществ и материалов
Хранить химические вещества следует по принципу однородности их физико-химических и пожароопасных свойств.
На складах химикатов не разрешается проводить работы, не связанные с хранением химических веществ.
Горючие вещества независимо от их агрегатного состояния должны храниться отдельно от окислителей.
В полной изоляции от других химических веществ и реактивов должны храниться сильнодействующие окислители (перекись водорода).
Пролитые и рассыпанные вещества необходимо немедленно убирать и обезвреживать. В складах, где хранятся кислоты, необходимо иметь готовые растворы мела, извести или соды для нейтрализации пролитой кислоты. Места хранения кислот должны быть обозначены. Упаковочные материалы нужно хранить в отдельном помещении.
Пожаро- и взрывоопасные и химически активные жидкости в стеклянной таре должны быть упакованы в прочные ящики.
Твердые горючие вещества, в зависимости от их свойств, следует хранить в упакованном виде в металлической, стеклянной, пластмассовой или тканевой таре. В кладовой допускается хранение пожаро- и взрывоопасных веществ и материалов в количествах, не превышающих трехдневную потребность.
Требования к содержанию помещений, территорий, проездов
Территория предприятия должна постоянно содержаться в чистоте и систематически очищаться от отходов производства. Промасленные материалы (обтирочные) и производственные отходы должны храниться в специально отведенных помещениях. Ко всем зданиям и сооружениям предприятия должны быть обеспечены свободные доступы. Проезды и подъезды к зданиям и пожарным водоисточникам, а также доступы к пожарному инвентарю и оборудованию должно быть свободным. Противопожарные разрывы между зданиями запрещается использовать под складирование материалов. Все производственные, складские, служебные и вспомогательные здания и помещения должны постоянно содержаться в чистоте. Переходы, выходы, коридоры, тамбуры, лестницы запрещается загромождать разными предметами. Все двери выходов должны свободно открываться в направлении выхода из здания. Производственные и административные помещения запрещается убирать с применением бензина, керосина и других легковоспламеняющихся и горючих жидкостей. Запрещается оставлять после окончания работы, включенные в электросеть нагревательные приборы (электроплитки, чайники). Запрещается производить отогревание замерзших труб различных систем паяльными лампами и любыми другими способами с применением открытого огня. Курение допускается в специально отведенных местах, оборудованных урнами для окурков и емкостями с водой, песком. В этих местах должны быть вывешены надписи «Место для курения».
Молниезащита зданий
Защита производственных зданий от прямых ударов молнии и ее вторичных проявлений предусматривается в соответствии с РД 34.21.122-87.
Охрана окружающей среды осуществлялась согласно инструкциям.
Использованная литература
Л.А. Иванова Технология лекарственных форм 2 т., М 1991
И.А. Муравьева Технология лекарств 1 т., М 1980
В.И. Ищенко Промышленная технология лекарственных средств, Витебск 2003
Государственная фармакопея X изд., М 1968
Государственная фармакопея XI изд., М 1989
Белорусская фармакопея I изд., М 2007
34