БЕЛОРУССКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
РЕФЕРАТ
На тему:
"Первичный рак печени"
МИНСК 2008
Среди всех злокачественных опухолей печени наиболее часто встречается ПРП (до 80%). По данным ВОЗ в 1985 г. первичный рак печени занимал восьмое, а в 1995 г. — уже пятое место среди всех злокачественных опухолей.
Относительная распространенность ПРП отличается выраженной географической и этнической вариабельностью и составляет от 2,5% всех злокачественных опухолей в Европе и Северной Америке до 16-19% в странах Юго-Восточной Азии и 50% в отдельных областях Южной Африки.
Этиология. Ведущим предрасполагающим фактором возникновения ПРП считается цирроз печени, обусловленный преимущественно гепатитом В или С. При этом эпидемиологическая связь между гепатитом, циррозом и развитием ПРП достигает почти 90%. Для носителей вируса гепатита В или С риск развития гепатоцеллюлярной карциномы возрастает более чем в сто раз. Считается, что вирусная ДНК включается в геном инфицированных гепатоцитов хозяина и приводит к их злокачественному перерождению.
Важным фактором развития цирроза, а следовательно и ПРП, является алкоголь. Эта причина более значима в Европейских странах, так как распространенность вирусного гепатита в них значительно ниже, чем в других регионах.
Микотоксины (метаболиты сапрофитных грибов), постоянно в небольших количествах попадающие в организм с пищей, способны вызывать рак печени. Наиболее известным фактором риска для Африки является афлотоксин В1 — один из самых токсичных агентов группы дифуранкумаринов, продуцируемых как вторичные метаболиты спор Aspergillus flavus, поражающей злаковые культуры.
В значительном количестве экспериментальных и клинических исследований печени продемонстрирована позитивная корреляция между использованием андрогенов и оральных контрацептивов и развитием злокачественных опухолей.
В литературе приводятся также данные о влиянии табакокурения на увеличение частоты первичного рака печени.
Среди других причин следует упомянуть врожденные метаболические расстройства, такие как генетический гемохроматоз, тирозинемия, гиперцитруллинемия, недостаточность а-1-антитрипсина и болезнь Вильсона.
Патоморфология. Злокачественные опухоли печени развиваются как из печеночных клеток — гепатоцеллюлярный рак (ГЦР), так и из эпителия желчных протоков — холангиоцеллюляриый рак (ХЦР). ГЦР встречается в 60-90% случаев первичного рака печени. Холангиогенный рак печени наблюдается значительно реже (10-20% случаев), чем гепатоцеллюлярный, и микроскопически обычно имеет вид аденокарциномы. Макроскопически выделяют несколько форм ПРП: 1) узловая форма, характеризующаяся наличием множественных узлов различного размера, которые обычно остаются изолированными (вокруг крупных узлов могут располагаться мелкие, по-видимому, метастатические узелки); 2) массивная форма, при которой опухолевый узел обычно больших размеров, захватывает иногда целую долю; 3) диффузная форма характеризуется образованием мелких, почти неразличимых глазом опухолевых узлов.
Метастазирует рак печени в саму печень, регионарные лимфоузлы, головной мозг, легкие и кости.
Основными факторами, определяющими течение заболевания и прогноз для жизни больного, считаются размер опухоли, количество и распределение очагов, наличие инвазии в воротную вену, вовлечение регионарных лимфоузлов и отдаленные метастазы. Кроме того, к причинам неблагоприятного прогноза при ПРП могут быть отнесены биологические свойства самой злокачественной опухоли: плоидность, факторы роста, пролиферативная активность, мутации генов-супрессоров. Худший прогноз отмечают при анэуплоидных опухолях. Плоидность хромосом в ядрах опухолевых клеток, по мнению некоторых исследователей, оказывает большее влияние на прогноз, чем размеры опухоли и степень дифференцировки опухолевых клеток.
Клиника. ПРП — быстро прогрессирующее заболевание, при котором от появления первых симптомов до обращения к врачу редко проходит более 3-4 мес, а от установления диагноза до смерти больного 4-6 мес. По данным Ebra и соавт. (1986), период, за который диаметр опухоли увеличивается в 2 раза, в среднем составляет 6,5 мес. Большинство больных умирают от кровотечения из желудочно-кишечного тракта, в связи с портальной гипертензией, прогрессирующей кахексии или печеночной недостаточности.
В клинической картине можно выделить симптоматику, характерную для рака любой локализации: слабость, недомогание, уменьшение массы тела, снижение аппетита, тошнота. Прогрессирование заболевания приводит к появлению локальных, но все же неспецифичных симптомов — чувство тяжести, давления или боли в эпигастральной области и правом подреберье, диспное, нарастание асцита, желтухи. При объективном исследовании у ряда больных иногда удается пальпировать плотный опухолевый узел в верхнем этаже брюшной полости.
Поскольку в большинстве случаев ПРП развивается на фоне цирроза печени, то выявляемые спленомегалия, желтуха, асцит, признаки портальной гипертензии расцениваются скорее как признаки запущенности цирроза, а не рака печени.
Иногда в центре опухолевого узла возникает полость распада с нагноением и развитием клинической симптоматики абсцесса печени. Такую форму называют абсцессоподобной.
В зависимости от локализации опухоль может сдавливать воротную или нижнюю полую вены, что проявляется признаками портальной гипертензии или хронической венозной недостаточность нижних конечностей. При сдавлении или прорастании в желчные пути появляются признаки холестаза: желтуха, кожный зуд, неустойчивый стул. Относительно часто ПРП протекает бессимптомно, а клиническая картина может быть обусловлена метастатическим поражением легких, костей или головного мозга.
Диагностика. При ПРП в клиническом анализе крови нередко выявляются анемия, лейкоцитоз, увеличенная СОЭ, а при биохимическом исследовании — гипербилирубинемия, повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ), признаки угнетения функции печени (снижение уровня альбумина, протромбина, повышение АЛТ и ACT). Поскольку такие же изменения наблюдаются и при циррозе печени, то дифференциально-диагностического значения они не имеют.
Среди современных аппаратных методов диагностики объемных образований печени основное значение придается УЗИ, КТ и МРТ. Эти методы обладают высокой диагностической чувствительностью и специфичностью, а также позволяют использовать их неоднократно для динамического наблюдения.
При УЗИ злокачественная опухоль представляет собой очаг различной величины и степени эхогенности, с неровными нечеткими контурами, окруженный гипоэхогенным ободком. Появление последнего объясняют наличием слоя активно размножающихся опухолевых клеток и избыточной васкуляризацией вокруг очага. Эхография должна применяться не только до, но и во время оперативного вмешательства для выявления малых опухолей — диаметром менее 1 см. Диагностическая чувствительность интраоперационной сонографии достигает 98%. Учитывая частое развитие рака при циррозе печени, многие исследователи предлагают проводить контрольное УЗИ таким больным каждые 6 мес, что позволяет повысить процент диагностики и выявлять опухоли небольших размеров.
Диагностическая чувствительность и специфичность МРТ в выявлении злокачественных опухолей печени составляет 98% и 90% соответственно.
В дифференциальной диагностике злокачественных и доброкачественных новообразований печени придается значение определению в крови маркеров рака: а-фетопротеина (АФ), раково-эмбрионалъного антигена (РЭА), карбоангидратного антигена (СА 19-9 и СА 72-4). Вместе с тем информативность этих иммуноферментных методов исследования, по данным ряда исследователей, варьирует от 37% до 98%. Сочетание УЗИ и определения уровня а-фетопротеина в крови считается одним из наиболее эффективных методов диагностики рака печени.
Ридиоизотопное сканирование с Тс99m и Аu198 используются в настоящее время не столько для выявления самих новообразований («немые» зоны), сколько для оценки функционального состояния паренхимы печени вне зоны поражения и планирования предстоящего объема оперативного вмешательства.
С целью дифференциальной диагностики объемных образований печени выполняется пункционная биопсия под контролем УЗИ или КТ. Так по данным некоторых авторов, диагностическая чувствительность и специфичность этого исследования в выявлении злокачественности процесса достигают 90%.
В связи с достаточно высокой диагностической точностью современных малоинвазивных методик, особенно в сочетании с пункционной биопсией, несколько изменилась роль исследований, связанных с катетеризацией и прямым контрастированием сосудов.
Селективная артериография печени, чрескожная чреспеченочная портография выполняются на заключительном этапе обследования больного при окончательном определении тактики лечения. Главной их задачей является выявление опухолевой инвазии сегментарных и долевых печеночных сосудов, что влияет на выбор объема резекции печени. Кроме того, при подтверждении нерезектабельности опухоли, диагностическая ангиография может перейти в лечебную, путем чрезкатетерного введения специфических противоопухолевых препаратов в сосудистое русло печени.
Лечение. В лечении ПРП используются следующие методы: хирургический, интервенционные радиологические методики, системная химиотерапия или их комбинации.
Как показывают многочисленные исследования, выполнение радикальных операций (удаление одного или нескольких сегментов печени) возможно у весьма ограниченного числа больных (10-20%). У остальных пациентов резекция печени невозможна из-за выраженной печеночной недостаточности вследствие цирроза печени, хронического гепатита или распространенности процесса.
В настоящее время считается допустимым удаление до 80% объема печени при соблюдении следующих условий:
— наличие нормальных или близких к ним функциональных показателей;
отсутствие выраженного или осложненного портальной гипертензией цирроза печени;
возможность сохранения адекватного притока и оттока крови и желчевыведения из оставшейся части печени;
— относительно удовлетворительное общее состояние больного. Объем резекции печени диктуется также размерами и локализацией опухоли, наличием «дочерних» метастатических узлов. Важным моментом является отступление от края опухоли не менее, чем на 1 см.
Летальность после радикальных операций по поводу ПРП в настоящее время не превышает 10%. Ее причиной, как правило, являются острая печеночная недостаточность, либо осложнения со стороны других органов, связанные с тяжестью операции и значительной операционной кровопотерей.
В последние годы разработаны различные методы предоперационной рентгенэндоваскулярной окклюзии (РЭО) печеночной артерии или ее ветвей, а также ветвей воротной вены. Применение артериальной РЭО при операциях на печени по поводу объемных образований позволяет уменьшить объем кровопотери, а эмболизация ветвей воротной вены в доле печени, пораженной опухолью, позволяет достичь быстрой (в течение 1 мес) компенсаторной гипертрофии контрлатеральной доли, что значительно снижает послеоперационную печеночную недостаточность.
Прогноз при нерезектабельной гепатоцеллюлярной карциноме плохой и лечение направлено лишь на продление жизни больного. Опухоль почти не чувствительна к воздействию ионизирующего излучения и результаты химиотерапии также обычно плохие. Пятилетняя выживаемость после радикальных операций, по данным отечественных авторов, колеблется от 10% до 17,8%.
Паллиативное лечение ПРП представлено системной и регионарной химиотерапией и деструкцией опухоли этанолом или низкой температурой (криодеструкция).
Системная химиотерапия больных ПРП с использованием 5-фторурацила, фторофура, доксирубицина и митомицина оказалась малоэффективной. Средняя продолжительность жизни при лечении неоперабельных больных не превышает 6 мес.
Более эффективной является регионарная химиотерапия, осуществляемая с помощью так называемых интервенционных радиологических методик: химиоинфузия в печеночную артерию (ХИПА), химиоэмболизация печеночной артерии (ХЭПА) и воротной вены (ХЭВВ).
Химиоэмболизация сочетает в себе эффекты регионарной химиотерапии и ишемии опухоли. ХЭПА производится суспензией цитостатика в масляном контрастном веществе с последующи окклюзированием печеночной артерии кусочками гемостатической губки. Примерно у 1/3 больных процедура осложняется развитием постэмболизациопного синдрома, который включает боли в области печени, повышение температуры тела, тошноту и рвоту, парез кишечника. Средняя продолжительность жизни больных ПРП при данном методе лечения составила 16,6±8,5 мес.
А.М. Гранова и соавт. (1998) показали, что ХЭПА не вызывает полного некроза новообразования, поскольку его кровоснабжение восстанавливается за счет развития артериальных коллатералей и перфузионного паразитического питания из окружающих тканей, а также кровоснабжения из ветвей воротной вены. Поэтому в ЦНИРРИ (С-Петербург) было предложено сочетание ХЭПА и хамиоэмболизации воротной вены (ХЭВВ). Химиоэмболизацию воротной вены выполняют, как правило, через 2-4 нед после ХЭПА и стихания постэмболизационного синдрома. Внедрение в клиническую практику этой методики позволило увеличить продолжительность жизни при нерезектабельных опухолях печени до 22,9±7,5 мес.
Следует отметить, что использование и этих методов паллиативного лечения имеет ряд ограничений:
выраженная печеночная недостаточность (общий билирубин более 50 мкмоль/л, альбумин менее 25 г/л, протром бин менее 50%);
объем опухоли более 70% объема печени по данным КТ;
опухолевый тромбоз с нарушением кровотока воротной вены и признаки портальной недостаточности;
выраженный асцит опухолевого генеза;
наличие внепеченочных метастазов.
Криохирургия злокачественных опухолей печени — относительно новый метод, активно развивающийся в последнее десятилетие. Основной принцип — деструкция опухолевой ткани in situ путем замораживания-оттаивания с последующим развитием коагуляциоиного некроза. Преимуществом метода перед резекцией печени является возможность сохранения нормальной печеночной паренхимы. Криодеструкция показана при множественных билобарных очагах размерами до 5 см, или опухолях, расположенных в непосредственной близости от магистральных сосудов, когда резекция слишком рискованна или невозможна.
Криохирургическое воздействие при раке печени показало высокую эффективность, а его результаты сравнимы с таковыми при резекциях печени. Применение криотехники во время оперативного вмешательства позволяет предотвратить диссеминацию опухолевых клеток, уменьшить паренхиматозное кровотечение.
Разрушение опухолевых узлов этанолом производится методом чрескожной инъекции 96% этилового спирта в опухолевый узел под контролем УЗИ.
Профилактику развития ПРП видят как в устранении самих канцерогенов, что далеко не всегда осуществимо, так и в применении специфических химиопрепаратов у больных группы риска. В первую очередь это касается а-интерферона, полипр-новой кислоты, ингибитора ангиогенеза TNP-470 и глицирризи-на (гликозид из корня солодки). Проведенные исследования продемонстрировали значительное снижение риска развития ГЦР у больных компенсированным циррозом (HCV-обусловленным), леченных а-интерфероном.
ЛИТЕРАТУРА
Кузин М.И., Чистова М.А. Желудок и двенадцатиперстная кишка, М: Медицина, 2001 г.
Литман И. Оперативная хирургия, Будапешт, 1992 г.
Шалимов А.А., Полупан В.Н., Операции на желудке и двенадцатиперстной кишке, М.: Медицина, 200 2г.