БЕЛОРУССКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

РЕФЕРАТ

На тему:

«Острые лейкозы. Агрунолоцитоз. Лимфопролиферативные заболевания»

МИНСК, 2008

Острые лейкозы

В основе деления Л на острые и хронические лежит морфология клетки.

Острые лейкозы – гетерогенная группа опухолевых заболеваний, при которых костный мозг поражается бластами – морфологически незрелыми клетками, при этом вытесняются элементы кроветворения в костном мозге и инфильтрация бластами внутренних органов.

Частота встречаемости 5 на 100 000 населения в год

ЭТИОЛОГИЯ

Неизвестна

Предрасполагающие факторы:

Ионизирующее излучение

Химио- и радиотерапия других опухолей

20% ОЛ следствие курения

Бензол

При врождённых заболеваниях за счёт повышенной хромосомной нестабильности

Т-клеточный вирус – 1

Обменная (эндогенная) теория: накопление метаболитов триптофана и тирозина

ПАТОГЕНЕЗ

1) ОЛ - следствие мутации в генетическом материале кроветворной клетки, которая, размножаясь, образует опухолевый клон

2) Диссеминация опухолевых клеток – метастазирование по кроветворной системе

3) Опухолевая прогрессия – в её основе повышенная изменчивость хромосом и образование новых субклассов, из-за которых изменяются свойства опухоли

КЛАССИФИКАЦИЯ

ФАБ – классификация

I – Нелимфобластные, миелогенные (миелоидные) лейкозы, подразделяются на 8 типов

II – Лимфобластные – 3 типа

III – Миелопоэтические дисплазии или миелодиспластический синдром – 4 типа

Цитохимическая характеристика ОЛ

	Пероксидаза	Липиды	Гликоген	Нафтилэстераза
ОЛЛ	--	--	+ в виде гранул	--
ОМЛ	+	+	+ в диффузном виде	+
Недифференцированный лейкоз	--	--	--	--

ЛЕЧЕНИЕ

Основной принцип лечения – максимально полное удаление лейкозных клеток на всех этапах.

Стадии ОЛ:

начальная

разгара

ремиссия полная, неполная

рецидив

терминальная

Есть 2 популяции клеток – пролиферирующая и непролиферирующая. Пролиферирующая находится в митотической фазе цикла, на неё действует полихимиотерапия. Определённые препараты действуют в определённые фазы цикла – 6-меркаптопурин, циклозан; некоторые на весь цикл – винкристин, циклофосфан, преднизолон.

Терапия должна быть:

интенсивной, длительной

сочетать циклоспецифические и циклонеспецифические препараты

!!Стабильная и длительная ремиссия – это 5 лет и более

Программа CALGB

Курс I – индукция ремиссии (4 нед). Препараты дают на мг/м2

Курс II – ранняя интенсификация (4 нед)

Курс III – ЦНС-профилактика и межкурсовая поддерживающая терапия (12 нед)

Курс IV – поздняя интенсификация (8 нед)

Курс V – длительная поддерживающая терапия (до 24 месяцев от момента установления диагноза)

Если есть рецидив или рефрактерные формы, используют специальные схемы – 5-дневная RACOP, COAP, COMP, а затем основная схема

Терапия нелимфобластного лейкоза – «7+3»: цитозин-арабинозид 7 дней, затем даунорубицин 3 дня

Препараты, применяемые для лечения ОЛ:

1) Алкилирующие соединения, нарушающие синтез НК - циклофосфан

2) Антиметаболиты – предшественники НК:

- 6-меркаптопурин

- метотрексат

3) Антимитотические средства – блокируют митоз в стадии метафазы путём денатурации тубулина

винкристин

4) Противоопухолевые а/б – антрациклины, подавляют синтез ДНК и РНК

рубомицин

5) Ферменты:

L-аспарагиназа разрушает L-аспарагин, т.к. у бластов в нём повышенная потребность

6) ГКС

- преднизолон 60 мг/м2

На фоне полихимиотерапии обязательна терапия прикрытия:

А/б терапия

Дезинтоксикационная терапия, включая гемосорбцию, плазмаферез

Заместительная компонентная терапия при глубокой цитопении (переливание Эр-массы, тромбоцитов)

Аллопуринол 600 мг/м2 из-за массивного клеточного распада

Увеличение объёма жидкости до 3 литров

Растворы АК и жировые эмульсии

Профилактика вирусных и грибковых осложнений

Агранулоцитоз

Агранулоцитоз – снижение уровня лейкоцитов ниже 1*109/л или уровня гранулоцитов ниже 0.75*109/л.

Нейтрофилы высвобождаются костным мозгом со скоростью около 7 млн/мин, живут 2-3 суток, составляют 60-70% от общих лейкоцитов крови.

Абсолютное число нейтрофилов – АЧН = лейкоциты*(% палочкоядерных + % сегментоядерных)*0.01

Главная функция этих клеток – фагоцитоз. Снижение содержания гранулоцитов в крови и нарушение их фагоцитарной способности приводит к повышенной восприимчивости к инфекциям.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Миелотоксический агранулоцитоз – результат воздействия ИИ, цитостатиков

Механизмы: цитолитический, антиметаболический

Иммунный агранулоцитоз

действие аутоАТ, имеющихся в организме (при СКВ)

действие антител, синтезирующихся после принятия лекарственных препаратов, оказавшихся гаптенами (диакарб, амидопирин, аспирин, барбитураты, фенацетин, новокаинамид, левамизол, индометацин)

КЛИНИКА

Инфекционный процесс с выраженной интоксикацией

Лихорадка с ознобом

Инфицированные язвы на слизистых и коже

Пневмонии

Энтеропатия (вплоть до некротической)

Лимфопрлиферативный синдром: лимфоаденопатия, увеличение печени и селезёнки

ЛЕЧЕНИЕ

Госпитализация в условия изолятора

Создание асептических условий (УФО воздуха в палате, маски, бахилы)

Правильное питание – не провоцировать метеоризм, перевод на парентеральное питание по показаниям

Антибиотики широкого спектра действия, противогрибковые препараты, деконтаминация кишечника

Антибиотики широкого спектра действия, противогрибковые препараты, деконтаминация кишечника

ГКС при аутоиммуном А преднизолон 100 мг/сутки. При гаптеновом А ГКС противопоказаны

Лечение основного заболевания

Трансплантация костного мозга

Симптоматические средства

противогрибковые препараты – амфотерецин В 1 мг/кг в/в 3 раза в неделю или интраконазол 5-10 мг/кг/сутки

противовирусная терапия – ацикловир в/в по 5 мг/кг каждые 8 часов; орально – ганцикловир 3 г/сутки; Ig IVIG 0.5 г/кг в/в через день 3 раза в неделю

Применение рекомбинантных факторов роста (G-CSF, GM-CSF)

При ПХТ с метотрексатом в высоких дозах применяют лейковорин

Обработка полости рта дезинфицирующими растворами (хлоргексидин 0.05-0.12%, натрия гидрокарбонат)

ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ (ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЛЕЙКОЗ, ПЛАЗМОЦИТОМА, ЛИМФОГРУЛЕМАТОЗ)

Все лимфопролиферативные заболевания имеют общее происхождение из клеток лимфатической системы (т.е. иммунной). К ним относятся:

хронический лимфолейкоз (ХЛЛ);

плазмоцитома;

лимфогранулематоз (ЛГМ).

Хронический лимфолейкоз

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

составляет 30% от всех лейкозов;

заболеваемость: 3-35 на 100000;

20/100000 в возрасте старше 60 лет;

М : Ж = 2 : 1;

В-клеточный иммунофенотип обнаруживается в 96%, Т-клеточный – в 2,5%.

В 100% случаев обнаруживаются хромосомные абберации, в т.ч.: делеция длинного плеча 13-й хромосомы (55%), 11-й (18%). При Т-клеточном лейкозе – трисомия 7 пары хромосом.

Стадия ХЛЛ	Клинические проявления	Продолжительность жизни
0	Т-лимфоцитоз	> 150 мес.
1	Лимфоцитоз и ЛАП	100 мес.
2	Сплено- или гепатомегалия	71 мес.
3	Анемия, Hb < 110 г/л, Ht < 33%	19 мес.
4	Тромбоцитопения	19 мес.

Лимфоузлы размерами с грецкий орех, мягкие, тестоватой консистенции, не спаяны между собой, шея сглажена.

ОАК: лейкоцитоз, лимфоцитоз, есть пролимфоциты, ускоренная СОЭ, тени Гумпрехта, снижение уровня эритроцитов и гемоглобина, нейтрофилы – лишь 1-2%.

Тени Гумпрехта:

характерный лабораторный признак ХЛЛ;

представляют собой разрушенные ядра лимфоцитов;

их количество не является показателем тяжести процесса (т.е. артефакт);

в жидкой крови их нет, но есть на стекле (появляются при проведении по этому стеклу другим стеклом, в результате чего лимфоциты разрушаются);

имеют диагностическое значение на ранних этапах.

Дифференциальная диагностика:

проводится с другими заболеваниям лимфопролиферативной группы, такими как ЛГМ, макроглобулинемия Вальденстрема (макроглобулин – это пентамер IgM), плазмоцитома;

решить: это лимфома с лейкемизацией или лейкоз с отсевом.

Осложнения:

повышение восприимчивости к инфекциям: дефект иммунного ответа – нарушение взаимодействия Т- и В-лимфоцитов;

при гиперплазии лимфатических фолликулов бронхиального дерева и инфильтрации опухолевыми клетками самой легочной ткани – ателектазы, нарушение вентиляции, а при присоединении анаэробной флоры – гангрена;

частые флегмоны (в т.ч. от инъекций), присоединение внутрибольничных инфекций;

плеврит (парапневмонический, туберкулезный);

туберкулез (вследствие иммунодефицита);

лимфатическая инфильтрация плевры; при разрыве лимфатического протока – хилоторакс;

генерализованный герпес (вплоть до летального исхода);

в терминальной стадии – саркомный рост (гипертермия, отдифференцировать от ТБ и др.);

при инфильтрации паренхимы почек – ХПН;

синдром цитолиза: гемолиз и анемия, ретикулоциты в крови, тромбоцитопения вплоть до геморрагического синдрома.

ЛЕЧЕНИЕ ХЛЛ

первоначальная цитостатическая терапия:

при лейкоцитозе и умеренной ЛАП: лейкеран (хлорбутин) 4-10 мг 1 раз в день; контроль лейкоцитоза, размеров л/у; терапия поддержания: 4-8 мг через день – индукция клинической компенсации;

при умеренном лейкоцитозе и выраженной ЛАП: циклофосфан (эндоксан) 200-400 мг внутрь 1 раз в сутки; прерывистая терапия 200-300-400 мг 1 раз в день 10 дней внутрь (5 приемов), после двухнедельного перерыва – повторить курс.

программы ПХТ ХЛЛ:

СНОР – циклофосфамид, винкристин, адриамицин, преднизолон;

СОР – циклофосфамид, винкристин, преднизолон;

САР – циклофосфамид, адриамицин, преднизолон;

М2 – циклофосфамид, кармустин, винкристин, мелфалан, преднизолон.

флударабин (FAMP);

новые препараты:

гемцитабин;

кладрибин (2-chlorodesoxyadenosine);

мабтера (ритуксимаб – химерные антитела против поверхностного В-клеточного CD20);

антитела Campath-1H (анти-CD52).

Парапротеинемические лейкозы – это опухоли, секретирующие моноклональные Ig или их фрагменты, хорошо выявляющиеся при электрофорезе.

Клинические особенности:

синдром белковой патологии:

нефропатия (вторичный амилоидоз);

полинейропатия;

гипервискозность крови до комы;

нарушения гемостаза;

нарушения гуморального иммунитета;

гиперурикемический синдром (типа вторичной подагры).

Иммуноглобулин-секретирующие лимфомы:

множественная миелома;

солитарная плазмоцитома;

макроглобулинемия Вальденстрема;

лимфомы с моноклональной секрецией Ig;

болезни тяжелых Ig;

трудноклассифицируемые Ig-секретирующие опухоли.

ЛИТЕРАТУРА

Радужный Н.Л. Внутренние болезни Мн: ВШ, 2007, 365с

Пирогов К.Т Внутренние болезни, М: ЭКСМО, 2005

Сиротко В.Л, Все о внутренних болезнях: учебной пособие для аспирантов, Мн: ВШ, 2008 г.