Реферат на тему:
Опухоли
ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ
Клеточный гомеостаз – количественное и качественное постоянство клеточного состава организма.
Поддержание клеточного гомеостаза – за счет процессов:
а) пролиферации;
б) апоптоза.
РЕГУЛЯЦИЯ ДЕЛЕНИЯ КЛЕТОК
Регуляция деления клеток: а) эндокринная;
б) паракринная;
в) аутокринная.
Эндокринная (=гормональная) регуляция пролиферации – за счет продукции желез внутренней секреции (ЖВС). Основные из них: гипофиз, надпочечники, щитовидная, паращитовидная, поджелудочная и половые железы.
Паракринная регуляция пролиферации – за счет биологически активных веществ, синтезируемых в соседних клетках. Эти биологически активные вещества называются митогенные стимуляторы или ростовые факторы.
Аутокринная регуляция пролиферации – клетка синтезирует ростовые факторы для самой себя, не нуждается в стимулах извне. Результат – автономное, нерегулируемое организмом размножение.
ПЕРЕНОС ПАРАКРИННОГО МИТОГЕННОГО СИГНАЛА
Митогенный сигнал – сигнал к вступлению в фазу удвоения ДНК (фазу S) и после этого к началу митоза.
Перенос паракринного митогенного сигнала – участвуют следующие структуры:
Митогенные стимуляторы (ростовые факторы).
Рецепторы клеточной мембраны.
RAS-белки и их связывание в единый активный мультибелковый комплекс.
MAP-киназы – специальные ферменты цитоплазмы, которые переносят митогенный сигнал к ядру клетки.
Факторы транскрипции – запускают вхождение клетки в S-фазу.
Митогенные стимуляторы (ростовые факторы) – образуются в соседних клетках. Это небольшие белки с относительно короткой полипептидной цепью (например: эпидермальный фактор роста состоит из 53-х аминокислот). Среди них различают семейства стимуляторов и ингибиторов пролиферации. Молекулы митогенных стимуляторов содержат остатки фосфорной кислоты и, следовательно, способны фосфорилировать молекулы веществ, вступающих с ними в реакцию.
Рецепторы клеточной мембраны – взаимодействуют с ростовыми факторами и в результате активируются. Активированные рецепторы передают сигнал через мембрану внутрь клетки. Пример: тирозинкиназные рецепторы (ТКР). Тирозинкиназные рецепторы (ТКР) состоят из цепочки молекул тирозина и имеют 3 (три) части. Каждая часть называется доменом.
Домены:
а) внеклеточный или надмембранный;
б) трансмембранный;
в) подмембранный.
Перенос митогенного сигнала начинается со связывания ростового фактора с первой молекулой тирозина надмембранного домена. Результат реакции: присоединение остатка фосфорной кислоты к первой молекуле тирозина в надмембранном домене (ее фосфорилирование). Этот остаток фосфорной кислоты первая молекула тирозина получила от молекулы ростового фактора. После этого остаток фосфорной кислоты передается по цепочке ко 2-ой молекуле тирозина, затем к 3-ей. Происходит последовательное автофосфорилирование всех 3-х доменов. Перенос митогенного сигнала через мембрану заканчивается, когда остаток фосфорной кислоты присоединится к последней молекуле тирозина в подмембранном домене. Начиная с этого момента, митогенный сигнал нужно передать через цитоплазму к ядру клетки.
RAS-белки и связывание их в единый активный мультибелковый комплекс. RAS-белки – это белки, входящие в состав подсемейства G-белков. Они находятся в подмембранном участке цитоплазмы. Эти белки связываются в единый мультибелковый комплекс. Образование этого комплекса – есть следующий этап передачи митогенного сигнала на подмембранном участке цитоплазмы. Стимул - фосфорилирование последней молекулы тирозина в подмембранном домене.
MAP-киназный каскад. В цитоплазме клеток есть 2 (два) фермента. Их название MAP-киназы.
Стимул для активации MAP-киназ - объединение в единый комплекс подмембранных RAS-белков.
Функции MAP-киназ: перенос митогенного сигнала через цитоплазму к ядру клетки. Митогенный сигнал – суть остаток фосфорной кислоты. MAP-киназы последовательно передают этот остаток фосфорной кислоты через молекулы серина и треонина цитоплазмы к ядру. Другими словами: MAP-киназы обеспечивают последовательное автофосфорилирование молекул серина и треонина в цитоплазме.
В результате – остаток фосфорной кислоты достигает ядра клетки. В ядре клетки остаток фосфорной кислоты активирует группу белков под общим названием «транскрипционные факторы АР-1».
Транскрипционные факторы АР-1. Местонахождение АР-1 – ядро клетки. Химическая природа АР-1 – белки, причем в их состав входят аминокислоты серин и треонин.
Способы активации АР-1. Существуют 2 (два) способа:
МАР-киназы доставляют остатки фосфорной кислоты в ядро → фосфорилирование (=присоединение остатка фосфорной кислоты) к серину и треонину АР-1-белков → активация белков АР-1.
МАР-киназы активируют гены, кодирующие синтез белков АР-1 → увеличивается образование белков АР-1.
Функция белков АР-1: активация генов, отвечающих за вхождение клетки в S-фазу.
В результате: гены, отвечающие за вхождение клетки в S-фазу, продуцируют свои белки. Эти белки нужны для синтеза вторых цепочек ДНК при удвоении.
ЖИЗНЕННЫЙ ЦИКЛ ЗДОРОВОЙ КЛЕТКИ
М (митоз) – событие, которым начинается и заканчивается клеточный цикл.
G1 – промежуток или период. В этот период вновь образованная клетка растет и дифференцируется.
S – фаза синтеза ДНК и удвоения нитей ДНК.
G2 – период подготовки к митозу. Идет удвоение клеточных структур.
М – следующий митоз.
В периодах интерфазы отмечается несколько важных моментов:
R – точка рестрикции. Находиться в периоде G1. В момент R решается вопрос о продолжении подготовки к следующему митозу или переходе в состояние относительного покоя G0. Если клетка переходит в состояние G0. Но клетка может вернуться из состояния относительного покоя и продолжить подготовку к очередному митозу.
G1 / S –момент вхождения в фазу S. Это граница между периодами G1 и S. В этот момент проверяется целость и неповрежденность ДНК, которая подлежит удвоению. Если в структуре ДНК обнаруживаются ошибки, то процесс приостанавливается и клетка не пропускается в фазу S. Дальнейшая судьба такой клетки: а) включение механизмов репарации (=восстановления) ДНК; б) индукция апоптоза. Механизм такой проверки называется «checkpoint».
G2 / M – момент вхождения в митоз. Это граница между периодом G2 и митозом. Здесь также действует механизм checkpoint. Функции: проверка правильности репликации ДНК и удвоения клеточных структур. При обнаружении ошибок поврежденная клетка в митоз не пропускается и уничтожается методом индукции апоптоза.
СХЕМА ДЕЙСТВИЯ МЕХАНИЗМА «CHECKPOINT»
Механизм «Chtckpoint» обнаруживает повреждение ДНК. У клеток с поврежденной ДНК: а) приостанавливается клеточный цикл;
б) клетка не пропускается в митоз;
в) клетка подвергается апоптозу, если репарация ДНК невозможна.
Механизм индукции апоптоза. В индукции апоптоза участвуют:
= специальные гены-супрессоры;
= их продукция – белки Rb и р53.
Последовательность событий.
Обнаружение повреждения в структуре ДНК.
Факт обнаружения ошибки – стимул для активации генов-супрессоров.
Гены-супрессоры продуцируют белки Rb и р53.
Белки Rb и р53 запускают апоптоз поврежденной клетки. Это – индукторы апоптоза.
Белок р53 индуцирует апоптоз в момент G1 / S.
Белок Rb индуцирует апоптоз в момент G2 / М
Биологическая роль генов-супрессоров. Гены-супрессоры не пропускают в митоз клетку с поврежденной ДНК. Дефект гена-супрессора ведет к размножению поврежденной клетки. Пролиферация поврежденной клетки – есть основа опухолевого роста.
Наследование генов-супрессоров. В каждой клетке есть по два аллеля любых генов. Значит, в каждой клетке есть 2 (два) гена-супрессора. Дефект одного гена-супрессора повышает риск пропуска в митоз поврежденной клетки. Дефект обоих генов-супрессоров всегда приводит к пропуску в митоз поврежденной клетки и опухолевому росту.
Пример: наследственная ретинобластома. Наследственная ретинобластома – опухоль сетчатой оболочки глаза. Диагностика – в раннем детском возрасте зрачок отсвечивает красным. Этиология – наследственный дефект гена-супрессора Rb → постоянный пропуск в митоз клеток с поврежденной ДНК.
РЕГУЛЯЦИЯ КЛЕТОЧНОГО ЦИКЛА
За регуляцию клеточного цикла отвечают 2 (две) группы веществ:
Cdk - циклинзависимые серин-треониновые протеинкиназы.
Циклины.
Для активной, рабочей регуляции клеточного цикла необходим комплекс «циклин + Cdk». Без связи в единый комплекс «циклин + Cdk», циклины и Cdk неактивны.
Существует 3 (три) основных класса циклинов и, следовательно, 3 (три) основных варианта комплекса «циклин + Cdk»:
G1 – циклины, для прохождения фазы G1 .
S – циклины, для прохождения S-фазы.
G2 – циклины, для прохождения фазы G2 и вхождения в митоз.
Циклины синтезируются в строго определенные моменты цикла и распадаются после выполнения своей функции. Например, циклины S синтезируются перед вступлением в фазу S и распадаются после прохождения этой фазы S.
Для нормальной регуляции клеточного цикла важно точное соблюдение времени синтеза и распада циклинов.
У трех основных вариантов комплекса «циклин + Cdk» есть подварианты. Принадлежность к тому, или другому подварианту зависит от разновидности Cdk (циклинзависимой протеинкиназы).
АПОПТОЗ. МЕХАНИЗМЫ АПОПТОЗА
Определение апоптоза. Апоптоз – феномен наследственно запрограммированной смерти клеток. Каждая клетка при своем рождении как бы запрограммирована на самоуничтожение. Условие ее жизни – блокирование этой суицидальной программы.
Апоптоз реализуется для клеток:
= старых, отживших свой срок;
= клеток с нарушениями дифференцировки;
= клеток с нарушениями генетического аппарата;
= клеток, пораженных вирусами.
Морфологические признаки апоптоза.
= сморщивание клетки;
= конденсация и фрагментация ядра;
= разрушение цитоскелета;
= буллезное выпячивание клеточной мембраны.
Особенность апоптоза – апоптоз не вызывает воспаления в окружающих тканях. Причина - сохранность мембраны и → изоляция повреждающих факторов цитоплазмы до полного завершения процесса (О2- , Н2О2 , лизосомальные ферменты). Эта особенность – важная позитивная черта апоптоза, в отличие от некроза. При некрозе мембрана повреждается (или разрывается) сразу же. Поэтому при некрозе содержимое цитоплазмы высвобождается (О2, Н2О2, лизосомальные ферменты). Возникает повреждение соседних клеток и воспалительный процесс. Важная черта апоптоза - удаление умирающих клеток происходит без развития воспаления.
Процесс апоптоза - может быть разделен на 2 (две) фазы:
Формирование и проведение апоптических сигналов – фаза принятия решения.
Демонтаж клеточных структур – эффекторная фаза.
1-я фаза – принятия решения (=формирование и принятие апоптических сигналов). Это фаза принятия стимулов для апоптоза. В зависимости от характера стимулов, может быть 2 (два) типа сигнальных путей:
повреждение ДНК в результате радиации, действия токсических агентов, глюкокортикоидов и т.д.
активация рецепторов «региона клеточной смерти». Рецепторы «региона клеточной смерти» - это группа рецепторов на мембранах любых клеток, которые воспринимают проапоптические стимулы. Если количество и активность таких рецепторов увеличивается, то увеличивается количество апоптически гибнущих клеток. К рецепторам «региона клеточной смерти» относятся: а) TNF-R (связывается с фактором некроза опухолей и активирует апоптоз); б) Fas-R (к ); в)CD45-R (связывается с антителами и активирует апоптоз).
В зависимости от типа сигнала, существует 2 (два) основных способа апоптоза: а) в результате повреждения ДНК;
б) в результате самостоятельной активации рецепторов «региона клеточной смерти» без повреждения ДНК.
2-я фаза – эффекторная (=демонтаж клеточных структур. Основные фигуранты эффекторной фазы:
= цистеиновые протеазы (каспазы);
= эндонуклеазы;
= сериновые и лизосомальные протеазы;
= протеазы, активированные Ca++ (кальпейн)
Но! Среди них основные эффекторы демонтажа клеточных структур – каспазы.
Классификация каспаз - 3 (три) группы:
= эффекторные каспазы - каспазы 3, 6, 7.
= индукторы активации эффекторных каспаз – каспазы 2, 8, 9, 10.
= активаторы цитокинов – каспазы 1, 4, 5, 13.
= Эффекторные каспазы – каспазы 3, 6, 7. Это непосредственные исполнители апоптоза. Эти каспазы находятся в клетке в неактивном состоянии. Активированные эффекторные каспазы начинают цепь протеолитических событий, целью которых является «демонтаж» клетки. Их активируют индукторы активации эффекторных каспаз.
= Индукторы активации эффекторных каспаз – каспазы 2, 8, 9, 10. Основные индукторы – каспазы 8 и 9. Они активируют эффекторные каспазы. Механизм – расщепление аспарагиновых оснований с последующей димеризацией активных субъединиц. Эти каспазы при обычном состоянии в клетках неактивны, существуют в форме прокаспаз.
Активация тех или иных индукторов зависит от типа сигнального пути:
При повреждении ДНК задействован сигнальный путь № 1, активируется каспаза № 9.
При активации рецепторов клеточной смерти задействован сигнальный путь № 2, активируется каспаза № 8.
Сигнальный путь № 1 (связан с повреждением ДНК)
Повреждение ДНК
Активация гена р53 и продукция соответствующего белка
Активация проапоптических генов семейства BCL-2 (BAX и BID)
Образование белков этих генов
Активация каспазы 9
Активация каспазы 3
Активация других каспаз и протеаз
Апоптоз
Сигнальный путь № 2 (связан с активацией «региона клеточной смерти»)
Лиганд + рецепторы «региона клеточной смерти»
Активация каспазы № 8
Независимая активация каспазы № 3
Активация других каспаз и протеаз
Апоптоз
Регуляция апоптоза. Исследования последних лет привели к созданию модели апоптоза. По этой модели каждая клетка при своем рождении запрограммирована на самоуничтожение. Следовательно, условием ее жизни является блокирование этой суицидальной программы. Основная задача регуляции апоптоза – держать эффекторные каспазы в неактивном состоянии, но быстро переводить их в активную форму в ответ на минимальное действие соответствующих индукторов.
Отсюда, понятие ингибиторов и активаторов апоптоза.
Ингибиторы апоптоза (=антиапоптические факторы). К наиболее серьезным ингибиторам апоптоза относятся ростовые факторы. Другие: нейтральные аминокислоты, цинк, эстрогены, андрогены, некоторые белки.
Пример: Белки семейства IAP – подавляют активность каспаз 3 и 9. Запомнить: один из этих белков (Survin) обнаружен в опухолевых клетках. С ним связывают резистентность опухолевых клеток к химиотерапии
Активаторы апоптоза (=проапоптические факторы). Это проапоптические гены и их продукция: а) гены семейства BCL-2 (BAX и BID); б) гены Rb и P53 (запускают апоптоз, если клетка задержана механизмом checkpoint.
Резюме. Патогенез многих заболеваний, в том числе и опухолевых, связан со снижением способности клеток подвергаться апоптозу. Отсюда накопление поврежденных клеток и формирование опухоли.
ПРИНЦИПЫ ПРФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ОПУХОЛЕЙ
Профилактика опухолей
Раннее выявление и лечение предраковых заболеваний – массовые профилактические осмотры населения, особенно лиц с повышенным риском. Это работники химической промышленности, шахтеры, рентгенологи, работники АЭС.
Раннее выявление и лечение дисгормональных состояний – исходя из значимости эндокринных нарушений в канцерогенезе.
Борьба за чистоту окружающей среды.
Борьба с вредными привычками и обычаями.
Принципы лечения опухолей
Оперативное вмешательство – хирургическое удаление опухоли в пределах здоровых тканей.
Химиотерапия – а) цитостатические препараты; б) противоопухолевые антибиотики.
Облучение – применение ионизирующей радиации.