реферат на тему:

ГЕРПЕС И ЕГО ЛЕЧЕНИЕ.

Терапия герпетической инфекции с проявлениями в полости рта

Стратегия лечения ОГС и ХРГС

Лечение герпетического стоматита, как и любого другого инфекционного заболевания, должно иметь этиотропное, патогенетическое и симптоматическое направления (табл. 4, 5).

Поскольку речь идет о системной инфекции с проявлениями в полости рта, при лечении герпетического стоматита используют как общие, так и местные (для полости рта) средства и методы лечения.

Таблица 4

Стратегия лечения острого герпетического стоматита

Стадия стоматита	Направленность лечения	Объект воздействия	Группа препаратов и/или методов	Применение препаратов и методов
				местное	системное
Стадия разгара	Этиотропное	ВПГ-1, ВПГ-2	Противовирусные	+	+
	Патогенетическое	Иммунодефицит	Иммунотропные	+	+
		Обезвоживание	Обильное питье, в/в регидратация		+
		Интоксикация	Обильное питье, в/в дезинтоксикация		+
		Лихорадка	Жаропонижающие		+
		Воспаление СОПР (альтерация, экссудация)	Противовоспалительные	+
	Симптоматическое	Болезненность при приеме пищи	Рациональная диета, анестетики	+	+
		Кровоточивость десны	Дубящие антисептики, гемостатики	+ +
	Патогенетическое	Воспаление СОПР (пролиферация)	Эпителизирующие средства	+
Стадия угасания	Симптоматическое	Болезненность при приеме пищи	Рациональная диета, анестетики	+	+
		Кровоточивость десны	Дубящие антисептики, гемостатики	+ +

Общее лечение должно обеспечить:

прекращение размножения ВПГ в тканях и средах организма (полное освобождение организма от вируса в настоящее время не представляется возможным);

ослабление интоксикации и ее симптомов;

нормализацию обменных процессов.

При среднетяжелом и, особенно, тяжелом течении болезни общее лечение необходимо проводить вместе с врачом-педиатром.

Местное лечение преследует следующие цели:

устранить или ослабить болезненные симптомы в полости рта;

предупредить повторные высыпания элементов поражения;

оказать воздействие на патогенную ассоциативную микрофлору;

ускорить эпителизацию элементов поражения.

Выбор конкретных препаратов и их дозировка определяется степенью тяжести стоматита, стадией его развития, вероятностью генерализации инфекции.

Таблица 5

Стратегии лечения хронического рецидивирующего стоматита

Стадия стоматита	Направленность лечения	Объект воздействия	Группа препаратов и/или методов	Применение препаратов и методов
				в стратегии профилактического лечения	в стратегии эпизодического лечения
	Этиотропное	ВПГ-1, ВПГ-2	Противовирусные	+
Межрецидивный период	Патогенетическое	Иммунодефицит	Иммунотропные		+
		Местная травма	Санация полости рта, устранение вредных оральных привычек, фотозащитная губная помада		+
Продромальный период рецидива	Продромальный период рецидива	ВПГ-1, ВПГ-2	Противовирусные	+	+
Стадия разгара рецидива	См. в соответствующих строках таблицы «Лечение ОГС»
Стадия разгара рецидива	См. в соответствующих строках таблицы «Лечение ОГС»

Основные группы препаратов и методы лечения ОГС и ХРГС

Противовирусные препараты

Как и всякое противоинфекционное лечение, антивирусная терапия имеет целью приостановить или ликвидировать активность вируса с минимальными негативными последствиями для функций организма хозяина. Современные антивирусные препараты, предназначенные для системного применения, могут вмешиваться в репродуктивный цикл вируса на разных его стадиях (на стадии адгезии к клеточной мембране, на стадии проникновения в клетку, в ходе транскрипции и трансляции вирусных белков, в процессе накопления вирусных частиц), но не влияют на состояние покоящегося, латентного вируса.

Разрабатываются препараты, способные помешать прикреплению вирусов к эпителиоцитам: такие свойства проявляют бактерицидные средства, а также гепарин и препараты, содержащие полисульфитные группы. Перенос вируса по нервным тканям к месту латенции и обратно, к месту рецидивирующих повреждений СОПР, может быть блокирован препаратами на основе капсаицина (вещества, присутствующего в перечной мяте), обратимо блокирующего внутриневральный транспорт.

Принцип действия клинически эффективных антивирусных препаратов заключается в прекращении синтеза ДНК-вируса. Молекулярными

мишенями противовирусных препаратов являются специфические, связанные с вирусом (вирусные или вирусиндуцированные) ферменты, участвующие в синтезе вирусной ДНК.

Так, в клетках, инфицированных ВПГ, появляются вирусиндуцированные ферменты тимидинкиназа, ДНК-полимераза, дезоксирибонуклеаза,урацил-ДНК-гликозилаза, дезоксиуридинтрифосфатаза, рибонуклеотидредуктаза.

Эти ферменты по биохимическим и иммунологическим свойствам, а также по особенностям отношения к субстратам отличаются от соответствующих клеточных ферментов. Современные антивирусные препараты работают по схемам, представленным ниже.

Для реализации первой схемы нужны соединения, которые избирательно ингибируют только вирусиндуцированный фермент, участвующий в репродукции ВПГ, но не соответствующий ферменту клетки-хозяина (см. Цидофовир, Фоскарнет).

Препараты второй группы изначально не являются активными, но, проникая в ВПГ-инфицированную клетку, обрабатываются (активируются и/или метаболизируются) вирусными ферментами и приобретают способность вмешиваться в синтез вирусной ДНК. Поскольку противовирусные препараты, в идеале, являются субстратом только для вирусных и вирусиндуцированных, но не для аналогичных клеточных ферментов, то препараты являются селективными, т. е. проявляют избирательное вирусстатическое действие и не оказывают никакого влияния на функции клетки.

На практике селективность препарата во многом определяется различием уровней сродства лекарственного соединения к вирусным и к клеточным ферментам. Для современных противогерпетических препаратов, относящихся ко второй группе (см. Ацикловир, Валацикловир, Пенцикловир, Фамцикловир), ферментными мишенями являются тимидинкиназа ВПГ-1, ВПГ-2, ВПГ-3 и ДНК-полимераза всех герпесвирусов. Поэтому мишенями этих препаратов оказываются только те штаммы вирусов, которые используют в своем репродуктивном цикле названные ферменты (например, штаммы ВПГ, дефектные по тимидинкиназе, оказываются устойчивыми к препаратам второй группы). Как следует из механизма действия, препараты не оказывают вируцидного действия. Понятно, что описанные препараты не могут повлиять на вирусы, находящиеся в латентном состоянии, и не могут предотвратить начало их активации, т. е. предотвратить рецидив инфекции.

Ацикловир — синтетический ациклический аналог 2-дезоксигуанозида (пролекарство). Для превращения в активную форму он должен быть захвачен клеткой, инфицированной вирусом простого герпеса или вирусом ветряной оспы. В клетке ацикловир воспринимается вирусоспецифической тимидинкиназой как нечто, очень похожее на нормальный клеточный нуклеозид — сырье, необходимое для синтеза вирусной ДНК, поэтому тимидинкиназа фосфорилирует его и превращает в ацикловир-монофосфат. Затем, уже с помощью клеточных ферментов, препарат превращается в ацикловир-трифосфат. Ацикловир-трифосфат ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и, конкурируя с нормальным компонентом вирусной ДНК 2-дезоксигуанозин-трифосфатом, встраивается вместо него в растущую цепь ДНК. Так как при этом блокируется 3΄-гидроксильная группа, необходимая для присоединения следующего нуклеотида, то ацикловир-трифосфат становится терминатором цепи ДНК ВПГ.

Ацикловир выпускается в 3-х основных лекарственных формах: крем для местного применения, таблетки и суспензия для парентерального введения. Применение кремов и мазей эффективно примерно в 50 % случаев. Наиболее эффективно применение ацикловира внутрь (около 95 % успеха в общей популяции и 80 % — для иммунодепресивных больных), поэтому препарат чаще всего назначается в таблетках. Базовым режимом считается назначение 5 мг/кг массы тела каждые 8 ч; при иммуносупрессии и/или генерализации инфекционного процесса доза увеличивается в 2–4 раза. Курс обычно продолжают в течение 5–7 дней.

Наиболее успешным является назначение ацикловира в самые ранние сроки развития первичной инфекции или рецидива: таким образом можно добиться абортивного течения эпизода (схема 3).

Побочные явления (обратимое нарушение функции почек, нарушения деятельности ЦНС) могут возникнуть у 1–5 % пациентов, получающих высокие дозы препарата внутривенно.

Эффективность лечения герпетической инфекции ацикловиром в некоторых случаях может быть снижена по нескольким причинам: а) из-за патологии ЖКТ и нарушения всасывания ацикловира (в таких случаях рекомендуют внутривенное введение препарата); б) из-за дефектности данного штамма вируса герпеса по тимидинкиназе (рекомендуют препараты, ориентированные на другие вирусные ферменты — например, фоскарнет).

Схема 3. Выделение ВПГ у детей с ОГС при лечении ацикловиром или плацебо

Валацикловир — это L-валиновый эфир ацикловира. Он быстро превращается в ацикловир после приема внутрь и далее работает по вышеописанной схеме. Биодоступность и стабильность валацикловира значительно выше, чем ацикловира, что позволяет принимать валацикловир реже. Это очень важно, особенно при проведении супрессивной терапии хронической инфекции, в ходе которой значительно сокращается частота периодов выделения герпеса и клинически манифестных рецидивов. Имеются сведения о том, что при профилактическом применении препарата, начатом до заражения вирусом, возможно предотвращение колонизации нервных ганглиев герпесвирусом и, следовательно, предотвращение установления латентной инфекции.

Валацикловир впускается только в капсулах для приема внутрь. Побочными эффектами могут быть головная боль и тошнота.

Пенцикловир — ацикличный аналог гуанина, химически близкий ацикловиру, однако, сродство препарата к вирусной ДНК-полимеразе на два порядка выше, чем у ацикловира, что делает препарат в ряде случаев более эффективным (например, в некоторых случаях резистентности ВПГ к ацикловиру). Даже при относительно позднем начале лечения пенцикловир, в отличие от ацикловира, успешно справляется с генерализованной ВПГ-инфекцией. Спектр противовирусной активности пенцикловира тот же, что и у ацикловира, токсичность выражена меньше.

Пенцикловир выпускается в виде крема для местного лечения при хронической герпетической инфекции и в виде препарата для внутривенного введения при лечении герпетической инфекции иммунодефицитных больных.

Фамцикловир — пролекарственная форма пенцикловира. Препарат легко всасывается и превращается в пенцикловир в кишечнике и в печени. Фамцикловир выпускается в таблетках, предназначен только для орального применения. Спектр активности и механизм действия аналогичен таковым пенцикловира и, соответственно, ацикловира. Благодаря высокой биодоступности фамцикловир эффективен при невысоких дозах и двукратном применении в течение суток, что позволяет применять его для супрессивной терапии хронической инфекции и значительно снижать частоту клинических рецидивов. Сообщают о возможности предотвращения установления латентной герпетической инфекции при профилактическом назначении фамцикловира.

Цидофовир является ацикличным фосфатным производным нуклеозидов. Препарат не нуждается в вирусных ферментах, так как фосфорилируется клеточными ферментами. Активный метаболит цидофовира селективно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу, прекращая синтез ДНК вируса. Цидофовир активен в отношении большинства герпесвирусов (ВПГ-1, ВПГ-2, ВПГ-3, а также вирусов Эпштейн–Барра, цитомегаловируса), аденовирусов и папилломавирусов.

Длительный период полувыведения активного метаболита цидофовира позволяет применять препарат 1 раз в неделю и только внутривенно (так как цидофовир имеет низкую биодоступность). Его большой недостаток — это высокая нефротоксичность. К другим побочным эффектам, возникающим при применении цидофовира, можно отнести цитопению, падение внутриглазного давления и метаболический ацидоз. Поэтому для лечения герпетической инфекции цидофовир применяется только в случаях устойчивости герпеса к ацикловиру и его аналогам, и чаще используется для борьбы с цитомегаловирусом.

Фоскарнет — неорганический пирофосфат, ингибирует вирусную ДНК-полимеразу всех герпесвирусов (а также вирусов гриппа А и В, вируса гепатита В и ВИЧ) без предварительной активации. Препарат высоко токсичен, что ограничивает его применение в лечении герпетической инфекции только случаями резистентности герпеса к ацикловиру и его аналогам.

Другие препараты, указанные в таблице 6, имеют меньшую клиническую эффективность, поэтому их применение возможно при недоступности современных антивирусных средств.

Таблица 6

Антивирусные препараты

Название препарата	Молекулярные механизмы действия	Назначения	Недостатки
Ацикловир (зовиракс, виролекс, медовир, герпевир)	Фосфорилируется вирусной тимидинкиназой, а затем клеточными ферментами до трифосфата. Вместо циклического гуанозинтрифосфата становится субстратом вирусной ДНК-полимера-зы, встраивается в синтезируемую вирусную ДНК и блокирует продолжение ее синтеза	Местно, 3–5 аппликаций в день. В таблетках или в/в по 5–15 мг/кг массы тела каждые 8 ч в течение	Тошнота, рвота, галлюцинации, почечная недостаточность. Относительно невысокая биодоступность
Валацикловир (валтрекс)	Легко абсорбируется в ЖКТ, затем превращается в ацикловир и работает соответственно (см. выше)	В таблетках (10 мг/кг 2–3 раза в день в течение 5 дней)	Тошнота, рвота, почечная недостаточность. Устойчивость некоторых штаммов ВПГ
Пенцикловир	См. ацикловир	Местно (аппликации крема 1 %-ного каждые 2 ч в/в 5 мг/кг два раза в сутки)	Тошнота, рвота
Фамцикловир (фамвир)	Быстро и полно всасывается, в кишечнике и в печени превращается в пенцикловир (далее см. ацикловир)	Внутрь (в таблетках по 2 мг/кг 2 раза в сутки)	Тошнота, рвота
Цидофовир	Метаболизируется клеточными ферментами, блокирует вирусную ДНК-полимеразу	Внутривенно (5 мг/кг 1 раз в неделю)	Высокая нефротоксичность, цитопения, падение внутриглазного давления, метаболический ацидоз
Фоскарнет	Ингибирует вирусную ДНК-полимеразу без предварительной активации	Внутривенно (5 мг/кг 2–3 раза в день)	Высокая нефротоксичность; лихорадка, цитопения, метаболический ацидоз
Идоксуридин (ИДУ, герпедин, герплекс, стоксил Офтан-ИДУ)	Фосфорилируется вирусной тимидинкиназой, а затем клеточными ферментами до ИДУ-три-фосфата. Вместо тимидин-дифосфата становится субстратом вирусной ДНК-полимеразы, встраивается в синтезируемую вирусную ДНК, что приводит к формированию неполноценного вириона	Местно (инстилляции 0,1 %-ного раствора, аппликации 0,5% мази)	Высокая токсичность при длительном применении, низкая стабильность растворов, быстрое развитие устойчивости ВПГ
Название препарата	Молекулярные механизмы действия	Назначения	Недостатки
Аra С (цитозин-арабино-зид, цитарабин)	Фосфорилируется вирусиндуцированной дезоксицитидинкиназой, а затем клеточными ферментами до трифосфат-AraC. Ингибирует вирусную РНК-зависимую ДНК-полимеразу — нарушает сборку вирусной ДНК и полноценных вирионов	Внутривенно (1–4 мг/кг в течение 5–6 дней)	Токсичен (угнетает лейко- и тромбопоэз)
Видарабин (Аra А, аденинарабинозид)	Претерпевает последовательную обработку клеточными, вирусиндуцированными (дезокситимидинкиназой) и снова клеточными ферментами; блокирует вирусную ДНК-полимеразу	Местно (3 %-ная мазь — 5 аппликаций в течение суток)	В высоких концентрациях блокирует клеточную ДНК-поли-меразу, токсичен, вызывает цитопению, судороги, галлюцинации; не эффективен при глубоких поражениях
Алпизарин	Механизм не изучен	Местно (2 %-ная и 5 %-ная мазь, таблетки 0,1 3–4 раза в день в течение 10–20 дней)	Невысокая клиническая эффективность
Бонафтон	Подавляет синтез белков капсида ВПГ	Местно (0,5 %-ная и 1 %-ная мазь, таблетки 0,1 3–4 раза в день в течение 10–20 дней)	Вызывает жжение, имеет невысокую клиническую эффективность, не проникает через гематоэнцефалический барьер
Оксолин	Вируцидная активность при местном применении	0,25–3 %-ная мазь	Вызывает жжение
Риодоксол	Механизм действия не известен	0,25–0,5 %-ная мазь	–
Теброфен	Вируцидная активность при местном применении	0,25–1–2-5 %-ная мазь	–
Хелепин	Вируцидная активность при местном применении	1–5 %-ная мазь	–

Иммунотерапия герпетической инфекции

В связи с тем, что течение острой и хронической герпетической инфекции тесно связано с иммунным статусом, одним из важных направлений патогенетической терапии является иммунокоррекция: а) стимуляция иммунитета; б) коррекция дисбаланса разных звеньев иммунологической реактивности;
в) компенсация нарушений иммунного статуса. Для успешного проведения иммунокоррекции необходимо знать исходную глубину и спектр повреждения иммунной системы, а затем контролировать изменение иммунного статуса в процессе лечения.

При лечении герпетической инфекции у детей применяют ограниченное число иммунотропных средств:

из группы средств, замещающих дефицитные факторы иммунитета, — интерфероны, иммуноглобулины, лизоцим;

из группы средств, стимулирующих выработку и активность интерферонов, — интерфероногены;

из группы иммуномодуляторов, стимулирующих выработку других иммунных клеток и факторов, — иммуностимуляторы, адаптогены;

из группы иммуномодуляторов, изменяющих соотношение активности различных звеньев иммунитета, — иммунокорректоры.

Одним из популярных средств заместительной терапии являются интерфероны. Их высокая эффективность связана как с прямым противовирусном действием, так и с ярко выраженной способностью стимулировать иммунный ответ (см. ранее). В детской практике рекомендовано применение интерферона-β (табл. 7); применение натуральных и синтетических препаратов интерферонов-α ограничено значительной частотой и тяжестью побочных эффектов. Препараты интерферонов не должны применяться более 2-х недель во избежание угнетения синтеза собственных интерферонов. Отменяют препараты постепенно, со снижением частоты приема.

Иммуноглобулины — препараты, содержащие широкий спектр антител, нейтрализующих вирусы и посредничающих в фагоцитозе зараженных вирусами клеток. Препараты оказывают заместительный эффект на фоне дефицита гуморальной защиты, а также антитоксическое и иммуномодулирующее действие. Эти препараты применяются при тяжелых формах инфекции у новорожденных и при других иммунодефицитах у детей.

Интерфероногены индуцируют повышение выработки интерферонов и, наряду с этим, повышают активность других факторов противовирусного иммунитета. Интерфероногены, содержащие липополисахариды бактериальной стенки (пирогенал и продигиозан), практически не применяются в детской практике из-за серьезных побочных эффектов.

Таблица 7

Средства, оказывающие влияние на иммунный ответ при герпетической инфекции

Группа	Средство	Способ применения	Курс лечения	Побочные эффекты
Замести- тельная терапия	Интерферон-β (ребиф, ребиф 22)	Внутримышечно	2 млн МЕ/сутки в течение 10 дней	Дисфункция щитовидной железы, цитопения
	Интерферон-α (природные: иммуногло-булин человеческий нормальный, лейкинферонинтерлок; синтетические: виферон, реаферон, интрон-А, реферон, берофор, эгиферон, ферон, капферон)	Для закапывания в нос, для инъекций (п/к, в/м/, в/в/); в ректальных свечах	В детской практике применение ограниченно	Дисфункция печени, цитопения, лихорадка, гипо- и гипертония
	Иммуноглобулин человеческий нормальный (биавен, веноглобулин, вигам, γ-гло-булин, хуман, октагам, интраглобин, пентаглобин, сандоглобулин, ФСМЕ, иммунинжект, хумаглобин, эндобулин, сандоглобулин)	Внутривенно	0,4–1,1 г/кг ежедневно в течение 1–4 дней	При быстром введении — тошнота, головная боль, озноб, миалгия
Иммуномодуляция	Мегасин	Местно	Ежедневно 2–3 аппликации в течение 4–5 суток	Индивидуальная непереносимость
	Циклоферон	Местно и внутрь	Аппликации 5 %-ного линимента в течение 10–15 дней; прием в таблетках или инъекции, 6–10 мг/кг в день по схеме: в 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26, 29 дни	–
	Ликопид	Внутрь	Детям младше 1 года — по Ѕ таблетки (0,5 мг) 2 раза в сутки; старшим — по 1 таблетке 3 раза в день в течение в течение 10 дней	Индивидуальная непереносимость
Иммуномо-дуляция	Имудон	Местно	По 8 таблеток ежедневно в течение 10 дней, 2–3 курса в год	–
	Имудон	Местно	По 8 таблеток ежедневно в течение 10 дней, 2–3 курса в год	–
	Иммунал	Местно	Для детей от 1 года до 6 лет — по 5–10 капель 3 раза в день; для старших — 10–15 3 раза в день; в течение 1–8 недель
Группа	Средство	Способ применения	Курс лечения	Побочные эффекты
Иммуномо-дуляция	Натрия дезоксирибонуклеат (деринат, дезоксинат)	Местно, капли в нос	Полоскания полости рта 4–6 раз в сутки или закапывание по 3–5 капель в нос каждый час	–
	Лейкоген	Внутрь	От 6 мес. до 1 года — 0,01; от 6 мес. до 1 года — 0,02; до 7 лет — 0,04; после 7 лет —0,06 г в сутки
	Метилурацил	Местно, внутрь	Аппликации мази; порошок смешивают с едой детям до 1 года — 0,05; 1–3 лет — 0,08; 3–8 лет — 0,1–0,2 г в сутки (курс лечения 3–4 недели)	Жжение
	Пентоксил	Внутрь	Детям до 1 года — по 0,015; 1–3 лет — 0,025; 3–8 лет — 0,05 г трижды в день после еды (курс лечения 2–3 недели)	Диспепсия
	Натрия нуклеинат	Внутрь	Детям до 1 года — по 0,005; 2–5 лет — 0,015–0,05; 6–12 лет — 0,05–0,1 трижды в сутки (курс лечения 10 дней)
	Тимоген	В/м, п/к, капли в нос	Детям от 1 до 3-х лет — по 30 мг; 4–7 лет — 40 мг; 7–14 — 80 мг сутки в течение 5 дней, затем 1 инъекция через 5 дней — на курс 10 инъекций (курс повторить через месяц)	Иммуносупрессия

Одним из современных интерфероногенов, эффективных и относительно безопасных, является полудан (синтетический сополимер полиденлполиуридиновой кислоты). Его действие распространяется на иммунную систему в целом, но доступные лекарственные формы адаптированы к офтальмологической практике, что ограничивает его применение в стоматологии.

Другой интерфероноген — мегасин (продукт хлопчатника, производное госсипола) — выпускается в виде 3 %-ной мази, рекомендован для местного лечения острой и хронической герпетической инфекции слизистых оболочек и кожи.

Циклоферон применяют в различных лекарственных формах (в таблетках, в инъекциях и в линименте, апробированном при лечении генитального герпеса) при герпетической и цитомегаловирусной инфекции, достигая нормализации выработки интерферонов-α, -β, -γ без побочных явлений.

Иммуностимуляторы — природные и синтетические препараты, способные не только повышать уровень синтеза интерферонов, но и значительно повышать активность фагоцитоза, а также стимулировать функцию Т- и В-сис-тем лимфоцитов. Одним из таких препаратов является ликопид, содержащий основной структурный компонент бактериальной стенки глюкозаминилмкрамилдипептид, рекомендованный для лечения герпетической инфекции любой локализации, в том числе и в детском возрасте.

Для местного применения при лечении герпетического стоматита у детей рекомендованы таблетки для рассасывания имудон — смесь лизатов Lactobacillus, Streptococcus, Staphilococcus, Candida, Fusiformis.

Оральные капли иммунал, содержащие сок эхинацеи пурпурной, рекомендованы для лечения инфекционных заболеваний у детей старше одного года.

Натрия дезоксирибонуклеат при местном применении (при полоскании полости рта или закапывании в нос) обеспечивает нормализацию гемопоэза, нормализацию количества и функции лейкоцитов и лимфоцитов. Применение препарата обеспечивает иммуномодулирующий, противовирусный, противовоспалительный и репаративный эффекты без заметных нежелательных последствий, поэтому он рекомендован для лечения вирусных инфекций и нарушениях целостности СОПР.

Стимуляторы лейкопоэза — метилурацил, пентоксил, лейкоген, натрия нуклеинат — применяются для интенсификации выброса из костного мозга клеток-предшественников Т-лимфоцитов. Применение этих препаратов рекомендовано за несколько недель до применения иммунокорректоров.

Иммунокорректоры хорошо зарекомендовали себя при лечении хронической герпетической инфекции, но многие из этих препаратов, к сожалению, имеют ограниченное применение в детской практике (тилорон, левамизол). Вне острого периода инфекционного заболевания после предварительного курса иммуностимуляторов под контролем иммунного статуса детям назначают тимоген — препарат вилочковой железы, имитирующий эффекты тимопоэтинов, обеспечивающих в норме пролиферацию и дифференциацию предшественников в зрелые Т-клетки, а также усиливающих неспецифическую резистентность организма. Следует иметь в виду, что назначение препаратов тимуса могут вызвать иммуносупрессию.

Один из известных способов иммунотерапии хронической герпетической инфекции — вакцинация (в детском возрасте не применяется).

Применение лазера в лечении герпетической инфекции
с проявлениями в полости рта у детей

Лазеротерапия является одним из методов физиотерапии, а именно — светолечения, поэтому в историческом смысле является развитием идеи гелиотерапии.

Лазер — техническое устройство, испускающее свет. Генерация излучения в лазере происходит следующие этапы:

активное вещество лазера (твердые тела, газы, жидкости, полупроводники) подвергается энергетической оптической, электрической или химической «накачке»;

квантовые системы активного вещества приходят в возбуждение;

квантовые системы возвращаются на исходный энергетический уровень с излучением фотона света;

фотон попадает в резонансную систему зеркал, которые обеспечивают многократный пробег через активное вещество, т. е. многократное возбуждение квантовой системы;

генерированный свет выходит из источника через его единственную незеркальную грань.

Поскольку в процессе генерации света повторяется однотипный переход между одними и теми же энергетическими уровнями, все фотоны, излучаемые данным активным веществом в данном режиме, имеют одинаковые характеристики. Узкий диапазон длин волн (монохромность) обеспечивает тот или иной цвет излучения лазера что, в свою очередь, предопределяет характер взаимодействия света с конкретной тканью, т. е. степень его отражения или поглощения. Одинаковая направленность, поляризованность и фазовая согласованность фотонов лазерного света (когерентность) обуславливает минимальное расхождение пучка света и поэтому дает возможность сконцентрировать луч, уменьшить его диаметр (вплоть до размеров фотона!) и, таким образом, многократно повысить его энергетическую плотность (мощность) луча.

Фотобиологические эффекты лазерного излучения имеют дозозависимый характер, т. е. определяются тем, сколько энергии будет передано тканям. Поэтому процедура каждого лазерного воздействия описывается несколькими параметрами:

длиной волны излучения;

его интенсивностью (мощностью);

площадью воздействия;

временем воздействия.

В стоматологии применяют несколько энергетических уровней лазерного излучения:

невозмущающее воздействие, при котором ткани, рассеивая, отражая и поглощая свет, сохраняют свои свойства; используют для диагностики свойств ткани (лазерная рефрактометрия для определения уровня кариесрезистентности эмали);

фотофизическое и фотохимическое воздействие, возбуждающее атомы и молекулы и вызывающее в них химические и физические реакции; используют для диагностики (например, диагностика скрытого кариеса), акупунктуры, терапии (лечение поражений кожи и СОПР при ОГС и ХРГС);

фотодеструктивное (тепловое, гидродинамическое, фотохимическое) действие; используют в хирургии для препарирования твердых тканей зуба, в эндодонтии и т. д.

Для лечения ОГС и ХРГС применяют красное (с длиной волны около
633 нм) лазерное излучение низкой интенсивности (НИЛИ), мощность которого не превышает 100 милливатт/см2 (чаще используют «среднее» излучение в диапазоне НИЛИ — от 4 до 30 мВт/см2), что сопоставимо с интенсивностью излучения Солнца на поверхности Земли в ясный день.

Терапевтические эффекты НИЛИ, объединяемые термином «биостимуляция», объясняют многообразными и не вполне изученными фотофизическими и фотохимическими изменениями, отражающими многоступенчатое преобразование энергии лазера в клинический результат.

Первой фазой является поглощение энергии лазера атомами-фотоак-цепторами тканей, обуславливающее развитие внутреннего фотоэффекта на атомно-молекулярном уровне.

Возбужденные электроны переходят на более высокий энергетический уровень, и это в свою очередь приводит:

к увеличению электропроводности тканей, обладающими свойствами полупроводников и диэлектриков;

перераспределению собственных зарядов и электромагнитных полей тканей, что рассматривают как прямую «энергетическую подкачку» облучаемых тканей фотонами излучения ГНЛ;

увеличению реакционных способностей атомов;

разрыву слабых меж- и внутримолекулярных связей (изомеризации молекул, их диссоциации, ионизации, изменению рН среды);

к повышению температуры тканей на 0,1–10,0°С, что приводит к изменению проницаемости термолабильных каналов мембран.

Наиболее важными специфическими акцепторами красного света являются производные порфирина (гемоглобин) и ферменты, в том числе каталаза, — важнейший и универсальный участник процессов энергообразования. Неспецифическим акцептором света является вода: при поглощении красного света изменяется структурная организация водного слоя мембран (изменяется их проницаемость) и тканевой жидкости — среды, формирующей структурную организацию молекул и таким образом влияющей на активность биохимических процессов.

Под действием НИЛИ активируются биохимические реакции:

повышается активность НАДН– и НАД+, глутаматдегидрогеназы и аспрататаминотрасферазы (ферментов, функционирующих «на стыке» обменов белков и углеводов), ферментов цикла трикарбоновых кислот;

растет скорость окислительно-восстановительных реакций;

в митохондриях становится более эффективной (со снижением потребления кислорода) выработка универсального источника энергии — АТФ;

в клеточных ядрах увеличивается содержание РНК и ДНК, растет число рибосом (при этом отмечен антимутагенный эффект НИЛИ!), следовательно, активизируется синтез белка;

увеличивается энергетическая и транспортная активность мембран.

На тканевом уровне воздействие НИЛИ проявляется как:

противовоспалительное (укорочение фаз воспаления, в первую очередь, экссудации);

анальгезирующее (эффекты прямого воздействия НИЛИ на нервные окончания и уменьшения отека тканей);

трофическое (следствие повышения насыщенности крови кислородом, увеличения количества новых микрососудистых коллатералей, повышение скорости кровотока, активации транспортных веществ через сосудистую стенку);

репаративное (результат повышения темпов пролиферации клеток, регенерации тканей);

иммунотропное (результат повышения активности синтеза белков).

На уровне организма отмечают общие саногенные эффекты — повышение общей резистентности организма, что проявляется, в частности, в снижении частоты рецидивов герпетической инфекции после фотолечения ОГС (облучения в зонах нервных ганглиев) и ХРГС.

Системные эффекты НИЛИ объясняют как следствие:

переизлучения и резонанса первичного фотоэффекта клетками и жидкими средами;

рефлекторных реакций;

реализации комплекса адаптационных и компенсаторных реакций на первичные локальные фотоэффекты.

Показаниями к применению НИЛИ при ОГС и ХРГС является переход заболевания в стадию угасания.

Относительные противопоказания к применению НИЛИ у детей: патология гемостаза, соматическая патология в стадии декомпенсции, активный туберкулез легких.

Метод применения НИЛИ описан в подготовленной изготовителем инструкции по применению лазера для лечения воспалительной патологии мягких тканей. В настоящее время с этой целью применяют гелий-неоновый (He-Ne), углекислотный (СО2), эрбиевый (Er-YAG) и полупроводниковые лазеры (AlGaInP). Общие правила для их применения таковы:

в течение одного сеанса фототерапии планировать облучение не более 5 полей (полями являются единичные элементы или места наибольшего скопления элементов поражения);

удерживать световод на расстоянии приблизительно 1 cм от воспаленного участка, избегая прямого контакта световода и тканей;

облучение проводить круговыми движениями над каждым полем с элементом поражения не дольше 1 минуты; суммарное время фототерапии не должно превышать 5 минут;

продолжать лечение в течение нескольких дней (при среднетяжелой форме до 7, при тяжелой — до 10 дней), вплоть до полного восстановления тканей;

суммарная эффективность лазерной терапии герпетического поражения СОПР колеблется от 50 до 85 %, в отдельных случаях достигая 95 %.

Тактика лечения герпетической инфекции с проявлениями
в полости рта у детей

Тактика лечения ОГС

Во всех случаях в период заболевания дети освобождаются от посещения детского коллектива.

Легкая форма (лечение преимущественно местное).

В стадии разгара проводят последовательную обработку полости рта, повторяющуюся 3–4 раза в день, спустя час после кормления следующими средствами:

жидкими препаратами с антисептическими свойствами (лизоцим из белка куриного яйца, настои ромашки, календулы и их официнальные препараты) методом полоскания (для детей старше 4 лет, контролирующих глотание) или аппликаций;

противовирусными мазями или кремами методом аппликаций (препарат предварительно наносят на здоровую кожу вокруг рта и на область слизистой оболочки без элементов поражения с целью профилактики повторных высыпаний, затем на элемент поражения).

Для снижения болезненности элементов поражения возможно применение локальных анестетиков, однако, в детской практике их успех невелик: дети негативно относятся ко вкусу и эффекту препаратов, появляется риск аутотравмы, а при применении анестетиков в форме аэрозолей или полосканий — риск аспирации препарата, анестезии надгортанника и гортани. Для того, чтобы снизить болезненность при приеме пищи рекомендуют для детей составлять меню из негорячих блюд нейтрального вкуса с гелеподобной консистенцией (например, жидкие каши из молотого риса, молотых овсяных хлопьев с введенным в них мясным пюре, овощных/фруктовых пюре с крахмалом, киселей).

В стадии угасания назначают фототерапию НИЛИ. Местную обработку проводят в том же режиме, что и в стадии разгара, но противовирусные препараты заменяют средствами, ускоряющими заживление (солкосерил, масел шиповника и облепихи). Для снижения кровоточивости десны проводят аппликации вяжущих препаратов — 1 %-ного раствора галаскарбина, 2 %-ного раствора танина, отвара коры дуба.

Среднетяжелая форма требует комплексного лечения.

В стадии разгара общее лечение проводится назначением:

противовирусных препаратов (в форме таблеток);

обильного питья;

жаропонижающих препаратов и процедур (для детей с риском термических судорог);

противогистаминных препаратов;

витаминов.

Очень важно обсудить с родителями задачи и технические возможности полноценного питания ребенка (см. выше).

Местное лечение в целом такое же, как и при легкой форме, однако, при назначении противогерпетических препаратов внутрь нет нужды апплицировать противовирусные мази; процедуру обработки полости рта рационально завершать местными формами иммунных препаратов.

В стадии угасания лечение проводится теми же методами и препаратами, что и при легкой форме, но требует большего времени.

Тяжелая форма (комплексное лечение, нередко требующее госпитальных условий).

В стадии разгара общее лечение проходит по той же схеме, что и в среднетяжелой форме, однако, имеются некоторые отступления:

в связи с тяжелым состоянием ребенка в ряде случаев таблетированные формы противовирусных препаратов должны быть заменены на инъекционные;

активно применяются системные формы иммунных препаратов;

для адекватной регидратации и дезинтоксикации могут быть использованы внутривенные вливания;

во всех случаях требуются жаропонижающие меры и/или препараты;

в случае герпетического поражения пищевода и других отделов ЖКТ ребенку может потребоваться парентеральное питание.

Местная обработка бывает затруднена тяжелым общим состоянием ребенка. Особого внимания требуют показатели гемостаза ребенка: при выраженной тромбоцитопении попытки проведения аппликаций могут вызвать кровотечение.

В стадии угасания сохраняют некоторые общие назначения, необходимые для восстановления гомеостаза (витаминные препараты). Обработку СОПР проводят описанными выше методами и средствами, но с учетом параметров гемостаза; часто аппликациям антисептиков и эпителизирующих средств предшествуют аппликации ферментов, растворяющих некротические массы, покрывающие зоны некроза.

Тактика лечения ХРГС

В период рецидива лечение может быть начато уже в продромальный период в семье: при появлении предвестников (жжения, зуда, отека в месте будущего элемента поражения) должно быть начато местное, а лучше системное применение противовирусных средств, т. н. «стратегия эпизодического лечения ХРГС».

В стадиях разгара рецидива ХРГС тактика лечения совпадает с описанной выше для ОГС, соответствующей легкой, средней или тяжелой степеням тяжести.

Особенностями противовирусного лечения рецидивов ХРГС при иммуносупрессии являются:

назначение системных препаратов ацикловира (часто в повышенных дозах) в целях предупреждения генерализации герпетической инфекции;

готовность к замене ацикловира на цидофовир или даже фоскарнет в случаях (5–10 %) устойчивости ВПГ к ацикловиру и его аналогам.

В межрецидивный период общее лечение направлено на обеспечение контроля активности персистентной герпетической инфекции, поэтому дети, больные ХРГС, состоят на диспансерном учете у стоматолога.

При легкой форме ХРГС основное внимание уделяют ликвидации местных факторов, провоцирующих рецидив:

санируют полость рта;

выявляют и устраняют вредные привычки, травмирующие СОПР и красную кайму губ: мотивируют родителей контролировать попытки ребенка кусать щеки, грызть карандаши, щелкать семечки, раскусывать ореховую скорлупу и т. д.;

применяют фотозащитные помады для губ в весенне-летний период.

При среднетяжелой форме ХГРС устранение местных провоцирующих факторов сочетают с общими воздействиями на иммунитет ребенка:

мотивация семьи к закаливанию ребенка;

проведение иммуностимуляции в весенне-осенний период (по согласованию с педиатром).

При тяжелой форме к мероприятиям, проводимым при легкой и среднетяжелой форме, добавляют иммунокоррекцию, которая должна быть проведена при участии иммунолога.

Альтернативным методом лечения тяжелой и перманентной форм ХРГС является, т. н. «стратегия профилактического противогерпетического лечения» (син. супрессивная терапия), которая заключается в постоянном ежедневном приеме ацикловира 200 мг от 2 до 5 раз в сутки (или, что удобнее, валацикловира по 200 мг 1–2 раза в сутки) в течение 1–3-х лет. Эта стратегия не может предотвратить начало рецидива, но обеспечивает постоянную готовность пресечь репродукцию активизировавшегося вируса в самом ее начале. Метод высокоэффективен (предотвращает около 80 % клинических рецидивов), но сложен в психологическом и экономическом отношении.

В качестве компромисса может быть принята методика профилактического противогерпетического лечения в периоды повышения прогнозируемого риска рецидива ХРГС: при переохлаждении и стрессе, в ходе иммуносупресивной терапии и т. д.

Профилактика герпесвирусного стоматита

Стоматолог должен позаботиться об организации некоторых мер, предупреждающих распространение ВПГ, особенно важных для защиты здоровья детей раннего возраста, не имеющих должного уровня иммунитета.

Для профилактики пре- и интранатального заражения стоматолог должен обращать внимание беременной женщины, страдающей ХРГС, и акушера, который ее наблюдает, на опасность виремии и выделения вируса как при клинических, так и при абортивных и асимптомных рецидивах для ребенка. В этих случаях рассматривают вопрос о супрессивном лечении герпетической инфекции беременной, в случае генитального герпеса — о ведении родов посредством кесарево сечения.

Для профилактики заражения детей от членов семьи и сотрудников лечебных и детских учреждений, имеющих рецидивы герпетической инфекции с различной локализацией необходимо организовать:

адекватное противогерпетическое лечение носителей ВПГ;

жесткий санитарный контроль их поведения в период рецидива: использование масок, контроль чистоты рук, использование только персональных средств гигиены и посуды, запрет на поцелуи, пробы пищи ребенка и т. д.;

профилактическое противогерпетическое лечение ослабленных детей.

Для предупреждения распространения инфекции в детских коллективах стоматолог должен мотивировать медицинский персонал детского учреждения к организации профилактической и противоэпидемической работы в группах как при возникновении вспышек, так и во время их отсутствия, а именно:

регулярно проветривать, дезинфицировать (в т. ч. кварцевать) помещения, мыть игрушки;

проводить ежедневные осмотры детей с целью выявления заболевших ОГС или ХРГС;

принимать меры для изоляции заболевших детей;

детям, находившимся в контакте с заболевшими, в течение 5 дней обрабатывать СОПР противовирусными мазями и/или проводить противовирусную профилактику препаратами интерферона.

Тактика лечения ОГС у детей группы риска возникновения рецидивирующего герпетического стоматита. У детей больных ОГС группы риска для ранней профилактики РГС, наряду с нетрадиционным лечением, еще в остром периоде рекомендовано применять одну из схем противорецидивирующего лечения. Иммуностимулятор — специфический иммуноглобулин человека с титрами противогерпетических антител 1:52 или 1: 1024 по 1,5 мл внутримышечно через день. На курс — 2 инъекции при среднетяжелой форме и 3 инъекции при тяжелой форме.

Декарис (левамизол) — 50 мг перерально. Противовирусный препарат бонафтон, который наряду с вирусингибирующей активностью обладает интерферониндуцирующим действием, обладает способностью повышать неспецифическую резистентность организма высокой противорецидивной активностью при герпетической инфекции.

Применение таблетки внутрь по 0,025 г 3 раза в день после еды в течение 7 дней. Противовирусный препарат алпизарин обладает противовирусным, противорецидивным, кардиостимулирующим, капилляроукрепляющим действиями, а также противовоспалительной активностью и способен усиливать репаративные процессы слизистых.

Применение: таблетки по 0,025 г от 1 года до 3-х лет, после 3-х лет по 0,05 г 3 раза в день в течение 7 дней.

Использование НИЛИ (гелий-неонового лазера) — длина волны 633 нм, плотность мощности — 100 мвт/см2, курс лечения — 5 сеансов ежедневно без перерыва.

Ингаляции 0,1 %-ным раствором ДНК-азы и 5 %-ным раствором аскорбиновой кислоты (чередуя через день).

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Белая, Т. Г. Герпетический стоматит у новорожденных детей : автореф. дис. … канд. мед. наук / Т. Г. Белая. Мн., 1992. 18 с.

Вирусология. В 3-х т. Т. 1: пер. с англ.; под ред. Б. Филдса, Д. Найпа при участии Р. Ченока, Б. Ройзмана. М.: Мир, 1089. 452 с.

Вирусология. В 3-х т. Т. 3: пер. с англ.; под ред. Б. Филдса, Д. Найпа при участии Р. Ченока. Б. Ройзмана. М.: Мир, 1089. 452 с.

Германенко, И. Г. Простой герпес и новые герпесвирусы в патологии человека: методические рекомендации / И. Г. Германенко, А. П. Кудин. Мн.: БГМУ, 2001. 36 с.

Кармалькова, Е. А. Лечение острого герпетического стоматита у детей с применением гелий-неонового лазера : автореф. дис. … канд. мед. наук / Е. А. Кармалькова. Мн., 1991. 18 с.

Карякина, Е. М. Эффективность лазерной терапии рецидивирующего герпетического стоматита у детей : автореф. дис. … канд. мед. наук / Е. М. Карякина. Мн., 1994. 18 с.

Мельниченко, Э. М. Состояние слизистой оболочки полости рта при гриппе, парагриппе, аденовирусной инфекции и герпесе : автореф. дис. … канд. мед. наук / Э. М. Мельниченко. М., 1972. 18 с.