ОБЩЕОБРАЗОВАТЕЛЬНАЯ ЛЕКЦИЯ
НАТЕМУ: «БИОЭНЕРГЕТИКА СЕРДЦА»
РАПОВЕЦ В.А., врач-кардиолог
СОДЕРЖАНИЕ
Общие положения
Вступление
Аэробное окисление глюкозы и ЖК
Митохондрии
Транспорт Е Заключение
Общие положения
Современная кардиология немыслима без изучения процессов на молекулярном и субмолекулярном уровнях. Только благодаря современным тонким методам исследования стали возможны открытия в области такой науки, как биоэнергетика сердца.
Одна
из функций,
присущих всему
живому, - способность
к энергообеспечению
за счет от
тех
или иных внешних
энергетических
ресурсов. Это
и изучает
биоэнергетика.
Само слово
вошло
в обиход
с легкой руки
А. Сцепт – Дьерди,
прославившегося
в свое время
выделением
первого витамина
– аскорбиновой
кислоты. Так
называлась
небольшая
книжка, опубликованная
А. Сцепт –
Дьерди
в 1956 г. В этом труде
было множество
увлекательных
мыслей и гипотез,
но испытание
временем
выдержало лишь
слово, вынесенное
автором на
обложку.
Сначала
в некоторых
биологических
центрах появились
лаборатории,
отделы биоэнергетики
(отдел МГУ был
создан в 1965 г.).
Затем с конца
60-х годов стали
издаваться
журналы и сборники,
пошли симпозиумы,
конференции,
курсы под этим
названием. И
вот сегодня
биоэнергетика
–
одно из популярных
научных направлений
со своим кругом
идей, объектов
и методов,
своими
лидерами
и соперничающими
школами; словом,
- интернациональный
организм, живущий
и развивающийся
по собственным
законам.
Вслед
за известными
успехами этой
ветви биологии
пришла мода
и появилась
тенденция
писать
слово «биоэнергетика»
во всех случаях,
где идет речь
об энергетическом
аспекте живых
существ,
невзирая на
степень их
сложности. В
этом смысле
первым биоэнергетиком
нужно признать
Платона, размышлявшего
о судьбе пищи
в организме.
Что же до современных
исследователей,
пытающихся
добыть точные
сведения о
биологических
преобразователях
Е, то их правильнее
называть
«молекулярными
биоэнергетиками».
Сейчас непосредственно о биоэнергетике сердца.
Вступление
Энергетический метаболизм клеток сердца включает в себя 3 раздела:
1–й раздел: процессы аэробного окисления глюкозы и ЖК, которые приводят к образованию АТФ в митохондриях;
2–й раздел: процесс внутриклеточного транспорта Е;
3–й раздел: реакции использования Е:
а) для сокращения миофибрилл;
б) перенос ионов против градиента их концентрации через клеточные мембраны;
Примечание.
Эти два процесса
взаимосвязаны
и их рассмотрим
вместе
Сейчас перейдем к первому большому разделу: образованию энергии.
1–й раздел: процессы аэробного окисления глюкозы и ЖК
Источником
биологической
Е для организма
служит пища,
в которой эта
Е заключена
в
химических
связях сложных
соединений,
главным образом,
- в связях С-С
и С-Н.
Биохимические процессы, производящие Е, можно подразделить на 2 группы:
1-я группа: процессы, идущие с поглощением О2 воздуха;
2-я группа: без доступа кислорода.
Биологический синтез любой химической связи требует в 3 раза больше Е, чем может образоваться при простом расщеплении подобной связи. Поэтому организм прибегает к обходному пути, чем достигает больший кпд.
Аэробный
путь был открыт
в 30-х годах Энгельгардтом
и назван окислительным
фосфорилированием,
потому что на
промежуточных
этапах окисления
освобождающаяся
Е фиксируется
в
пирофосфатных
связях молекул
АТФ и других
соединений.
Эти связи Энгельгардт
назвал макроэргическими
– т.е., высокоэнергетическими.
АТФ и ее аналоги
играют роль
универсального
аккумулятора
Е в организме.
В этом соединении
Е концентрируется
в удобной форме,
пригодной
для
утилизации.
Процессы, идущие
с выделением
Е, связаны с
синтезом АТФ.
Процессы с
поглощением
Е сопряжены
с расщеплением
АТФ. Таким
образом, АТФ
выступает
связующим
звеном
между
ними. Благодаря
АТФ, 2 процесса
расчленяются
во времени. Это
придает Е-обмену
большую
гибкость. Е
– законсервирована
и может расходоваться
в любое время
и на любые нужды.
АТФ не
только посредник,
но и депо Е.
Во время работы
количество
АТФ уменьшается,
идут
реакции гликолитического
фосфорилирования:
увеличиваются
АДФ, АМф, фосфат
неорганический.
После нагрузки
уровень АТФ
восстанавливается.
Роль запаса Е и донора фосфатов для АТФ играет также другой макроэрг – КФ. КФ не поставляет Е для клетки, а обменивает свой фосфат с АТФ. Реакция протекает по уравнению:
Креатин + АТФ кфк КФ + АДФ
При
энергообразовании
реакция идет
вправо, идет
запас КФ. При
потреблении
Е – влево –
увеличение
АТФ. Все субклеточные
структуры
сердца, которые
потребляют
Е (миофибриллы,
мембраны),
- содержат КФК
(ММ - изофермент),
сопряженную
с АТФ –азными
реакцими.
Аэробный
путь энергетически
более выгодный.
Первые его
этапы совпадают
с гликолизом
–
до стадии образования
ПВК. Но в присутствии
О2
ПВК не превращается
в МК, а вступает
в цикл
трикарбоновых
кислот Кребса.
В цикле Кребса
при окислении
пирувата
образуется
1 макроэргическая
связь, сохраняемая
в молекуле ГТФ,
который передает
ее на АТФ.
Такое
фосфорилирование
называется
субстратным.
Вся остальная Е, содержащаяся в субстратах цикла Кребса передается без потерь на ферменты НАД и НАДФ, и фиксируется в их эфирных связях.
Дальнейшее
окисление этих
коферментов
через
флавиновые
ферменты и
цитрохромную
систему называется
терминальным.
Это самый выгодный
участок дыхательной
цепи, так как
здесь
идет больше
всего реакций
окислительного
фосфорилирования.
Здесь образуется
3 молекулярных
АТФ. Таким образом,
Е субстратов
цикла Кребса
переходит в
Е АТФ.
Почти
все остальные
субстраты имеют
неуглеводную
природу:- аминокислоты,
ЖК, -подвергаясь
ферментативным
превращениям,
образуют либо
метаболиты
цикла Кребса,
или А –
Ко – А
(активированная
форма уксусной
кислоты).
В
итоге – превращение
Е идет или с
окислением
ПВК или АКоА.
1 молекула ПВК
дает 15
макроэргических
связей.
Сейчас рассмотрим, как работают митохондрии.
Митохондрии
Функцию
выработки и
сохранения
Е в клетке
несут митохондрии.
Грин назвал
митохондрии
биохимическими
машинами, которые
трансформируют
и консервируют
Е. Они составляют
25
– 30% всей массы
миокарда. Форма
их зависит от
вида клеток.
Митохондрии
сердца имеют
цилиндрическую
форму, расположены
между миофибриллами
и в непосредственной
близости к
ним,
так как
тесный контакт
облегчает обмен
АТФ.
Это
твердые тельца,
окруженные
гидрофильным
золем и заключены
в оболочку с
избирательной
проницаемостью.
Мембраны – две.
Внешняя – гладкая.
Внутренняя
образует выпячивания.
Палад назвал
их кристами.
От наружной
мембраны внутрь,
к центру отходят
гребни. Они
разделяют
митохондрии
на камеры,
заполненные
матриксом. В
митохондриях
клеток миокарда,
где
интенсивно
идет Е- обмен,
число крист
– наибольшее.
Количество
матрикса отражает
побочные
функции
митохондрий.
В миокарде его
мало. Наружная
мембрана и
гребни состоят
из ЛП и ФЛ.
Киндэй
и Шнейдер в
1948 г. нашли в
митохондриях
полный набор
ферментов для
цикла
Кребса.
Грин, Рихтерих
в 50-х годах обнаружили
ферменты для
окисления Б,
Ж, У до субстратов
цикла Кребса. Наконец, Чейнс, Вильямс показали, что ферменты терминального окисления (цитохромы, НАД) находятся только в митохондриях. Ферменты находятся в строгом порядке, одни – растворены, другие – прочно связаны со структурным белком.
Побочная функция митохондрий – синтез своих структурных белков и некоторых ферментов. Цитохромы, дегидрогеназы поступают от рибосом, извне.
Митохондрии
в работе клетки
– самое слабое
звено. Они очень
чувствительны
на любое
воздействие,
особенно, на
кислородную
недостаточность.
Первичной
реакцией является
торможение
окислительного
фосфорилирования,
называемое
мягким разобщением.
Это включение
свободного
окисления.
В 60-х годах
Митчел создал
хемиоосмотическую
теорию, по которой
окислительное
фосфорилирование
есть перенос
е*, р*, Н* во вне
через мембрану,
способную
создавать и
удерживать
таким
образом мембранный
потенциал. Этот
потенциал и
регулирует
распределение
ионов, в том
числе,
и возможность
обратного входа
Н* для синтеза
АТФ. Сильные
нарушения
движения
ионов
вызывает
изменение РН.
При свободном
же окислении
потенциала
нет, и весь поток
Е идет по короткому
пути, в обход
фосфорилирующих
реакций, без
синтеза АТФ.
е* быстро
переносится
с восстановителя
на окислитель.
Скулачев
в 1962 г. показал,
что свободное
окисление –
вынужденная
мера, энергетически
она
не выгодна.
При
заболеваниях
сердца митохондрии
страдают сильнее.
Переключение
реакций на
свободное
окисление
уменьшает Е
– снабжение.
В далеко зашедших
случаях подавляется
и свободное
окисление.
Визуально
наблюдается
набухание
митохондрий,
что приводит
к нарушению
высокой
организации
внутренней
структуры.
Нарушается
расположение
ферментов и
проницаемость
мембраны. Возникает
порочный круг,
так как для
восстановления
структуры
необходим
приток Е.
АТФ
выходит из
митохондрий
и не может быть
использована
миофибриллами.
Наступает
необратимое
разрушение
мембраны и
гребней. При
гипертрофии
сердца митохондрии
вначале набухают,
затем
уменьшаются
в размерах.
Кристы исчезают.
Появляются
жировые включения.
Функция
митохондрий
зависит от РН
клетки. В
кислой среде,
когда РН
ниже 6,6, -
фосфорилирование
тормозится,
мембраны набухают.
Это обратимо.
В более кислой
среде митохондрии
сморщиваются.
В щелочной
среде митохондрии
набухают.
При воздействии КА митохондрии сокращают свои размеры, и буквально, забиты кристами. Таким образом, любое патологическое состояние ведущее к нарушению обмена веществ (гипоксия, ацидоз, алкалоз, гиперметаболизм) – ведет к обратимому, либо к необратимому повреждению митохондрий.
Главными
источниками
Е для миокарда
являются: глюкоза,
лактаты и свободные
ЖК. В
незначительной
степени участвуют
кетотела (< 10%).
Как же
меняется Е-обмен
при различных
экстремальных
условиях? Нормально
функционирующее
сердце использует
для энергетических
целей различные
субстраты, в
выборе которых
сердце
весьма лабильно.
В условиях покоя важнейшим источником Е является глюкоза крови, (до 30 %).Утилизация
глюкозы миокардом, в основном, определяется не ее концентрацией, а содержанием инсулина.
При
мышечной работе
потребление
глюкозы уменьшается
– до 10%. Организм
экономит глюкозу
для
мозга и других
органов. А при
повышении
концентрации
глюкозы в крови
утилизация
ее миокардом
возрастает.
Окисление жира
при этом снижается.
20-30% Е
обеспечивают
лактаты. Миокард
свободно утилизирует
из крови МК и
ПВК. При
мышечной
работе лактаты
все больше
окисляются
в миокарде, и
дают 70% всей Е.
Лишь при
пульсе
190-200 ударов в минуту
в сердце начинает
преобладать
анаэробный
метаболизм,
с выделением
МК.
Сердце окисляет также СЖК, которые при голодании и натощак становятся основным источником. Е.
В последнее время подчеркивается роль в обмене миокарда ТГ и ЖК. В покое доля СЖК – 40%, ТГ – 15%. Во время работы доля жиров уменьшается в 2 раза.
Такую лабильность следует рассматривать как проявление адаптации миокарда к различным условиям функционирования.
Транспорт Е
В
сердечных
клетках Е
переносится
от митохондрий
КФ ко всем местам
использования:
миофибриллам
и клеточным
мембранам,
субклеточным
мембранам.
КФ-пути
внутриклеточного
транспорта
Е в сердечных
клетках приведены
на схеме.
Схема КФ-пути внутриклеточноготранспорта Е в сердечных клетках
1-2 Главным макроэргом, выходящим из митохондрий, является КФ. В митохондриях работает замкнутый цикл превращения АТФ и АДФ, связанный через КФК - митохондрий.
3А
Сила сокращения
миофибриллы
и длительность
ПД коррелирует
не с концентрацией
АТФ,
а с КФ, который,
в свою очередь,
от креатинина.
Таким образом,
на силу сокращения
влияет
не только
поток Са++,
но и концентрация
КФ. КФ через
КФК миофибриллы
рефосфорилирует
АДФ
для акта сокращения.
3В Локализация КФК на мембране клеточного ядра позволяет считать, что Е - КФ используется в биосинтетических процессах ядра.
Обеспечивая
эффективный
транспорт Е,
КФК - реакции
выполняют также
регуляторную
функцию,
участвуя в
системе обратной
связи между
процессами
образования
и использования
Е.
Точное
выяснение
природы обратной
связи требует
дальнейшего
изучения.
3–й раздел: Реакции использования Е
Для
того, чтобы
понять, как
происходит
сокращение
мышцы сердца,
необходимо
знать
строение
кардиального
миоцита.
Клетка на поперечном срезе содержит : ядро, миофибриллы, митохондрии, Т-система, СПР.
Основную
массу клетки
занимают миофибриллы.
Их число доходит
до
400-700 тысяч.
Миофибриллы
представляют
длинные нити,
которые переходят
из саркомера
в
саркомер.
Они состоят
из 2 типов нитей.
Толстые, нити
миозина, находятся
по середине
соркомера. Ось
миозина образует
легкая субъединица
– L-меромиозин.
H- меромиозин
– главная,
тяжелая
субъединица,
снабжена головками,
на расстоянии
400 А°,
которые образуют
мостики с актином.
Нити актина – тонкие, расположены между толстыми, в области Z – линии каждая соединена с 3-4 – мя соседнего саркомера.
F-
актин за счет
Е – АТФ может
переходить
в G – А, глобулярный
А. К актину
прикреплен
тропомиозин,
который не
фиксирован
и может перемещаться.
Он блокирует
главные центры
актина. Тропомиозин
несет на себе
тропонин.
Тропонин имеет 3 субъединицы:
- TN – C – связывающая Са++;
- TN – I – ингибитор актина;
- TN – T – привязывает тропонин к тропомиозину.
Таким образом, тропонин – тропомиозин - в комплексе блокирует актин.
Сейчас о роли Са++ в сокращении. Главное депо Са++ – это T – система, СПР и митохондрии. T– система образуется выпячиваниями сарколеммы в области Z – линии внутрь клетки.
СПР
состоит из сети
продольных
трубочек и
латеральных
цистерн, где
и концентрируется
Са++
для очередного
залпа. В цистернах
содержится
мукополисахарид,
который быстро
связывает
Са++.
Таким образом,
свободный
Са++,
попав в продольную
сеть, движется
к цистернам,
где его
концентрация
меньше, а связанного
– больше, это
– транслокация
Са++.
Запас Са++
создается
только
на 1 залп. Цистерны
близко прилегают
к T – системе.
Во время плато ПД увеличивается проницаемость мембраны для Са++, и он входит в клетку через Cа – каналы.
Это
медленный Са++
ток. Дальше
часть Са
используется
в миофибриллах
для сокращения,
равного
40 % всего Са.
Вторая часть
поступает в
СПР, про запас.
Когда деполяризация
достигает
T – системы,
срабатывает
Na –
триггер, и СПР
выбрасывает
весь запас Са
из цистерн.
Это
60 % всего Са.
В соркоплазме
концентрация
Са увеличивается
в 100 раз, с 10-8 до
10-5 М.
Для расслабления необходимо уменьшить его концентрацию в миофибриллах.
1-й механизм:
Обмен Na – Cа. Cа удаляется из клетки против концентрационного градиента за счет Е
движения Na внутрь клетки, по концентрационному градиенту. Это Na – Cа – насос.
2-й механизм:
Кальциевый
насос продольных
трубочек СПР
быстро поглощает
Са++
из миоплазмы.
Сам
Cа
активирует
свое поглощение,
стимулируя
АТФ – азу мембраны
СПР. АТФ дает
Е для транспорта
Са++
против
градиента
концентрации.
Эти
процессы начинаются
еще во время
систолы и
препятствуют
сильному
напряжению.
Время
транслокации
Са++
в цистерны
и определяет
восстановление
сердечной
мышцы. Благодаря
ему
не происходит
титанических
сокращений.
Концентрация
Са++
вблизи
миофибрилл
уменьшается,
Cа
покидает
тропонин –
тропо –
миозиновые
комплексы, так
как СПР поглощает
его в 3 раза более
активнее, наступает
расслабление.
Таким
образом, во
время ПД медленный
ток Cа
в клетку
предопределяет
и сокращение,
и
включение
механизма
расслабления.
Быстрый
ток Na
в клетку
вызывает выход
Са++
из СПР –
триггер и дает
Е для удаления
Cа
из клетки.
3-й
насос – K-
Na,
за счет Е АТФ,
удаляет Na,
и возвращает
K. Наступает
реполяризация
мембраны,
и клетка переходит
в исходное
состояние.
Таким образом, необходимо говорить о едином механизме сопряжения возбуждения с сокращением и расслаблением.
Собственно мышечное сокращение происходит следующим образом. Когда Са++ присоединяется к тропонину – С (TNC), в нем происходят конформационные изменения, в результате чего тропонин - тропомиозин – комплекс сдвигается и обнажает центры актина. Головки H-меромиозина образуют мостики с нитью актина. Используются Е – АТФ, ионы Са++, Mg++.
Свойства фермента – АТФ – азы проявляет сам H-меромиозин.
Мостики образуются и вновь разрушаются. Таким образом, нити актина скользят между миозином к центру соркомера, каждый раз на 1 шаг - 400 А°.
Мышца
укорачивается,
происходит
систолическое
сокращение.
В результате
химическая
Е
связей АТФ
переходит в
механическую
работу.
Тропонин
- тропомиозин
– комплекс (с
TN–I)
блокирует
актин.
Ионы
Са++
проходят через
поры мембраны,
и из СПР, Cа
взаимодействует
с TN – C,
тропонин
–
тропомиозин
поворачиваются,
актин взаимодействует
с миозином.
Cа уходит из клетки или в СПР.
Заключение
Таким
образом, согласованное
во времени
протекание
всех 3-х реакций
– образования,
транспорта
и использования
Е – обеспечивается
эффективными
механизмами
их взаимной
регуляции.
Главный фактор,
влияющий на
Е – метаболизм
- сам акт сокращения,
регулируемый
потоком Са++
во время плато
ПД. Особенность
сердца состоит
в том, что значительное
увеличение
работы
и потребления
О2
мало изменяют
концентрацию
макроэргов
в клетке (АТФ
и КФ). В сердце
велик метаболический
оборот этих
соединений,
эффективная
обратная связь:
Синтез Е Расход Е
Мы рассмотрели главные пути обмена Е в миокарде. Пока еще не все ясно. Многие вопросы еще требу ют изучения.
ВА Раповец 22 08 04 Минск